Norėdamas atsikratyti skausmo, šiuolaikinis žmogus turi platų vaistų pasirinkimą. Tikrai niekada nekilo mintis, kad galvos skausmui numalšinti reikėtų vartoti morfijų. Tačiau yra kategorijų ligonių, kuriems opioidiniai analgetikai, nors ir sukelia nemažai šalutinių poveikių, yra ne tik pasirenkami vaistai, bet ir gyvybiškai būtini. Apie tai, ką mokslininkai padarė dėl šių pacientų, molekuliniu lygmeniu pakeisdami istorinį opioidų vartojimo pagrindą, kalbama šiame straipsnyje.
Gražu ar baisu?
Tarptautinė skausmo tyrimo asociacija (IASP) skausmą apibrėžia kaip "nemalonų jutiminį ir emocinį patyrimą, susijusį su faktiniu ar potencialiu audinių pažeidimu arba apibūdinamą tokio pažeidimo terminais. Nepriklausomai nuo skausmo stiprumo, į jį visada reikia reaguoti, kuo greičiau, tuo geriau. Tačiau skausmas yra lėtinis, netoleruojamas, kaip ir vėžiu sergantiems pacientams, nereaguoja į "standartinių" nenarkotinių analgetikų ar vaistų iš "pamirštos vaistinėlės" vartojimą. Tokie pacientai priversti vartoti stipresnio analgetinio poveikio vaistus, dažniausiai opioidus.
Vaistai, mažinantys arba stabdantys skausmą, vadinami analgetikais.
Pagal šiuolaikinę analgetikų klasifikaciją jie skirstomi į keturias pagrindines grupes.
Tarptautinė skausmo tyrimo asociacija (IASP) skausmą apibrėžia kaip "nemalonų jutiminį ir emocinį patyrimą, susijusį su faktiniu ar potencialiu audinių pažeidimu arba apibūdinamą tokio pažeidimo terminais. Nepriklausomai nuo skausmo stiprumo, į jį visada reikia reaguoti, kuo greičiau, tuo geriau. Tačiau skausmas yra lėtinis, netoleruojamas, kaip ir vėžiu sergantiems pacientams, nereaguoja į "standartinių" nenarkotinių analgetikų ar vaistų iš "pamirštos vaistinėlės" vartojimą. Tokie pacientai priversti vartoti stipresnio analgetinio poveikio vaistus, dažniausiai opioidus.
Vaistai, mažinantys arba stabdantys skausmą, vadinami analgetikais.
Pagal šiuolaikinę analgetikų klasifikaciją jie skirstomi į keturias pagrindines grupes.
- Narkotiniai (opioidiniai) analgetikai.
- Narkotiniai (ne opioidiniai) analgetikai.
- mišraus poveikio analgetikai.
- Kitų farmakologinių grupių vaistai, turintys analgetinį poveikį.
Kiekvienas yra ką nors girdėjęs apie opioidus, tačiau daugumai žmonių tikriausiai kyla asociacijų su piktnaudžiavimu šiomis medžiagomis. Tačiau mus domina ne rekreacinis alkaloido Papaver somniferum poveikis, o jo naudojimas medicinoje.
Turbūt visi žino "pasaulio žvaigždę" tarp narkotinių analgetikų grupės. Susipažinkite su morfinu. Jo tėvu nedvejojant galima laikyti vaistininką Frydrichą Vilhelmą Serturnerį, tuo metu dvidešimtmetį jaunuolį. Tėvo, kuris, kaip tuo metu buvo madinga, mėgo alchemijos meną, laboratorijoje jaunasis Serturneris įgijo visus įgūdžius, reikalingus vėlesniam savo atradimui. Po tėvo mirties jis pradeda eksperimentuoti su įvairiomis medžiagomis Paderborno dvaro vaistinėje. Kadangi opiumą gaubė paslapties aureolė, žinoma, Sertürneris neignoravo ir jo.
Izoliuotus miltelius drąsiai bandė su visais pro vaistinę prabėgančiais šunimis. Šunys neprieštaravo ir po skanėsto su trupučiu stebuklingų miltelių užmigdavo giliu miegu, nejausdami Sertürnerio žnyplių. Jaunasis mokslininkas iškart suprato, kad tokių savybių turinti medžiaga gali tapti labai svarbi žmonijai. Atlikęs keletą eksperimentų su savimi, Serturneris pavadino ją graikų miego dievo morfijaus vardu. Tai įvyko 1804 m. Tolesnę istoriją žinote. Nuo šimtmečius trukusio vartojimo ir pakilimo iki teisės aktų, ribojančių opioidų vartojimą, ir juodųjų rinkų atsiradimo.
Turbūt visi žino "pasaulio žvaigždę" tarp narkotinių analgetikų grupės. Susipažinkite su morfinu. Jo tėvu nedvejojant galima laikyti vaistininką Frydrichą Vilhelmą Serturnerį, tuo metu dvidešimtmetį jaunuolį. Tėvo, kuris, kaip tuo metu buvo madinga, mėgo alchemijos meną, laboratorijoje jaunasis Serturneris įgijo visus įgūdžius, reikalingus vėlesniam savo atradimui. Po tėvo mirties jis pradeda eksperimentuoti su įvairiomis medžiagomis Paderborno dvaro vaistinėje. Kadangi opiumą gaubė paslapties aureolė, žinoma, Sertürneris neignoravo ir jo.
