"Saugus" fentanilis

Brain

Expert Pharmacologist
Joined
Jul 6, 2021
Messages
240
Reaction score
270
Points
63
O1zTxQXoMb


Šiuolaikiniais analgetikais galima gydyti praktiškai bet kokį skausmą - nuo įprasto skaudančio danties iki kankinančių pojūčių, lydinčių vėžį. Šiandien klausimas yra ne tiek, kaip atsikratyti skausmo, kiek kiek pacientas ir receptą išrašantis gydytojas yra pasirengę už tai mokėti. Kuo galingesnis vaistas, tuo pavojingesnis šalutinis poveikis.

papasakosiu, kaip farmakologai planuoja nutraukti opioidų krizę "sutramdydami" pavojingus analgetikus ir ar įmanoma atsikratyti skausmo visai nenaudojant vaistų.

Kodėl mums reikalingi nauji vaistai nuo skausmo?
Daugumai žmonių tiesioginė pažintis su analgetikais apsiriboja be recepto parduodamais vaistais, pavyzdžiui, tabletėmis nuo galvos skausmo. Ne visi tokius vaistus rinktųsi atidžiai: kartais skausmą malšinančių vaistų skolinamės iš pažįstamų arba vaistinėje prašome "ko nors nuo galvos", ir priemonės vis tiek veikia. Tad kam investuoti didžiules sumas į vis naujų skausmą malšinančių vaistų kūrimą?

Viena iš priežasčių, kodėl visas pasaulis kalba apie naujų analgetikų poreikį, yra Amerikos opioidų krizė. Ji ėmė įgauti pagreitį XX a. dešimtajame dešimtmetyje, o dabar pasiekė "nepaprastosios padėties, su kuria šalis dar niekada nebuvo susidūrusi" (taip 2017 m. situaciją apibūdino Donaldas Trumpas), mastą
.
8aZSWfQgLX

Kasmet nuo perdozavimo miršta dešimtys tūkstančių amerikiečių: Nacionalinio sveikatos statistikos centro skaičiavimais, 2016 m. narkotikai tapo beveik 64 000 JAV piliečių mirties priežastimi, 2017 m. jų aukomis tapo mažiausiai 70 000 gyventojų, o 2021 m. šis skaičius smarkiai išaugo iki 106 000 JAV piliečių . Šiuo metu pagal naujausius kelių 2023 m. mėnesių statistinius duomenis mirčių nuo perdozavimo skaičius jau siekia apie 60 000 (dar liko 6 mėnesiai) ir šis skaičius sparčiai auga).

Pitsburgo universiteto mokslininkai neseniai nustatė, kad mirčių nuo perdozavimo skaičius Jungtinėse Valstijose
auga eksponentiškai: mirčių skaičius padvigubėja maždaug kas devynerius metus. Kaip mokslininkai ir tikėjosi, pavojingiausios medžiagos buvo įvairūs opioidai.

Sintetiniai opioidai, išskyrus metadoną, užėmė pirmąją vietą žudančių narkotikų sąraše. Antroje vietoje pagal mirčių skaičių buvo heroinas.Trečioje vietoje atsidūrė receptiniai opioidai, t. y. vaistai nuo skausmo, vartojami medicinoje.

Šie vaistai turi daug šalutinių poveikių, iš kurių pavojingiausias - kvėpavimo sutrikimai, kurie dažniausiai tampa mirties priežastimi.

Daugelis ekspertų mano, kad Jungtinėse Valstijose tokie vaistai dažnai skiriami tais atvejais, kai būtų galima apsieiti be receptinio vaisto. Tačiau tokius sprendimus priimančių gydytojų negalima kaltinti neprofesionalumu - kartais jie paprasčiausiai neturi kito pasirinkimo.

Daugelis bendrų draudimo planų leidžia tam tikrus skausmus gydyti tik tabletėmis, nors konkrečiam pacientui būtų veiksmingesni kiti metodai, pavyzdžiui, fizioterapija. Jei pacientas negali sau leisti mokėti už procedūras arba ilgai laukti draudimo patvirtinimo, gydytojui tenka rinktis mažesnę blogybę - receptą analgetikams
.
MJ6WOvwHFQ

Kita priežastis - "rimtų" vaistų reklama per televiziją: JAV tebėra viena iš nedaugelio pasaulio šalių, kur tai leidžiama. Šiaip ar taip, opioidų krizė yra realybė, ir nauji problemos sprendimai reikalingi "vakar".

Kitose pasaulio šalyse yra priešingų problemų, susijusių su skausmą malšinančiais vaistais. Tiek gauti, tiek išrašyti tinkamus vaistus yra labai sunku: procedūrai reikia daugybės dokumentų, o gydytojai dažnai bijo baudžiamosios atsakomybės net už nedideles klaidas dirbant su opioidiniais analgetikais - pavyzdžiui, už tai, kad netyčia pametė vaisto ampulę.

Kūnas prieš skausmą: opioidų receptoriai
Kaip veikia opioidiniai analgetikai? Pirmiausia prisiminkime, kad mūsų organizmas turi savo nusistovėjusius kovos su skausmu mechanizmus - jie vadinami antinocicepcine sistema.

Siekdamas apsisaugoti nuo galimo skausmo šoko, organizmas išskiria įvairius junginius, įskaitant endogeninius opioidinius peptidus: garsiuosius endorfinus ir mažiau žinomus enkefalinus. Šios medžiagos jungiasi prie opioidinių receptorių ir sukelia pre ir postsinapsinio slopinimo procesus, "nuramindamos" skausmo signalus perduodančias nervines skaidulas.

Tais pačiais receptoriais manipuliuoja ir augaliniai ar sintetiniai opioidai. Opijaus aguonų darinių analgezinės savybės buvo žinomos gerokai anksčiau, nei atrasti endorfinai ir enkefalinai
: tiesą sakant , būtent dėl to skausmo reguliavime dalyvaujantys receptoriai gavo savo pavadinimą.
PeACsaIQWH

Šiandien išskiriami bent keturi opioidinių receptorių tipai: μ- (mu), δ- (delta), κ- (kappa) ir nociceptino receptoriai. Pirmieji trys tipai įtraukiami į skausmo slopinimą. Įvairūs opioidai gali jungtis prie visų tipų, tačiau dažniausiai farmakologų dėmesio centre atsiduria μ-opioidiniai receptoriai: būtent į šiuos receptorius, pavyzdžiui, "pataiko" morfinas.

Deja, šios sistemos receptoriai ne tik malšina organizmą nuo nemalonių pojūčių - jie dalyvauja procesuose, sukeliančiuose euforiją ir fizinę priklausomybę nuo medžiagos.

Opioidų pagrindu pagaminti vaistai yra labai veiksmingi ir gali sutramdyti stipriausią skausmą, tačiau jų kaina yra didelė, atsižvelgiant į priklausomybės, užspringimo ir kitų šalutinių poveikių riziką
.

XuJCSGByz4


Kaip "sutramdyti" vaistą: Kaip įveikti opioidus be priklausomybės?
Dauguma mokslininkų sutinka, kad opioidai gali būti labai pavojingi, tačiau be jų apsieiti neįmanoma, bent jau per artimiausius kelerius metus. Kai kuriems pacientams skausmas toks nepakeliamas, kad kitos priemonės tiesiog neveikia.

Todėl naujus analgetikus kuriantys mokslininkai dažniausiai bando opioidus "sutramdyti" įvairiais būdais. Jų tikslas - pašalinti medžiagų sudedamąsias dalis, galinčias sukelti priklausomybę ir kitus šalutinius poveikius, paliekant tik skausmą malšinančius komponentus.

