Klonazolamo sintezė (reikalinga laboratorinė įranga)
- Thread starter Wouldlive
- Start date
-
- Tags
- benzo clonazolam
REDAGUOTA DĖL KLAIDINGOS INFORMACIJOS PIRMINIAME PRANEŠIME:
Čia pateikiamas panašių junginių gamybos patentas. Nors tai nėra tikslus klonazelamo sintezės aprašymas, jis padeda iliustruoti reakcijos sudėtingumą: https://patents.google.com/patent/EP0072029B1/en.
Pradžiai reikia pirmtakų 2-amino-5-chlor-2'-fluor-benzofenono ir natrio borohidrido, o toliau sintezė yra labai ilga ir sudėtinga. Tai tikrai nėra slaptas dalykas.
"
Čia pateikiamas panašių junginių gamybos patentas. Nors tai nėra tikslus klonazelamo sintezės aprašymas, jis padeda iliustruoti reakcijos sudėtingumą: https://patents.google.com/patent/EP0072029B1/en.
Pradžiai reikia pirmtakų 2-amino-5-chlor-2'-fluor-benzofenono ir natrio borohidrido, o toliau sintezė yra labai ilga ir sudėtinga. Tai tikrai nėra slaptas dalykas.
"
- Į 124,8 g 2-amino-5-chlor-2'-fluor-benzofenono tirpalo 1,1 l etanolio lašinama 18,5 g natrio borohidrido tirpalo 125 ml vandens 20-25° temperatūroje per 20 minučių. Reakcijos mišinys maišomas dar 16 valandų. Tada įpilama 250 ml metanolio ir mišinys 15 min. kaitinamas iki virimo esant grįžtamajai srovei. Išgarinus organinį tirpiklį, likutis praskiedžiamas vandeniu, po to parūgštinamas druskos rūgštimi ir ekstrahuojamas etilacetatu. Etilacetato tirpalai nuplaunami, išdžiovinami, koncentruojami vakuume iki 100 ml ir sumaišomi su 300 ml petroleterio. Gaunamas kristalinis 2-amino-5-chlor-2'-fluor-benzhidrolis, kurio lydymosi temperatūra 97-99°.
- b) 100 g 2-amino-5-chlor-2'-fluor-benzhidrolo, 45,6 g 3-merkaptopropiono rūgšties ir 200 ml 6N druskos rūgšties 1,5 val. maišoma 100° temperatūroje. Reakcijos mišiniui atvėsus, nusodinti kristalai nufiltruojami ir nuplaunami 6N druskos rūgštimi. Gaunamas 3 - [(2-amino-5-chlorfenil) (2-fluorofenil) metiltiono] propiono rūgšties hidrochloridas, kurio lydymosi temperatūra 139-141°.
- c) 140 g 3- [2-amino-5-chlorfenil) (2-fluorofenil) (2-fluorofenil) metiltiono] propiono rūgšties hidrochlorido suspenduojama 1,4 l metileno chlorido. Suspensija atšaldoma iki 0°. Esant tokiai temperatūrai, pirmiausia įpilta 104 ml trietilamino, o per 45 min. lašiniu būdu įpilta 37,1 ml etilchloroformato tirpalo 150 ml metileno chlorido. Tada mišinys maišomas kambario temperatūroje 3 valandas. Reakcijos mišinys filtruojamas. Filtratas kelis kartus nuplaunamas praskiesta sieros rūgštimi, po to vandeniu, išdžiovinamas ir išgarinamas. Likutis ištirpinamas karštame toluene ir netirpi frakcija filtruojama. Filtratas stipriai koncentruojamas ir įpilama petroleterio. 8-Chlor-6-(2-fluorofenil)-1,3,4,6-tetrahidro-2H-5,1-benzotiazocin-2-onas kristalizuojasi nuo lydymosi temperatūros 222°.