Izoliuotus miltelius drąsiai bandė su visais pro vaistinę prabėgančiais šunimis. Šunys neprieštaravo ir po skanėsto su trupučiu stebuklingų miltelių užmigdavo giliu miegu, nejausdami Sertürnerio žnyplių. Jaunasis mokslininkas iškart suprato, kad tokių savybių turinti medžiaga gali tapti labai svarbi žmonijai. Atlikęs keletą eksperimentų su savimi, Serturneris pavadino ją graikų miego dievo morfijaus vardu. Tai įvyko 1804 m. Tolesnę istoriją žinote. Nuo šimtmečius trukusio vartojimo ir pakilimo iki teisės aktų, ribojančių opioidų vartojimą, ir juodųjų rinkų atsiradimo.
Iš abiejų galų aštri lazda: teigiamas ir neigiamas opioidų poveikis
Lengviausias būdas suprasti opioidų veikimo mechanizmą - žinoti, kad opioidas yra substratas, sužadinantis tam tikrus receptorius. Šiuolaikinėje farmakologijoje išskiriami penki opioidinių receptorių tipai, iš kurių labiausiai ištirti μ, δ, κ. Visi opioidai skirtingu laipsniu sąveikauja su skirtingų tipų opioidiniais receptoriais, tačiau kiekvienam opioidinių receptorių tipui yra būdingiausi agonistai ir antagonistai.
Per šiuos receptorius realizuojamų poveikių yra daugybė, visi jie labai įdomūs ir veikia žmogų jei ne organizmo, tai tikrai daugelio organų lygmeniu (pradedant CNS ir baigiant šlapimo sistema). Ryškus opijaus aktyvumas labiau pasireiškia per poveikį μ receptoriams.
μ receptoriai skirstomi į potipius. Iš viso jų yra trys, o skirtingas poveikis pasireiškia paveikus tam tikrą potipį. Ligando poveikis μ1-receptoriui sukels analgetinį poveikį. Kartuper šį receptorių potipį išsivysto fizinė tolerancija opijaus narkotikams.
Lengviausias būdas suprasti opioidų veikimo mechanizmą - žinoti, kad opioidas yra substratas, sužadinantis tam tikrus receptorius. Šiuolaikinėje farmakologijoje išskiriami penki opioidinių receptorių tipai, iš kurių labiausiai ištirti μ, δ, κ. Visi opioidai skirtingu laipsniu sąveikauja su skirtingų tipų opioidiniais receptoriais, tačiau kiekvienam opioidinių receptorių tipui yra būdingiausi agonistai ir antagonistai.
Per šiuos receptorius realizuojamų poveikių yra daugybė, visi jie labai įdomūs ir veikia žmogų jei ne organizmo, tai tikrai daugelio organų lygmeniu (pradedant CNS ir baigiant šlapimo sistema). Ryškus opijaus aktyvumas labiau pasireiškia per poveikį μ receptoriams.
μ receptoriai skirstomi į potipius. Iš viso jų yra trys, o skirtingas poveikis pasireiškia paveikus tam tikrą potipį. Ligando poveikis μ1-receptoriui sukels analgetinį poveikį. Kartuper šį receptorių potipį išsivysto fizinė tolerancija opijaus narkotikams.
Ligandui sąveikaujant su μ2 receptoriaus potipiu, pasireiškia šie šalutiniai poveikiai: kvėpavimo slopinimas iki apnėjos, sumažėjusi virškinamojo trakto peristaltika, fizinė ir psichinė priklausomybė. Be to, gali pasireikšti toks poveikis kaip širdies ir kraujagyslių centro pailgosiose smegenyse slopinimas, oligo- arba anurija, pykinimas, vėmimas, vidurių užkietėjimas ir daug kitų labai nepageidaujamų poveikių. μ3 receptoriaus funkcija vis dar nežinoma.
Pagrindinis mus dominantis poveikis - analgetinis - realizuojamas slopinant centrinės nervų sistemos struktūrų aktyvumą. Šios struktūros yra skirtinguose lygmenyse ir atlieka kontroliuojančią (ribojančią) funkciją skausmingų dirgiklių atžvilgiu.Jas galima suskirstyti į 3 lygmenis.
Pagrindinis mus dominantis poveikis - analgetinis - realizuojamas slopinant centrinės nervų sistemos struktūrų aktyvumą. Šios struktūros yra skirtinguose lygmenyse ir atlieka kontroliuojančią (ribojančią) funkciją skausmingų dirgiklių atžvilgiu.Jas galima suskirstyti į 3 lygmenis.
- Subkortikalinės struktūros - perikonduktalinė pilkoji medžiaga, retikulinė formacija, sutūriniai branduoliai.
- hipotalamusas.
- didžiųjų pusrutulių žievė.
Analgezinis poveikis taip pat pasireiškia per emocinių ir vegetacinių centrų hipotalamo, limbinės sistemos ir didžiųjų pusrutulių žievės jaudrumo sumažėjimą, todėl sumažėja neigiamas emocinis ir psichinis skausmo vertinimas.
Endogeniniai opioidai
Kalbant apie analgetinį poveikį, opioidai yra puikūs ir pralenkė daugelį! Visada įdomu atrasti paslaptis tų, kurie kažką puikiai moka. Kita vertus, opioidų paslaptis buvo atrasta praėjusio amžiaus pabaigoje. Pirmiausia buvo atrasti receptoriai smegenyse, reaguojantys į opiatų poveikį. Paskui sekė vienas iš nepaprastų neuromokslų pasiekimų - opiatų nervinio veikimo mechanizmo atradimas. Šie tyrimai paskatino atrasti smegenų kilmės cheminių medžiagų, vadinamų enkefalinais, klasę, o vėliau - endorfinus. Visos šios į morfiną panašios endogeninės medžiagos (endogeniniai opioidai).
Endorfinai turi gana ilgą susidarymo kelią: viskas prasideda nuo proopiomelanokortino (POMC), kuris gaminamas hipofizės priekinėje ir tarpinėje skiltyse bei kai kuriuose kituose audiniuose (žarnyne, placentoje). Po stebuklingų POMC virsmų į adrenokortikotropinį hormoną (AKTH) ir β-lipotropiną iš šių pirmtakų skirtingose ląstelėse susidaro skirtingas peptidų rinkinys, įskaitant endorfinus.
Įsivaizduokite! Kiekvienas iš mūsų turi savo puikią gynybinę sistemą nuo bet kokio skausmo, bet kokių išgyvenimų, bet kokių neigiamų reiškinių. Juk endogeniniai opioidai, kaip ir egzogeniniai, jungiasi prie opioidinių receptorių ir realizuoja skausmo malšinimo efektą. Tačiau tai veikia ne taip.
Atradus endorfinus, iš tiesų buvo bandoma gauti jų sintetinių analogų, nes dabar jau buvo aišku, kad opioidai nėra toks jau blogis, bet, kaip paprastai būna su vaistais, yra dviašmenis kardas.
Tokie junginiai turėjo būti galingi skausmą malšinantys vaistai, neturintys nepageidaujamo poveikio, susijusio su narkotinių medžiagų vartojimu: juk jie yra paties žmogaus organizmo produktas. Deja, paieškos nebuvo sėkmingos. Gautų medžiagų nuskausminamasis poveikis buvo silpnesnis nei morfino. O jei mokslininkai pabandė pasiekti, kad poveikis skausmo malšinimu prilygtų egzogeninių opiatų poveikiui, dėl to sulaukė rimtų šalutinių poveikių.
Kalbant apie analgetinį poveikį, opioidai yra puikūs ir pralenkė daugelį! Visada įdomu atrasti paslaptis tų, kurie kažką puikiai moka. Kita vertus, opioidų paslaptis buvo atrasta praėjusio amžiaus pabaigoje. Pirmiausia buvo atrasti receptoriai smegenyse, reaguojantys į opiatų poveikį. Paskui sekė vienas iš nepaprastų neuromokslų pasiekimų - opiatų nervinio veikimo mechanizmo atradimas. Šie tyrimai paskatino atrasti smegenų kilmės cheminių medžiagų, vadinamų enkefalinais, klasę, o vėliau - endorfinus. Visos šios į morfiną panašios endogeninės medžiagos (endogeniniai opioidai).
Endorfinai turi gana ilgą susidarymo kelią: viskas prasideda nuo proopiomelanokortino (POMC), kuris gaminamas hipofizės priekinėje ir tarpinėje skiltyse bei kai kuriuose kituose audiniuose (žarnyne, placentoje). Po stebuklingų POMC virsmų į adrenokortikotropinį hormoną (AKTH) ir β-lipotropiną iš šių pirmtakų skirtingose ląstelėse susidaro skirtingas peptidų rinkinys, įskaitant endorfinus.
Įsivaizduokite! Kiekvienas iš mūsų turi savo puikią gynybinę sistemą nuo bet kokio skausmo, bet kokių išgyvenimų, bet kokių neigiamų reiškinių. Juk endogeniniai opioidai, kaip ir egzogeniniai, jungiasi prie opioidinių receptorių ir realizuoja skausmo malšinimo efektą. Tačiau tai veikia ne taip.
Atradus endorfinus, iš tiesų buvo bandoma gauti jų sintetinių analogų, nes dabar jau buvo aišku, kad opioidai nėra toks jau blogis, bet, kaip paprastai būna su vaistais, yra dviašmenis kardas.
Tokie junginiai turėjo būti galingi skausmą malšinantys vaistai, neturintys nepageidaujamo poveikio, susijusio su narkotinių medžiagų vartojimu: juk jie yra paties žmogaus organizmo produktas. Deja, paieškos nebuvo sėkmingos. Gautų medžiagų nuskausminamasis poveikis buvo silpnesnis nei morfino. O jei mokslininkai pabandė pasiekti, kad poveikis skausmo malšinimu prilygtų egzogeninių opiatų poveikiui, dėl to sulaukė rimtų šalutinių poveikių.
Tad kodėl taip atsitiko? Prisiminkime, kad mūsų organizmas turi homeostazės sistemą. Visi prisimena, kas tai yra iš mokyklos laikų. Galite net choru: organizmo gebėjimas palaikyti vidinės aplinkos pastovumą. Taigi, esant normaliai fiziologinei būsenai, tarp neuromediatoriaus sintezės, atpalaidavimo, receptorių prisijungimo ir pakartotinio įsisavinimo yra pusiausvyra, kuri lemia vidinio komforto jausmą. Svarbu tai, kad pats organizmas negamina per didelio endogeninių opioidų kiekio, nes tai gali sukelti daugybę jau minėtų šalutinių poveikių (priklausomybę, kvėpavimo slopinimą iki apnėjos, pykinimą, vidurių užkietėjimą ir t. t.).
Tokiu būdu žmogaus organizme vyksta vienos rūšies homeostazė - vadinamoji "opioidų pakankamumo" būsena. Jei į organizmą iš išorės patenka medžiaga, galinti prisijungti prie opioidinio receptoriaus, ši būsena sutrinka.
Nuo ko priklauso rezultatas?
Didžiausia μ receptorių koncentracija yra uodeguotajame branduolyje. Didelė šių receptorių koncentracija yra žievėje, talame, pagumburyje. Vidutiniais kiekiais jų taip pat randama tarpuplaučio pilkojoje medžiagoje, skrandžio kūne, dvylikapirštėje žarnoje, klubinėje žarnoje ir mažesniais kiekiais kitur.
Šie receptoriai (GPCR) yra ant ląstelės membranos ir sąveikauja per G baltymą su membranos fermentu. G baltymas yra universalus tarpininkas perduodant iš receptoriaus į ląstelės membranos fermentus signalus, kurie katalizuoja antrinių hormoninio signalo tarpininkų susidarymą. Opioidui patekus į receptorių, G baltymas aktyvuojasi, pakeičia savo konformaciją ir aktyviai sąveikauja su membranos fermentu. Dėl to pasikeičia ląstelinių procesų greitis ir aktyvumas.
Tokiu būdu žmogaus organizme vyksta vienos rūšies homeostazė - vadinamoji "opioidų pakankamumo" būsena. Jei į organizmą iš išorės patenka medžiaga, galinti prisijungti prie opioidinio receptoriaus, ši būsena sutrinka.
Nuo ko priklauso rezultatas?
Didžiausia μ receptorių koncentracija yra uodeguotajame branduolyje. Didelė šių receptorių koncentracija yra žievėje, talame, pagumburyje. Vidutiniais kiekiais jų taip pat randama tarpuplaučio pilkojoje medžiagoje, skrandžio kūne, dvylikapirštėje žarnoje, klubinėje žarnoje ir mažesniais kiekiais kitur.
Šie receptoriai (GPCR) yra ant ląstelės membranos ir sąveikauja per G baltymą su membranos fermentu. G baltymas yra universalus tarpininkas perduodant iš receptoriaus į ląstelės membranos fermentus signalus, kurie katalizuoja antrinių hormoninio signalo tarpininkų susidarymą. Opioidui patekus į receptorių, G baltymas aktyvuojasi, pakeičia savo konformaciją ir aktyviai sąveikauja su membranos fermentu. Dėl to pasikeičia ląstelinių procesų greitis ir aktyvumas.
Opioidui sąveikaujant su μ receptoriumi, konformaciniai pokyčiai vyksta ne tik G baltyme, bet ir pats receptorius virsta baltymo kinazės substratu. Ligando aktyvuotas receptorius fosforilinamas serino arba treonino liekanomis. β-arestinai prisijungia prie aktyvuoto ir fosforilinto receptoriaus. Būtent šis receptorius mums reikalingas!
Būtent β-arrestinai "nusprendžia", ar pasireikš šalutinis opioidinės medžiagos vartojimo poveikis. Tai įrodyti padėjo tyrimai su pelėmis.
Nustatyta, kad jei morfinas būtų skiriamas pelėms, neturinčioms μ-receptorių, joms nepasireikštų nei analgetinis poveikis, nei šalutinis poveikis, ypač kvėpavimo centro slopinimas. Mokslininkai ties tuo nesustojo ir ištyrė, kas nutiktų pelėms, neturinčioms β-arrestinų 1 ir 2. Jie nustatė, kad tokioms pelėms sušvirkštus morfino, analgezinis poveikis pasireiškė, stipresnis ir ilgesnis nei pelėms, turinčioms β-arrestinų 1 ir 2.
Tačiau, stebėtina, nebuvo kvėpavimo slopinimo, vidurių užkietėjimo ar kitų neigiamų apraiškų. Išvada buvo akivaizdi. Būtina toliau dirbti β-arrestinų tyrimų kryptimi.
Areštinų šeimai priklauso keturi baltymai. Arretinai 1 ir 4 yra išreikšti atitinkamai tinklainės lazdelėse ir kūgeliuose. Arretinų 2 ir 3 (dar vadinamų β-aretinų 1 ir 2) yra visuose audiniuose.
Jie kontroliuoja su G baltymais sujungtų receptorių aktyvumą trimis lygmenimis.
Būtent β-arrestinai "nusprendžia", ar pasireikš šalutinis opioidinės medžiagos vartojimo poveikis. Tai įrodyti padėjo tyrimai su pelėmis.
Nustatyta, kad jei morfinas būtų skiriamas pelėms, neturinčioms μ-receptorių, joms nepasireikštų nei analgetinis poveikis, nei šalutinis poveikis, ypač kvėpavimo centro slopinimas. Mokslininkai ties tuo nesustojo ir ištyrė, kas nutiktų pelėms, neturinčioms β-arrestinų 1 ir 2. Jie nustatė, kad tokioms pelėms sušvirkštus morfino, analgezinis poveikis pasireiškė, stipresnis ir ilgesnis nei pelėms, turinčioms β-arrestinų 1 ir 2.
Tačiau, stebėtina, nebuvo kvėpavimo slopinimo, vidurių užkietėjimo ar kitų neigiamų apraiškų. Išvada buvo akivaizdi. Būtina toliau dirbti β-arrestinų tyrimų kryptimi.
Areštinų šeimai priklauso keturi baltymai. Arretinai 1 ir 4 yra išreikšti atitinkamai tinklainės lazdelėse ir kūgeliuose. Arretinų 2 ir 3 (dar vadinamų β-aretinų 1 ir 2) yra visuose audiniuose.
Jie kontroliuoja su G baltymais sujungtų receptorių aktyvumą trimis lygmenimis.
- Nuslopinimas - receptoriaus atskyrimas nuo jo G baltymo.
- internalizacija - receptoriaus pašalinimas iš citoplazminės membranos, jo sugrįžimas į membraną ir (arba) suardymas.
- Signalo perdavimas - nuo G baltymo nepriklausomų viduląstelinių signalų perdavimo kelių aktyvavimas arba slopinimas.
β-arrestino valdymo gebėjimai užtikrina nuo klatrino priklausomą endocitozę, t. y. citoplazminės membranos fragmentų su visu turiniu patekimą į ląstelę kaip pūslelių, kurias iš išorės dengia polimerizuotas klatrino tinklelis.