Tokie vaistai, kaip ir šiuolaikiniai narkotiniai analgetikai, veikia mūsų ląstelių opioidinius receptorius, dažniausiai priklausančius μ grupei. Jai priklauso trys receptorių potipiai: vienas iš jų malšina skausmą, antrasis slopina kvėpavimą, veikia virškinamojo trakto sienelių susitraukimus ir sukelia euforiją, o ilgainiui - priklausomybę; trečiojo funkcija vis dar neaiški.
BYuqCek7Sr


μ-opioidų receptoriai, kaip ir kiti, savo darbą atlieka sąveikaudami su G baltymais. Šie baltymai dalyvauja perduodant signalus, darančius įtaką įvairių procesų ląstelėje spartai ir aktyvumui, ir veikia kaip tarpininkas tarp ląstelės membranos receptorių ir galutinį ląstelės atsaką sukeliančių baltymų.

2016 m. žurnale "Nature" paskelbtas naujo mažos molekulinės masės opioido, beveik nesukeliančio rimto šalutinio poveikio, aprašymas. Vaisto kūrėjai pasinaudojo viena iš G baltymų veikimo ypatybių: jų aktyvumą reguliuoja baltymai, priklausantys nedidelei areštinų šeimai, ypač β-areštinai.

Ankstesni tyrimai parodė, kad būtent jie lemia, ar pasireikš μ receptorių šalutinis poveikis, įskaitant kvėpavimo slopinimą, kuris yra dažniausia mirties nuo perdozavimo priežastis.

II8ylpwnRX


Taigi mokslininkai ieškojo medžiagos, kuri galėtų suaktyvinti G baltymo signalinį kelią, "nepabudindama" budrių β-arestinų. Lengviau būtų buvę surasti Pelenę krištolinėje šlepetėje: dėl naujojo nuskausminamojo vaidmens buvo išbandyta daugiau kaip trys milijonai molekulių - reikėjo tokios, kuri efektyviausiai sąveikautų su trimatės struktūros receptoriumi. Laimėjo PZM21 molekulė; ji maksimaliai suaktyvino G baltymo kelią ir minimaliai suaktyvino kelią, susijusį su β-arrestinais.

Medžiaga buvo patobulinta ir išbandyta su pelėmis. PZM21 ne tik veikė ilgiau nei analogiška morfino dozė: graužikai nuo jos neužspringdavo ir nenorėdavo grįžti antros dozės.

Ar gydytojai kada nors galės naudoti PZM21 pagrindu sukurtus analgetikus, kol kas nežinoma: pirmiausia turi būti atlikti klinikiniai tyrimai, kurie parodys, ar junginys saugus žmonėms.

YduLRESkON

Skausmą malšinantys vaistai, slopinantys priklausomybę
Neseniai su rezus makakomis buvo sėkmingai išbandytasdar vienas analgetikas, kuris potencialiai galėtų pakeisti šiuolaikinius opioidus . Junginys AT-121 vienu metu veikia du opioidinius receptorius - μ ir nociceptino receptorių (NOP).

Potencialus vaistas pasižymi dvigubu poveikiu: jis ne tik malšina skausmą, bet ir silpnina priklausomybės procesus.

NOP kontroliuoja daugybę procesų: kartu su kitais receptoriais reguliuoja skausmą ir nerimą, dalyvauja širdies ir kraujagyslių bei inkstų veikloje ir užtikrina motorinį aktyvumą.

Be to, jis susijęs su atlygio sistema: šios nervų sistemos struktūros padeda sustiprinti elgesį, kurį organizmas "laiko" sau naudingu. Prieš kelerius metus
mokslininkai atrado, kad dėl šios savybės NOP receptorius gali būti svarbus mechanizmuose, sukeliančiuose cheminę priklausomybę nuo narkotikų.

HB0bsUTL47


Junginys AT-121 buvo rastas medžiagų, galinčių prisijungti prie NOP, bibliotekoje, o vėliau patobulintas taip, kad efektyviai sąveikautų ir su juo, ir su μ receptoriumi.

