Visiška sufentanilio sintezė
Arch. Pharm. Res. 22(4), 398-400 (1999)
Anotacija
Sufentanilis, stiprus anilidopiperidininis analgetikas, buvo susintetintas iš paprasto tio-feniletilamino šešių žingsnių seka. Pagrindinės šios sintezės dalys apėmė veiksmingą tiofenilfeniletilpiperidono konstravimą aminometano desililiacijos-ciklinacijos būdu, po kurio sekė Sverno oksidacija ir tiesioginis regionoselektyvus N-nukleofilinis spiralinis epoksidinis skilimas su anilinu, kurį skatino Lewiso rūgštys.
Įvadas
Sufentanilis(1), gerai žinomas analgetikas, pasižymintis dideliu stiprumu, greita veikimo pradžia ir trumpa veikimo trukme, priklauso 4-propionanilidopiperidinų serijai, kuri sudaro į morfiną panašių analgetikų klasę4. Pastaruoju metu atlikta daug sintetinių tyrimų, skirtų 4-anilidopiperidinui ir jo struktūriniams analogams1, nors sufentanilio sintetinių tyrimų atlikta nedaug. Pastaruoju metu mūsų laboratorijoje buvo atlikta nemažai sufentanilio ir jo struktūrinių analogų sintezės darbų, susijusių su naujų analgetikų kūrimu. Taip pat pranešėme apie idealų N-arilpiperidinų sintezės būdą, kuris yra mūsų sėkmingų rezultatų dalis8, o čia išsamiai aprašome visišką sufentanilio sintezę.
Eksperimentas
Jei nenurodyta kitaip, visos pradinės medžiagos buvo gautos iš komercinių tiekėjų ir naudotos be papildomo gryninimo. Tetrahidrofuranas buvo distiliuotas iš natrio benzofenono ketilo. N,N-dimetilformamidas ir dimetilsulfoksidas buvo distiliuoti sumažintu slėgiu iš kalcio hidrido ir saugomi virš 4A molekulinių sietų argone. Dichlormetanas, trietilaminas, benzenas, toluenas ir piridinas buvo šviežiai distiliuoti iš kalcio hidrido. Nitrometanas buvo distiliuojamas ir laikomas virš kalcio hidrido, veikiant argonui. Visi tirpikliai, naudojami įprastiniam produktų išskyrimui ir chromatografijai, buvo reagentiniai ir distiliuoti. Reakcijos kolbos buvo džiovinamos 120 °C temperatūroje. Orui ir drėgmei jautrios reakcijos buvo atliekamos argono atmosferoje. Blykstinė koloninė chromatografija buvo atliekama naudojant silikagelį 60 (230-400 akučių, Merck) su nurodytais tirpikliais. Plonasluoksnė chromatografija atlikta naudojant 0,25 mm silikagelio plokšteles (Merck). Lydymosi taškai buvo matuojami Buchi lydymosi taškų aparatu ir buvo nekoreguoti.
4-hidroksi-1-(2-tiofenetil)-piperidinas (7)
Heterogeninis mišinys iš aliltrimetilsilano (2,0 ml, 12,6 mmol), vandens (2,8 ml), tiofenilamonio trifluoracetato (2,02 g, 8,4 mmol) ir 37 % vandeninio formaldehido (1,87 ml, 23,1 mmol) vandenyje buvo maišomas 58 °C temperatūroje 24 valandas. Įpilta vandens, tada reakcijos mišinys šarmintas 1N NaOH ir ekstrahuotas CH2Cl2. Organiniai ekstraktai buvo nuplauti sūrymu, išdžiovinti virš bevandenio MgSO4 ir išgarinti. Likutis buvo išgrynintas kolonėliniu chromatografu (MeOH/CHCl3, 1:10) ir gautas piperidinas 7 (0,77 g, 43,3 %) kaip balta kieta medžiaga.