Klatrinas yra baltymas, turintis gebėjimą formuoti tvarkingo tinklelio struktūras, jos dar vadinamos klatratais. Suformuota pūslelė su receptoriumi viduje yra veikiama endocitozės, o tolesnė įvykių eiga gali klostytis įvairiai.
. Išsamių opioidų tyrimų pradžią galima atsekti nuo pirmiau minėto Serturnerio atradimo 1804 metais. Nuo to laiko daug kas išaiškinta, tačiau dėl konkretaus šalutinio poveikio molekulinio mechanizmo vis dar diskutuojama.
Vieną dalyką pripažįsta visi be išimties mokslininkai: nuo β-arrestino priklauso, ar pasireikš neigiamas poveikis, pasireiškiantis kvėpavimo slopinimu, sumažėjusia virškinamojo trakto peristaltika, fizine ir psichine priklausomybe ir kitais padariniais, ar ne.
Yra trys pagrindinės šios priklausomybės pasireiškimo hipotezės. Jos atsirado palaipsniui, tačiau negalėjo viena kitos pakeisti ir atmesti. Todėl pabandysime suprasti visas tris hipotezes. Norėtume pabrėžti, kad hipotezės nėra skirtos viena kitai atmesti. Gali būti, kad visi mechanizmai turi savo vietą, nes žmogaus organizme sudėtingų procesų yra visur.
Veikiančios hipotezės
Pirmoji hipotezė (jauniausios kilmės) yra labiausiai pagrįsta ir suprantama. Ji teigia, kad β-arrestinai 1 ir 2 stimuliuoja viduląstelinius molekulinius signalus nepriklausomai nuo G baltymų ir su G baltymais susijusių tolesnių kaskadų. β-arrestinai gali aktyvuoti mitogenų ir baltymų kinazių kaskadą.
Šios kaskados pagrindas yra MAP-kinazės - serino ir (arba) treonino specifinės baltymų kinazės, reguliuojančios ląstelių aktyvumą (genų ekspresiją, mitozę, diferenciaciją, ląstelių išlikimą, apoptozę ir t. t.), reaguojant į ekstraląstelinius stimulus.
Ligandui-opioidui prisijungus prie μ-receptoriaus, šis kompleksas prisijungia prie β-arrestino. Tuo pat metu receptoriaus kompleksas pradeda tūnoti ląstelės viduje, susidarant endosomai. Susidaręs kompleksas (GPCR + ligandas-opioidas + β-arrestinas) gali toliau jungtis su MAP-kinaze.
Klatrinas yra baltymas, turintis gebėjimą formuoti tvarkingo tinklelio struktūras, jos dar vadinamos klatratais. Suformuota pūslelė su receptoriumi viduje yra veikiama endocitozės, o tolesnė įvykių eiga gali klostytis įvairiai.
. Išsamių opioidų tyrimų pradžią galima atsekti nuo pirmiau minėto Serturnerio atradimo 1804 metais. Nuo to laiko daug kas išaiškinta, tačiau dėl konkretaus šalutinio poveikio molekulinio mechanizmo vis dar diskutuojama.
Vieną dalyką pripažįsta visi be išimties mokslininkai: nuo β-arrestino priklauso, ar pasireikš neigiamas poveikis, pasireiškiantis kvėpavimo slopinimu, sumažėjusia virškinamojo trakto peristaltika, fizine ir psichine priklausomybe ir kitais padariniais, ar ne.
Yra trys pagrindinės šios priklausomybės pasireiškimo hipotezės. Jos atsirado palaipsniui, tačiau negalėjo viena kitos pakeisti ir atmesti. Todėl pabandysime suprasti visas tris hipotezes. Norėtume pabrėžti, kad hipotezės nėra skirtos viena kitai atmesti. Gali būti, kad visi mechanizmai turi savo vietą, nes žmogaus organizme sudėtingų procesų yra visur.
Veikiančios hipotezės
Pirmoji hipotezė (jauniausios kilmės) yra labiausiai pagrįsta ir suprantama. Ji teigia, kad β-arrestinai 1 ir 2 stimuliuoja viduląstelinius molekulinius signalus nepriklausomai nuo G baltymų ir su G baltymais susijusių tolesnių kaskadų. β-arrestinai gali aktyvuoti mitogenų ir baltymų kinazių kaskadą.
Šios kaskados pagrindas yra MAP-kinazės - serino ir (arba) treonino specifinės baltymų kinazės, reguliuojančios ląstelių aktyvumą (genų ekspresiją, mitozę, diferenciaciją, ląstelių išlikimą, apoptozę ir t. t.), reaguojant į ekstraląstelinius stimulus.
Ligandui-opioidui prisijungus prie μ-receptoriaus, šis kompleksas prisijungia prie β-arrestino. Tuo pat metu receptoriaus kompleksas pradeda tūnoti ląstelės viduje, susidarant endosomai. Susidaręs kompleksas (GPCR + ligandas-opioidas + β-arrestinas) gali toliau jungtis su MAP-kinaze.
Su šia sistema susiję keli signaliniai keliai, tačiau čia veikia vienas. Ši sistema yra ERK (ekstraląstelinio signalo reguliuojamos kinazės) kelias, kuris apima ERK1/2 baltymų aktyvacijos ir sąveikos su kitomis kinazėmis grandinę, dėl kurios signalas patenka į ląstelės branduolį. Čia vyksta transkripcijos ir tolesnės atitinkamų molekulių raiškos procesai, dėl kurių ląstelė gali vienaip ar kitaip reaguoti į išorinius dirgiklius. Tokio mechanizmo funkcija nėra iki galo suprasta.