Bandymai su beždžionėmis parodė, kad AT-121 malšino skausmą ne blogiau nei morfinas, o naujai medžiagai reikėjo dešimtis kartų mažiau, kad būtų pasiektas rezultatas, palyginti su morfinu. Be to,naujasis vaistas netrukdė gyvūnams kvėpuoti.

Priklausomybė makakoms neišsivystė: kai beždžionėms buvo leista vartoti bet kokį vaisto kiekį paspaudus mygtuką, jos nepiktnaudžiavo skausmą malšinančiu vaistu. Be to, kai AT-121 buvo duodamas makakoms, jau priklausomoms nuo pusiau sintetinio opioido oksikodono, naujasis vaistas sumažino priklausomybės laipsnį.

Naujasis junginys gali tapti perspektyviu nauju vaistu, jei pavyks atlikti keletą klinikinių tyrimų.Mokslininkai turės patikrinti, ar AT-121 nepažeidžia organizmo struktūrų, nesusijusių su skausmo suvokimu.

Tuo pat metu vaisto kūrėjai ieško kitų medžiagų, galinčių prisijungti prie μ- ir NOP receptorių: galbūt tarp jų atsiras dar veiksmingesnis vaistas nuo skausmo.

8Vc4fnwWka


Tiesiai į taikinį: vietinė anestezija
Kitas būdas padaryti opioidus saugesnius - užtikrinti, kad jie veiktų lokaliai, kuo mažiau veikdami sveikus kūno audinius. Vieną iš tokių metodų 2017 m. sukūrė Vokietijos mokslininkai. Jų vaistas skirtas stipriam vietiniam nuskausminimui operacijų ar traumų metu.

Yra žinoma, kad uždegiminiai audiniai sukuria rūgštesnę aplinką nei sveiki audiniai. Šis rūgščių ir šarmų pusiausvyros pokytis - arba acidozė
- padidina opioidinių receptorių aktyvavimą, todėl G baltymai efektyviau perduoda signalus ląstelei.

Acidozė taip pat padeda opioidų protonizacijai - t. y. "donorinių" protonų prisijungimui prie medžiagos: šis procesas leidžia vaistams geriau prisijungti prie receptorių.

Vokiečių mokslininkai nusprendė sukurti opioidą, kuris veiktų tik su receptoriais, esančiais rūgštinėse uždegimo vietose.
KYSuIlah2d

Šis metodas padės išvengti daugelio šalutinių poveikių. Pavyzdžiui, jis neleis vaistui paveikti virškinamojo trakto ląstelių receptorių ir apsaugos pacientus nuo vidurių užkietėjimo - dažnos opioidinių analgetikų vartojimo pasekmės.

Naujasis vaistas buvo gautas modifikuojant fentanilą - populiarų sintetinį opioidinį skausmą malšinantį vaistą. Kai kurie jo vandenilio atomai buvo pakeisti fluoru, kuris "pritraukia"protonus.

Junginys, pavadintas NFEPP, buvo išbandytas su laboratorinėmis žiurkėmis, patyrusiomis įvairias traumas ir ūminį bei lėtinį uždegimą. Vaistas veikė taip pat efektyviai kaip įprastas fentanilis, tačiau turėjo daug mažiau šalutinių poveikių.

Žiurkės, gavusios neribotą prieigą prie NFEPP , nebuvo priklausomos nuo skausmą malšinančių vaistų ir nekentėjo nuo dusulio ar vidurių užkietėjimo. Papildomi eksperimentai parodė, kad naujasis vaistas iš tiesų veikia tik pažeistus audinius ir nedaro poveikio sveikiems audiniams.

Visi aprašyti vaistai šiuo metu bandomi su gyvūnais, o kol bus išbandyti su žmonėmis, praeis nemažai laiko. Nauji vaistai nuo skausmo turi būti išbandyti pagal įvairius parametrus, kad šie vaistai iš tikrųjų duotų naudos, o ne sukeltų naujų problemų.
MndgQ6s2aS

Smegenų apgaudinėjimas: alternatyvūs metodai
Kitas mokslininkų siūlomas opioidų krizės sprendimo būdas - kai kuriais atvejais apskritai atsisakyti vaistų.