1-(2-(2-tiofenetil)-4-piperidonas (8)
Oksalio chloridas (0,44 ml, 5,17 mmol), ištirpintas CH2Cl2 (12 ml), buvo patalpintas į kolbą po azotu. Kolba buvo atšaldyta iki -78 °C temperatūros ir maždaug 5 min. lašinant buvo lašinami DMSO (0,73 ml) į CH2Cl2 (2,15 ml). Maišymas buvo tęsiamas -78 °C temperatūroje dar 10 min, po to apie 5 min. buvo pridedamas alkoholis 7 (575 mg, 2,72 mmol) CH2Cl2 (2 ml). Po papildomų 15 min maišant apie 5 min maišant buvo pridėta trietilamino (2,88 ml, 20,7 mmol) ir tada reakcijos mišiniui leista sušilti iki kambario temperatūros. Įpilta vandens (12 ml) ir vandeninis sluoksnis vėl ekstrahuotas CH2Cl2 (50 ml). Sujungti organiniai sluoksniai buvo nuplauti sūrymu ir išdžiovinti virš bevandenio MgSO4. Filtruotas tirpalas buvo koncentruotas, o likutis išgrynintas kolonėline chromatografija ir gautas baltas kietas ketonas 8 (556 mg, 98 %).
4-Anilinometil-4-hidroksi-1-(2-tiofenetil)piperidinas (10)
ir 2-Anilino-1-(2-tiofenetil)-4-piperidilmetanolis (11)
Į oksiraną 9 ( 196 mg, 0,88 mmol ) CH2Cl2 (8 ml) -78 °C temperatūroje buvo pridėta anilino (0,16 ml, 1,76 mmol) ir trietiloksonio tetrafluoroborato (0,44 ml 1M tirpalo CH2Cl2, 0,44 mmol). Mišinys buvo maišomas -78 °C temperatūroje 6 h. Po gesinimo vandeniu tirpalas buvo bazifikuotas 1 N NaOH ir ekstrahuotas CH2Cl2 (20 ml). Organiniai sluoksniai buvo išdžiovinti virš bevandenio MgSO4 ir išgarinti. Likutis buvo išgrynintas kolonėline chromatografija ir gautas piperidilmetanolis 11 (19,7 mg, 6,2 % ) ir hidroksipiperidinas 10 (15,5 mg, 4,8 % ).
N-[4-metoksimetil-1-(2-tiofenetil)]-4-piperidil-N-fenilpropanamidas (Sufentanilis) (1)
Piperidilamino 12 (1,4 mg, 0,004 mmol ) ir propiono anhidrido (1,2 ml, 0,009 mol) mišinys maišant buvo refliuksuojamas 19 val. Mišinys atvėsintas iki 0 °C, bazifikuotas NH4OH ir ekstrahuotas CH2Cl2. Organiniai sluoksniai buvo išdžiovinti virš MgSO4 ir išgarinti. Likutis buvo chromatografuotas ir gautas sufentanilis 1 (0,8 mg, 50 %).
Rezultatai ir aptarimas
Mūsų 1 schemoje parodytas sintezės metodas apėmė veiksmingą piperidono skeleto konstravimą, atliekant nuoseklų aminometano desililinimą-ciklinimą ir gauto hidroksipiperidino oksidaciją. N-arilalkilpiperidonas 3 taip pat buvo tiesiogiai paverstas į spiroepoksipiperidiną 2 kaip antrą potencialų tarpinį produktą, kuris reagavo su anilinu ir suteikė 4-anilinopiperidiną bei 4-anilinometilpiperidiną kaip jo regioizomerą.
Intramolekulinė Mannicho tipo ciklizacija, kaip pagrindinis mūsų sintezės etapas, buvo atlikta, kaip nurodyta 2 schemoje, pradinio tiofenetilamino 5 trifluoroacto rūgšties druskai reaguojant su 1,1 ekvivalentu aliltrimetilsilano ir 2,3 ekvivalentu 37 % vandeninio formaldehido3,5. Gautas 4-hidroksitiofenetilpiperidinas 7 buvo oksiduotas iki piperidono 8 įvedant epoksidinę dalį. Reikėtų pažymėti, kad hidroksipiperidino 7 oksidacijai buvo veiksminga tik Swern oksidacija.
Tiofenilpiperidono 8, kaip antrojo galimo tarpinio produkto, vieno žingsnio konversija į spiroeksoksidą 9 buvo pasiekta apdorojant dimetilsulfonio ylidu, kaip parodyta 2 schemoje. Buvo ištirtos įvairios reakcijos sąlygos, leidžiančios regionoselektyviai atverti žiedą epoksidui, kurio anglis labiau pakeista anilinu.
Trietiloksonio tetrafluoroboratas (Et3O+BF4-), kaip Lewiso rūgštis metileno chloride, esant žemesnei nei -78 °C temperatūrai, pasirodė esąs geriausias pasirinkimas, užtikrinantis didžiausią regioselektyvumą (1,8:1) 11 naudai. Naudojant kitas Lewiso rūgštis, regioizomeras 10 buvo gaunamas kaip vyraujantis produktas arba tik kaip šalutinis produktas retro-Mannicho tipo reakcijoje. Nors regioselektyvumas ir išeiga dar nėra patenkinami, tiesioginis anilino nukleofilo įvedimas į spiroepoksidą ties labiau pakeista anglimi leidžia dviem etapais paversti arilalkilpiperidoną labai pažangiu tarpiniu sufentanilo junginiu. Piperidilmetanolio(11) metilinimas buvo pasiektas pradine reakcija su diazometanu6. Galiausiai sintezė buvo užbaigta žinomu anilinopiperidino 12 acilinimu su propiono anhidridu2, kad būtų gautas pageidaujamas produktas, kuris visais atžvilgiais buvo identiškas autentiškam sufentaniliui.
Apibendrinant galima teigti, kad visa sufentanilio sintezė buvo atlikta tik šešių žingsnių reakcijų seka. Pagrindinės šios sintezės ypatybės - veiksmingas tiofenetilpiperidino skeleto sukūrimas iš tiofenetilamino ir regioselektyvus spiroepoksido žiedo atvėrimas N-nukleofilu ties labiau pakeista anglimi. Šią metodiką galima taikyti veiksmingai sintetinant kitus anilinopiperidino analgetikus ir jų struktūrinius analogus.
Nuorodos
Arch. Pharm. Res. 22(4), 398-400 (1999)
Anotacija
Sufentanilis, stiprus anilidopiperidininis analgetikas, buvo susintetintas iš paprasto tio-feniletilamino šešių žingsnių seka. Pagrindinės šios sintezės dalys apėmė veiksmingą tiofenilfeniletilpiperidono konstravimą aminometano desililiacijos-ciklinacijos būdu, po kurio sekė Sverno oksidacija ir tiesioginis regionoselektyvus N-nukleofilinis spiralinis epoksidinis skilimas su anilinu, kurį skatino Lewiso rūgštys.
Įvadas
Sufentanilis(1), gerai žinomas analgetikas, pasižymintis dideliu stiprumu, greita veikimo pradžia ir trumpa veikimo trukme, priklauso 4-propionanilidopiperidinų serijai, kuri sudaro į morfiną panašių analgetikų klasę4. Pastaruoju metu atlikta daug sintetinių tyrimų, skirtų 4-anilidopiperidinui ir jo struktūriniams analogams1, nors sufentanilio sintetinių tyrimų atlikta nedaug. Pastaruoju metu mūsų laboratorijoje buvo atlikta nemažai sufentanilio ir jo struktūrinių analogų sintezės darbų, susijusių su naujų analgetikų kūrimu. Taip pat pranešėme apie idealų N-arilpiperidinų sintezės būdą, kuris yra mūsų sėkmingų rezultatų dalis8, o čia išsamiai aprašome visišką sufentanilio sintezę.