Antroji hipotezė susijusi su tuo, kad β-arrestinas skirtingai veikia skirtingus μ-receptorių potipius (μ1 ir μ2). Ligando poveikis μ1-receptoriui sukelia analgetinį poveikį, o ligando sąveika su μ2-receptoriumi - šalutinį poveikį. Mokslininkams atrodo logiška, kad atitinkamai μ1-receptoriai išsidėstę nervų sistemoje (pvz., periferinėje pilkojoje medžiagoje, retikulinėje formacijoje), o μ2-receptoriai - tose srityse, kuriose jie sukelia šalutinį poveikį.
Pavyzdžiui, kvėpavimo centro slopinimas siejamas su μ2-receptorių išsidėstymu kvėpavimo centre. Ši hipotezė šiuo metu laikoma nepakankamai patikima ir reikalauja tyrimų. Tačiau vis dėlto straipsnių autoriai net 2016 m. ją mini (nors ši hipotezė egzistuoja jau daugiau kaip 30 metų, neturėdama šimtaprocentinio įrodymų pagrindo), todėl vis dar tikime jos įgyvendinimu praktikoje.
Trečioji hipotezė teigia, kad β-arrestinas veikia per kitus receptorius, t. y. ne per GPCR. Pavyzdžiui, ant serotonino receptorių 5-HT4, veikdamas jų aktyvumą PBC (pre-Bötzingerio komplekso) neuronuose. Šis kompleksas suprantamas kaip neuronų sankaupa pailgųjų smegenų ventrolateralinėje srityje. Kartu jie atsakingi už kvėpavimo ritmo generavimą. Atitinkamai poveikis šiam kompleksui realizuoja kvėpavimo slopinimo poveikį.
Antroji hipotezė susijusi su tuo, kad β-arrestinas skirtingai veikia skirtingus μ-receptorių potipius (μ1 ir μ2). Ligando poveikis μ1-receptoriui sukelia analgetinį poveikį, o ligando sąveika su μ2-receptoriumi - šalutinį poveikį. Mokslininkams atrodo logiška, kad atitinkamai μ1-receptoriai išsidėstę nervų sistemoje (pvz., periferinėje pilkojoje medžiagoje, retikulinėje formacijoje), o μ2-receptoriai - tose srityse, kuriose jie sukelia šalutinį poveikį.
Pavyzdžiui, kvėpavimo centro slopinimas siejamas su μ2-receptorių išsidėstymu kvėpavimo centre. Ši hipotezė šiuo metu laikoma nepakankamai patikima ir reikalauja tyrimų. Tačiau vis dėlto straipsnių autoriai net 2016 m. ją mini (nors ši hipotezė egzistuoja jau daugiau kaip 30 metų, neturėdama šimtaprocentinio įrodymų pagrindo), todėl vis dar tikime jos įgyvendinimu praktikoje.
Trečioji hipotezė teigia, kad β-arrestinas veikia per kitus receptorius, t. y. ne per GPCR. Pavyzdžiui, ant serotonino receptorių 5-HT4, veikdamas jų aktyvumą PBC (pre-Bötzingerio komplekso) neuronuose. Šis kompleksas suprantamas kaip neuronų sankaupa pailgųjų smegenų ventrolateralinėje srityje. Kartu jie atsakingi už kvėpavimo ritmo generavimą. Atitinkamai poveikis šiam kompleksui realizuoja kvėpavimo slopinimo poveikį.
Atlikti tyrimai, kurių metu mokslininkai įrodė, kad daugiau nei pusė visų 5-HT4 receptorių PBC komplekse yra susiję su tame pačiame komplekse esančiais opiatų μ receptoriais. Šie receptoriai pagal mokslininkų dar neišaiškintą mechanizmą gali veikti kaip antagonistai. Suaktyvėjus μ receptoriui, 5-HT4 receptorių aktyvumas antagonistiškai slopinamas. Vėlesnių įvykių kaskados rezultatas yra kvėpavimo slopinimo poveikis. Siekiant patikrinti šią hipotezę, buvo atlikti tyrimai su 5-HT4 receptorių agonistais. Jų poveikis šiems receptoriams lėmė opioidų sukelto kvėpavimo slopinimo sumažėjimą. Tačiau įdomu tai, kad analgetinis poveikis nesumažėjo.
Ši hipotezė paaiškina tik vieno šalutinio poveikio mechanizmą. Kartu ji, kaip ir ankstesnės hipotezės, yra tik hipotezė, kuri dar neturi 100 proc. patikimų įrodymų. Reikėtų paaiškinti, kad mokslininkai nepasiduoda ir nėra patenkinti susidariusia padėtimi.
Pavyzdžiui, dabartinėse koncepcijose teigiama, kad ERK1/2 (anksčiau aptarta pirmoji hipotezė) veikimas lemia opioidų tolerancijos slopinimą perikonduktorių pilkosios medžiagos neuronuose.
Tokie tyrimai rodo, kad opioidų veikimo mechanizmas nėra vienpusis. Kiekviena signalų kaskada, molekuliniai keliai ir molekulinės sąveikos galimybės yra svarbios ir neša informaciją, kurios visuma leis mums visapusiškai suprasti problemą. Žinodami problemos esmę, galėsime ją išspręsti.
Ar yra sprendimas?
Opioidiniai analgetikai veikia taip, kad pacientui, priverstam juos vartoti, greitai pasireiškia šalutinis poveikis. Dėl to kyla klausimų dėl opioidinių analgetikų vartojimo tinkamumo ir teisėtumo, o tai drastiškai sumažina jų prieinamumą pacientams.
Tikimasi, kad netrukus bus išspręsta dauguma, jei ne visos, opioidinių analgetikų vartojimo problemos. 2016 m. žurnale "Nature" paskelbtas straipsnis "Structure-based discovery of opioid analgesics with reduced side effects" ("Struktūra pagrįstas opioidinių analgetikų, turinčių mažesnį šalutinį poveikį, atradimas"), kuriame aprašomas įdomus ir svarbus tyrimas. Autoriams pavyko priartėti prie ilgai neišsprendžiamos ir jau žinomos problemos sprendimo - sukurti narkotinį analgetiką be šiai vaistų grupei būdingo šalutinio poveikio. Ilgai protinėmis ir kompiuterinėmis paieškomis mokslininkai bandė rasti tinkamą molekulę.
Ši hipotezė paaiškina tik vieno šalutinio poveikio mechanizmą. Kartu ji, kaip ir ankstesnės hipotezės, yra tik hipotezė, kuri dar neturi 100 proc. patikimų įrodymų. Reikėtų paaiškinti, kad mokslininkai nepasiduoda ir nėra patenkinti susidariusia padėtimi.
Pavyzdžiui, dabartinėse koncepcijose teigiama, kad ERK1/2 (anksčiau aptarta pirmoji hipotezė) veikimas lemia opioidų tolerancijos slopinimą perikonduktorių pilkosios medžiagos neuronuose.
Tokie tyrimai rodo, kad opioidų veikimo mechanizmas nėra vienpusis. Kiekviena signalų kaskada, molekuliniai keliai ir molekulinės sąveikos galimybės yra svarbios ir neša informaciją, kurios visuma leis mums visapusiškai suprasti problemą. Žinodami problemos esmę, galėsime ją išspręsti.
Ar yra sprendimas?
Opioidiniai analgetikai veikia taip, kad pacientui, priverstam juos vartoti, greitai pasireiškia šalutinis poveikis. Dėl to kyla klausimų dėl opioidinių analgetikų vartojimo tinkamumo ir teisėtumo, o tai drastiškai sumažina jų prieinamumą pacientams.
Tikimasi, kad netrukus bus išspręsta dauguma, jei ne visos, opioidinių analgetikų vartojimo problemos. 2016 m. žurnale "Nature" paskelbtas straipsnis "Structure-based discovery of opioid analgesics with reduced side effects" ("Struktūra pagrįstas opioidinių analgetikų, turinčių mažesnį šalutinį poveikį, atradimas"), kuriame aprašomas įdomus ir svarbus tyrimas. Autoriams pavyko priartėti prie ilgai neišsprendžiamos ir jau žinomos problemos sprendimo - sukurti narkotinį analgetiką be šiai vaistų grupei būdingo šalutinio poveikio. Ilgai protinėmis ir kompiuterinėmis paieškomis mokslininkai bandė rasti tinkamą molekulę.
Iš pradžių buvo gauta daugiau kaip trys milijonai molekulių, kurios konformaciniu požiūriu atitiko μ-receptoriaus struktūrą. Po to 2 500 geriausių junginių buvo rankiniu būdu išanalizuoti dėl sąveikos su pagrindinėmis receptoriaus aktyviojo centro poliarinėmis vietomis. Iš 23 atrinktų molekulių septynios pasižymėjo didžiausiu giminingumu μ receptoriui. Labiausiai selektyvus junginys buvo pavadintas PZM21 (įsiminkite pavadinimą - ateityje jis gali tapti įžymybe!).
Ši medžiaga opioidinį μ receptorių veikia taip. Anksčiau buvo minėta, kad β-arestinas prie GPCR (μ-receptoriaus) prisijungia suaktyvintas ir fosforilintas po nuoseklių reakcijų. Jo prisijungimas užtikrina tolesnę įvykių eigą, kurios rezultatas - šalutinio poveikio pasireiškimas.
Tačiau PZM21 veikia taip, kad net po fosforilinimo, aktyvinimo ir GPCR konformacijos pasikeitimo β-arestinas neprisijungia prie receptoriaus. Taip yra dėl paties μ-receptoriaus konformacijos pasikeitimo tolesnio nuo G priklausomo kelio aktyvinimo naudai, per kurį neatsiranda jokio šalutinio poveikio.
Taigi, patirtis, kai buvo per daug išreikšta GRK2 (su G baltymu susieta receptorių kinazė2), buvo patvirtinimas to, kas išdėstyta pirmiau. Tai serino ir (arba) treonino baltymų kinazių šeima, kuri atpažįsta ir fosforilina agonisto aktyvuotus GPCR. Tai reiškia, kad jos fosforilina μ-receptorių po to, kai prie jo prisijungia ligandas-opioidas. Tai vienintelis momentas, kurio laukia β-arestinas, pasirengęs prisidėti prie nepageidaujamo šalutinio poveikio pasireiškimo. Tačiau μ-opioidinio receptoriaus konformacija pasikeičia taip, kad β-arrestinas negali prie jo prisijungti. O eksperimento metu buvo įrodyta, kad net GRK2 perteklinės ekspresijos sąlygomis, esant didžiausiai PZM21 koncentracijai, β-arrestino kiekis vis tiek yra mažas.
Ši medžiaga opioidinį μ receptorių veikia taip. Anksčiau buvo minėta, kad β-arestinas prie GPCR (μ-receptoriaus) prisijungia suaktyvintas ir fosforilintas po nuoseklių reakcijų. Jo prisijungimas užtikrina tolesnę įvykių eigą, kurios rezultatas - šalutinio poveikio pasireiškimas.