- d) 65 g 8-chlor-6-(2-fluorofenil)-1,3,4,6-tetrahidro-2H-5,1-benzotiazocin-2-ono ištirpinama 1,95 l chloroformo. 83,2 g m-chlorerbenzoinės rūgšties tirpalas 520 ml chloroformo lašinamas lašinant ir aušinant 40 minučių. Temperatūra palaikoma 20-22°. Mišinys dar 90 minučių maišomas kambario temperatūroje, po to reakcijos tirpalas filtruojamas per 800 g aliuminio oksido (I aktyvumo lygis). Cheminė medžiaga, išskalauta 2 l chloroformo, rekristalizuojama iš metanolio / tolueno. Gaunamas 8-Chlor-6-(2-fluorofenil)-1,3,4,6-tetrahidro-2-okso-2H-5,1-benzotiazocin-5,5-dioksidas, kurio lydymosi temperatūra yra apie 265° (skilimas). .
- e) 67,0 g 8-chlor-6-(2-fluorofenil)-1,3,4,6-tetrahidro-2-okso-2H-5,1-benzotiazocin-5,5-dioksido sumaišoma 670 ml anglies tetrachlorido, 670 ml t-butanolio ir 31,5 ml vandens suspensijos mišinyje. Suspensija įkaitinama iki 35°. Tuomet greitai, aušinant (reakcijos temperatūra yra 45-50°), greitai pridedamos keturios 51,5 g kalio t-butoksido porcijos. Mišinys maišomas dar 35 minutes, per kurias temperatūra nukrenta iki maždaug 35°. Reakcijos mišinys išpilamas ant ledo ir ekstrahuojamas metileno chloridu. Organinė fazė išgarinama, o likutis sumaišomas su eteriu. Kristalinis produktas filtruojamas. Gaunamas 7-chlor-5-(2-fluorofenil)-1,3-dihidro-2H-1-benzazepin-2-onas, kurio lydymosi temperatūra 214-215°.
- f) 20,2 g 7-chlor-5-(2-fluorofenil)-1,3-dihidro-2H-1-benzazepin-2-ono ištirpinama 110 ml heksametilfosforo triamido ir sumaišoma su 13,8 g 2,4-bis - (4-metoksifenil)-1,3,2,4-ditiadifosfetan-2,4-disulfido. Mišinys 1 valandą šildomas iki 100°, vėl atšaldomas iki kambario temperatūros ir reakcijos mišinys supilamas į 2,2 l vandens. Jis tris kartus ekstrahuojamas etilacetatu, o organiniai ekstraktai plaunami vandeniu, natrio hidrokarbonato tirpalu ir sočiuoju natrio chlorido tirpalu. Etilacetato tirpalai išgarinami, o likutis chromatografuojamas ant 400 g silikagelio. Eliucionuojant toluenu ir toluenu / chloroformu (19:1) ir rekristalizuojant gautą medžiagą iš diizopropilo eterio, gaunamas 7-chlor-5-(2-fluorofenil)-1,3-dihidro-2H-1-benzazepino-2-tionas, kurio lydymosi temperatūra 179-181°.
- g) 3,9 g 7-chlor-5-(2-fluorofenil)-1,3-dihidro-2H-1-benzazepino-2-thiono ir 4,5 g acto rūgšties hidrazido dedama į 60 ml n-butanolio 16 valandų Reflux kaitinama iki virimo. Po to tirpalas išgarinamas vakuume, o likutis padalijamas tarp chloroformo ir vandens. Chloroformo tirpalas išgarinamas. Likutis chromatografuojamas ant 250 g silikagelio. Siekiant pašalinti priemaišas, elituojama tolueno ir etilacetato mišiniu, etilacetatu ir etilacetatu ir etanoliu (99:1 ir 95:5). Neapdorotas 8-chlor-6-(2-fluorofenil)-1-metil-4H-s-triazolo [4,3-a] [1] benzazepinas išskalaujamas etilacetato ir etanolio mišiniu (9:1 ir 8:2). Rekristalizavus iš izopropanolio, produkto lydymosi temperatūra yra 224-226°."
Last edited:
