LSZ yra vienas iš lizergamidų dizainerių vaistų su pakeista amido grupe. Dimetilazetidino stereoizomerinės savybės turi įtakos LSZ stiprumui, nes trans(S,S) izomeras yra stipriausias.
Stereoselektyviai dimetilazetidino sintezei reikalingos chiralinę reakciją tarpininkaujančios molekulės ir tauriųjų metalų katalizatorius. Todėl tiesiog pavaizduosiu dimetilazetidino trans (R+S) formos sintezę.
Trans-dimetilazetidino sintezė.
1 dalis, 4-aminopentan-2-olis (cis-trans mišinys)
1, Refliuksuokite 10 g 3,5-dimetilizoksazolo tirpalo 250 ml 1-pentanolio. Per 6 val. pridėkite 24 g natrio metalo gabalėlių.
2, įpilama 150 ml vandens ir atskiriamas organinis sluoksnis. Vandeninė fazė ekstrahuojama 4*15ml chloroformo, kad būtų ištrauktas likęs alkoholis ir produktai.
3, Kombinuotas chloroformo sluoksnis distiliuojamas, o likutis pridedamas prie atskirto alkoholinio sluoksnio. Produktas iš alkoholio ekstrahuojamas 75 ml 6 N druskos rūgšties ir du kartus nuplaunamas 10 ml eterio porcijomis.
4, Rūgšties tirpalas stipriai šarminamas KOH granulėmis ir ekstrahuojamas 10*10 ml chloroformo.
5, Kombinuotas chloroformas distiliuojamas ir surenkama frakcija 72-75'C temperatūroje, esant 20~25mmHg, kurios išeiga 40 %.
2 dalis, 4-(p-toluensulfonamido)-2-pentilo p-toluensulfonatas. ir jo pusiau ištirpinimas.
1, 18,5 g p-toluensulfonilchlorido įpilama į ledinį 4-aminopentan-2-olio tirpalą 100 ml sauso piridino ir tirpalas laikomas -15'C temperatūroje 4 dienas.
2, Mišinys supilamas ant 400 g ledo ir atskirtas raudonas aliejus nuplaunamas praskiesta druskos rūgštimi. Aliejus ištirpinamas chloroforme ir džiovinamas NaSO4, apdorojant aktyvintąja anglimi.
3, Po filtravimo, pridėjus petroleterio, gaunamas rudas ditosilato produkto aliejus, kuris lėtai kietėja. Išeiga apie 63 %.
Skiriamoji geba
1, 140 g pirmiau minėto produkto ištirpinama 300 ml šilto metanolio ir 20 val. laikoma šaldytuve -20'C temperatūroje. Išsiskyręs kristalas yra cis formos produktas.
2, trans produkto forma gaunama ne gryna, o kaip praturtinta medžiaga iš motininio tirpalo. Galite pakartoti kristalizavimo procedūrą ir gauti daugiau praturtintą trans izomerą.
3 dalis, trans-2,4-dimetil-p-toluensulfonazetidas.
1, Į refliuksuojantį 2,5 g natrio etoksido tirpalą 500 ml etanolio per 40 val. įpilama 11,5 g trans-4-(p-toluensulfonamido)-2-pentilo p-toluensulfonato tirpalo 300 ml etanolio.
2, Tirpalas kaitinamas dar 10 val. ir koncentruojamas iki 200 ml tūrio. Karštas tirpalas užpilamas ant 600 g ledo, kad nusėstų produktas. Išeiga 75 %.
4 dalis, trans-2,4-dimetilazetidas.
1, Į refliuksuojantį 10,4 g trans-2,4-dimetil-p-toluensulfonazetido tirpalą 300 ml 1-pentanolio per 6 val. buvo pridėta 23 g natrio metalo.
2, į atvėsusį tirpalą įpilta 150 ml vandens ir vandeninis sluoksnis frakciniu būdu distiliuotas. Distiliatas surinktas 100'C temperatūroje ir supiltas į alkoholinę fazę.
3, aminas ekstrahuojamas druskos rūgštimi, praplaunamas eteriu, padaromas stipriai bazinis ir frakcionuojamas distiliuojant. Į pirmuosius 20 ml distiliato pridedama KOH granulių ir gautas aliejus redistiliuojamas, kad būtų gautas produktas (bp 84~86). Išeiga apie 89 %.
Gautas aminas yra nestabilus ir higroskopiškas. Patariama jį laikyti druskos arba acto rūgšties druskų pavidalu.
LSZ sintezė - iš originalaus dokumento.
Visi procesai turi būti atliekami raudonoje šviesoje arba tamsoje.
1, 220 mg lizergo rūgšties monohidrato, 426 mg PyBOP ir 109 mg 2,4-dimetilazetido suspenduojama 20 ml DCM. Įdedama 193 mg diizopropiletilamino ir maišoma 3 val.
2, Mišinys gesinamas įpilant 20 ml 7,5M amonio hidroksido tirpalo. DCM sluoksnis atskiriamas, o vandeninis sluoksnis ekstrahuojamas 10 ml DCM.
3, Sujungtas organinis sluoksnis nuplaunamas 2*30 ml vandens, 15 ml sūrymo ir išdžiovinamas MgSO4.
4, Filtruotas tirpalas džiovinamas vakuume, kad susidarytų produktas. Jį galima toliau gryninti kolonėline chromatografija N2 atmosferoje.