Tačiau PZM21 veikia taip, kad net po fosforilinimo, aktyvinimo ir GPCR konformacijos pasikeitimo β-arestinas neprisijungia prie receptoriaus. Taip yra dėl paties μ-receptoriaus konformacijos pasikeitimo tolesnio nuo G priklausomo kelio aktyvinimo naudai, per kurį neatsiranda jokio šalutinio poveikio.
Taigi, patirtis, kai buvo per daug išreikšta GRK2 (su G baltymu susieta receptorių kinazė2), buvo patvirtinimas to, kas išdėstyta pirmiau. Tai serino ir (arba) treonino baltymų kinazių šeima, kuri atpažįsta ir fosforilina agonisto aktyvuotus GPCR. Tai reiškia, kad jos fosforilina μ-receptorių po to, kai prie jo prisijungia ligandas-opioidas. Tai vienintelis momentas, kurio laukia β-arestinas, pasirengęs prisidėti prie nepageidaujamo šalutinio poveikio pasireiškimo. Tačiau μ-opioidinio receptoriaus konformacija pasikeičia taip, kad β-arrestinas negali prie jo prisijungti. O eksperimento metu buvo įrodyta, kad net GRK2 perteklinės ekspresijos sąlygomis, esant didžiausiai PZM21 koncentracijai, β-arrestino kiekis vis tiek yra mažas.
Išvada: kai PZM21 naudojamas kaip μ-opioidų agonistas, reakcijos grandinė toliau formuojasi ne β-arrestino, o su G baltymais susijusiu keliu. Dėl to pasireiškia teigiamas terapinis poveikis (analgezija), o šalutinis poveikis, pasireiškiantis kvėpavimo slopinimu, sumažėjusia virškinamojo trakto peristaltika, fizine ir psichine priklausomybe, yra išlyginamas. Didžiausias PZM21 analgezinis poveikis in vivo truko 180 minučių ir jokio šalutinio poveikio nesukėlė. Įdomus PZM21 ir morfino poveikio palyginimas. Pavyzdžiui, suleidus tą pačią abiejų medžiagų dozę, PZM21 po 15 minučių analgezinį poveikį sukėlė 87 % pelių, o morfinas - 92 % pelių po 30 minučių.
Tačiau tyrimo autoriai pabrėžia, kad gali būti, jog kai kurie tokie teigiami poveikiai, palyginti su kitais opioidinių μ receptorių agonistais, pasireiškė atsitiktinai, todėl juos reikia išsamiau ištirti. Be to, ar toks precedento neturintis teigiamas poveikis išliks in vivo, atsižvelgiant į įvairias reakcijas ir visus žmogaus organizme vykstančius gyvybiškai svarbius procesus. Koks bus tokio vaisto metabolizmas, farmakokinetika ir farmakodinamika, mums dar nežinoma.
Išvada
Skausmą galima gydyti įvairiais būdais: jį galima iškęsti ir bandyti nugalėti pagal Immanuelio Kanto traktatą "Apie dvasios galią nugalėti skausmingus jausmus vien valios jėga". Galime apie jį filosofuoti, remdamiesi Delijos Guzmano žodžiais: "Neturėtume kovoti su skausmu, bet laikyti jį kelrodžiu, kuris mus įspėja, priverčia persvarstyti savo veiksmus ir pakoreguoti savo poelgius."
Skausmą galima vertinti kaip labai gerai organizuotos sistemos funkciją ir kaip apsauginę reakciją, tačiau visa tai lieka užmarštyje, kai jį pajuntame patys arba matome, kaip jį jaučia kitas žmogus. Su skausmu reikia kovoti, reikia imtis visų įmanomų priemonių, kad žmogui būtų lengviau gyventi, kad pagerėtų jo kokybė.
Tačiau tyrimo autoriai pabrėžia, kad gali būti, jog kai kurie tokie teigiami poveikiai, palyginti su kitais opioidinių μ receptorių agonistais, pasireiškė atsitiktinai, todėl juos reikia išsamiau ištirti. Be to, ar toks precedento neturintis teigiamas poveikis išliks in vivo, atsižvelgiant į įvairias reakcijas ir visus žmogaus organizme vykstančius gyvybiškai svarbius procesus. Koks bus tokio vaisto metabolizmas, farmakokinetika ir farmakodinamika, mums dar nežinoma.
Išvada
Skausmą galima gydyti įvairiais būdais: jį galima iškęsti ir bandyti nugalėti pagal Immanuelio Kanto traktatą "Apie dvasios galią nugalėti skausmingus jausmus vien valios jėga". Galime apie jį filosofuoti, remdamiesi Delijos Guzmano žodžiais: "Neturėtume kovoti su skausmu, bet laikyti jį kelrodžiu, kuris mus įspėja, priverčia persvarstyti savo veiksmus ir pakoreguoti savo poelgius."
Skausmą galima vertinti kaip labai gerai organizuotos sistemos funkciją ir kaip apsauginę reakciją, tačiau visa tai lieka užmarštyje, kai jį pajuntame patys arba matome, kaip jį jaučia kitas žmogus. Su skausmu reikia kovoti, reikia imtis visų įmanomų priemonių, kad žmogui būtų lengviau gyventi, kad pagerėtų jo kokybė.
Dabar mums belieka stebėti tolesnius gausius klinikinius bandymus ir šio nepaprastai įdomaus ir svarbaus atradimo tyrimus, galbūt laukti naujų darbų, susijusių su β-arrestino poveikio blokavimu, o galbūt ir patiems dalyvauti atradimuose. Visa tai tam, kad skausmą kenčiantis žmogus negyventų grafo Monte Kristo principu "laukti ir tikėtis", o gyventų visavertį gyvenimą, kiek įmanoma į šią sąvoką įtraukdamas viską, kas teigiama.