Pacientai neturi kęsti nemalonių pojūčių: tokių metodų autoriai stengiasi sumažinti subjektyvų skausmo pojūtį, priversdami žmogų nuo jo atitraukti dėmesį. Kad ir kaip būtų keista, šie metodai veikia. Jie negali sumažinti nepakeliamo "vėžio" skausmo, tačiau gali palengvinti, pavyzdžiui, chirurginių operacijų pacientų gyvenimą.


Netikėtas, bet malonus būdas atsigauti po operacijos yra muzika.


Daugiau nei 80 tyrimų metaanalizė parodė, kad muzikos terapija prieš intervenciją sumažina subjektyvų skausmo intensyvumo vertinimą, kuris atsiranda po procedūros. Taip veikia ir gyvi koncertai ligoninės palatose, ir mėgstamų dainų įrašai.

Pacientai savo skausmą vertino vizualine analogine skale: jų buvo prašoma ant dešimties centimetrų linijos išdėstyti savo pojūčius tarp "jokio skausmo" ir "didžiausio nepakeliamo skausmo". Tie, kurie prieš operaciją, jos metu ar po jos klausėsi muzikos, vidutiniškai vienu centimetru priartėjo prie neskausmingumo ribos
.

CUs9RPco6Y


Mokslininkai mano, kad tai susiję su muzikos gebėjimu nuraminti žmogų ir sumažinti nerimą.

Dar vienas "pramoginis " analgezijos be vaistų metodas - virtualioji realybė. Tyrimai rodo, kad pasinėrimas į VR pasaulį veikia taip pat gerai, kaip ir tradiciniai vaistai, net nuo ūmaus skausmo. Dar XX a. dešimtojo dešimtmečio pabaigoje virtualioji realybė pradėta naudoti gydant nudegimus.


Specialiai sukurti žaidimai ir VR ekskursijos padeda pacientams ištverti didelį diskomfortą, kol specialistas gydo žaizdą ar taiko fizinę terapiją.

YtXW7aGmqx


Vienas garsiausių VR žaidimų, sukurtų nudegimų skyriaus pacientams, pateisina savo pavadinimą : "Sniego pasaulis". Žaidėjas keliauja per nupieštus snieguotus kraštovaizdžius ir lengvais galvos judesiais mėto virtualias sniego gniūžtes į pingvinus, sniego vyrus ir mamutus.

Šis metodas naudojamas jau daugiau nei 20 metų, o pacientai pastebėjo, kad atliekant procedūrą kartu su žaidimu skausmas atrodo ne toks stiprus.

Dar vienas VR žaidimas padeda lėtinį skausmą kenčiantiems žmonėms.
Programėlės "Cool!"siužetas labai panašus į "Snow World": vaikščiodami po virtualų parką su daugybe dėmesį blaškančių detalių, turite mėtyti mirgančius muilo burbulus į taikinį.

2016 m. atliktas tyrimas parodė, kad žaidimas sugebėjo sumažinti lėtinio skausmo simptomus visiems trisdešimčiai eksperimento dalyvių.

UoNwlsTMez


Žinoma, nė vienas iš naujų skausmo malšinimo metodų nebus panacėja: vaistas gali nepraeiti klinikinių tyrimų, o nemedikamentinis metodas kai kuriems pacientams gali būti visiškai nenaudingas.

Skamba beviltiškai?
Visai ne.

Būtent šis eksperimentinių analgetikų nenuspėjamumas verčia mokslininkus ieškoti vis naujų priemonių - o tai reiškia, kad vis daugiau skausmą kenčiančių žmonių įgyja viltį rasti tinkamą vaistą
.
 
Top