Laisvosios bazės lizergamidai yra nestabilūs ir labai jautrūs šviesai. Patariama jį laikyti tartrato arba maleato/fumarato druskos pavidalu
Stereoselektyviai dimetilazetidino sintezei reikalingos chiralinę reakciją tarpininkaujančios molekulės ir tauriųjų metalų katalizatorius. Todėl tiesiog pavaizduosiu dimetilazetidino trans (R+S) formos sintezę.
Trans-dimetilazetidino sintezė.
1 dalis, 4-aminopentan-2-olis (cis-trans mišinys)
1, Refliuksuokite 10 g 3,5-dimetilizoksazolo tirpalo 250 ml 1-pentanolio. Per 6 val. pridėkite 24 g natrio metalo gabalėlių.
2, įpilama 150 ml vandens ir atskiriamas organinis sluoksnis. Vandeninė fazė ekstrahuojama 4*15ml chloroformo, kad būtų ištrauktas likęs alkoholis ir produktai.
3, Kombinuotas chloroformo sluoksnis distiliuojamas, o likutis pridedamas prie atskirto alkoholinio sluoksnio. Produktas iš alkoholio ekstrahuojamas 75 ml 6 N druskos rūgšties ir du kartus nuplaunamas 10 ml eterio porcijomis.
4, Rūgšties tirpalas stipriai šarminamas KOH granulėmis ir ekstrahuojamas 10*10 ml chloroformo.
5, Kombinuotas chloroformas distiliuojamas ir surenkama frakcija 72-75'C temperatūroje, esant 20~25mmHg, kurios išeiga 40 %.
2 dalis, 4-(p-toluensulfonamido)-2-pentilo p-toluensulfonatas. ir jo pusiau ištirpinimas.
1, 18,5 g p-toluensulfonilchlorido įpilama į ledinį 4-aminopentan-2-olio tirpalą 100 ml sauso piridino ir tirpalas laikomas -15'C temperatūroje 4 dienas.
2, Mišinys supilamas ant 400 g ledo ir atskirtas raudonas aliejus nuplaunamas praskiesta druskos rūgštimi. Aliejus ištirpinamas chloroforme ir džiovinamas NaSO4, apdorojant aktyvintąja anglimi.
3, Po filtravimo, pridėjus petroleterio, gaunamas rudas ditosilato produkto aliejus, kuris lėtai kietėja. Išeiga apie 63 %.
Skiriamoji geba
1, 140 g pirmiau minėto produkto ištirpinama 300 ml šilto metanolio ir 20 val. laikoma šaldytuve -20'C temperatūroje. Išsiskyręs kristalas yra cis formos produktas.
2, trans produkto forma gaunama ne gryna, o kaip praturtinta medžiaga iš motininio tirpalo. Galite pakartoti kristalizavimo procedūrą ir gauti daugiau praturtintą trans izomerą.
3 dalis, trans-2,4-dimetil-p-toluensulfonazetidas.
1, Į refliuksuojantį 2,5 g natrio etoksido tirpalą 500 ml etanolio per 40 val. įpilama 11,5 g trans-4-(p-toluensulfonamido)-2-pentilo p-toluensulfonato tirpalo 300 ml etanolio.
2, Tirpalas kaitinamas dar 10 val. ir koncentruojamas iki 200 ml tūrio. Karštas tirpalas užpilamas ant 600 g ledo, kad nusėstų produktas. Išeiga 75 %.
4 dalis, trans-2,4-dimetilazetidas.
1, Į refliuksuojantį 10,4 g trans-2,4-dimetil-p-toluensulfonazetido tirpalą 300 ml 1-pentanolio per 6 val. buvo pridėta 23 g natrio metalo.
2, į atvėsusį tirpalą įpilta 150 ml vandens ir vandeninis sluoksnis frakciniu būdu distiliuotas. Distiliatas surinktas 100'C temperatūroje ir supiltas į alkoholinę fazę.
3, aminas ekstrahuojamas druskos rūgštimi, praplaunamas eteriu, padaromas stipriai bazinis ir frakcionuojamas distiliuojant. Į pirmuosius 20 ml distiliato pridedama KOH granulių ir gautas aliejus redistiliuojamas, kad būtų gautas produktas (bp 84~86). Išeiga apie 89 %.
Gautas aminas yra nestabilus ir higroskopiškas. Patariama jį laikyti druskos arba acto rūgšties druskų pavidalu.
LSZ sintezė - iš originalaus dokumento.
Visi procesai turi būti atliekami raudonoje šviesoje arba tamsoje.
1, 220 mg lizergo rūgšties monohidrato, 426 mg PyBOP ir 109 mg 2,4-dimetilazetido suspenduojama 20 ml DCM. Įdedama 193 mg diizopropiletilamino ir maišoma 3 val.
2, Mišinys gesinamas įpilant 20 ml 7,5M amonio hidroksido tirpalo. DCM sluoksnis atskiriamas, o vandeninis sluoksnis ekstrahuojamas 10 ml DCM.
3, Sujungtas organinis sluoksnis nuplaunamas 2*30 ml vandens, 15 ml sūrymo ir išdžiovinamas MgSO4.
4, Filtruotas tirpalas džiovinamas vakuume, kad susidarytų produktas. Jį galima toliau gryninti kolonėline chromatografija N2 atmosferoje.
Laisvosios bazės lizergamidai yra nestabilūs ir labai jautrūs šviesai. Patariama jį laikyti tartrato arba maleato/fumarato druskos pavidalu