Eksperimentas
Jei nenurodyta kitaip, visos pradinės medžiagos buvo gautos iš komercinių tiekėjų ir naudotos be papildomo gryninimo. Tetrahidrofuranas buvo distiliuotas iš natrio benzofenono ketilo. N,N-dimetilformamidas ir dimetilsulfoksidas buvo distiliuoti sumažintu slėgiu iš kalcio hidrido ir saugomi virš 4A molekulinių sietų argone. Dichlormetanas, trietilaminas, benzenas, toluenas ir piridinas buvo šviežiai distiliuoti iš kalcio hidrido. Nitrometanas buvo distiliuojamas ir laikomas virš kalcio hidrido, veikiant argonui. Visi tirpikliai, naudojami įprastiniam produktų išskyrimui ir chromatografijai, buvo reagentiniai ir distiliuoti. Reakcijos kolbos buvo džiovinamos 120 °C temperatūroje. Orui ir drėgmei jautrios reakcijos buvo atliekamos argono atmosferoje. Blykstinė koloninė chromatografija buvo atliekama naudojant silikagelį 60 (230-400 akučių, Merck) su nurodytais tirpikliais. Plonasluoksnė chromatografija atlikta naudojant 0,25 mm silikagelio plokšteles (Merck). Lydymosi taškai buvo matuojami Buchi lydymosi taškų aparatu ir buvo nekoreguoti.
4-hidroksi-1-(2-tiofenetil)-piperidinas (7)
Heterogeninis mišinys iš aliltrimetilsilano (2,0 ml, 12,6 mmol), vandens (2,8 ml), tiofenilamonio trifluoracetato (2,02 g, 8,4 mmol) ir 37 % vandeninio formaldehido (1,87 ml, 23,1 mmol) vandenyje buvo maišomas 58 °C temperatūroje 24 valandas. Įpilta vandens, tada reakcijos mišinys šarmintas 1N NaOH ir ekstrahuotas CH2Cl2. Organiniai ekstraktai buvo nuplauti sūrymu, išdžiovinti virš bevandenio MgSO4 ir išgarinti. Likutis buvo išgrynintas kolonėliniu chromatografu (MeOH/CHCl3, 1:10) ir gautas piperidinas 7 (0,77 g, 43,3 %) kaip balta kieta medžiaga.
1-(2-(2-tiofenetil)-4-piperidonas (8)
Oksalio chloridas (0,44 ml, 5,17 mmol), ištirpintas CH2Cl2 (12 ml), buvo patalpintas į kolbą po azotu. Kolba buvo atšaldyta iki -78 °C temperatūros ir maždaug 5 min. lašinant buvo lašinami DMSO (0,73 ml) į CH2Cl2 (2,15 ml). Maišymas buvo tęsiamas -78 °C temperatūroje dar 10 min, po to apie 5 min. buvo pridedamas alkoholis 7 (575 mg, 2,72 mmol) CH2Cl2 (2 ml). Po papildomų 15 min maišant apie 5 min maišant buvo pridėta trietilamino (2,88 ml, 20,7 mmol) ir tada reakcijos mišiniui leista sušilti iki kambario temperatūros. Įpilta vandens (12 ml) ir vandeninis sluoksnis vėl ekstrahuotas CH2Cl2 (50 ml). Sujungti organiniai sluoksniai buvo nuplauti sūrymu ir išdžiovinti virš bevandenio MgSO4. Filtruotas tirpalas buvo koncentruotas, o likutis išgrynintas kolonėline chromatografija ir gautas baltas kietas ketonas 8 (556 mg, 98 %).
4-Anilinometil-4-hidroksi-1-(2-tiofenetil)piperidinas (10)
ir 2-Anilino-1-(2-tiofenetil)-4-piperidilmetanolis (11)
Į oksiraną 9 ( 196 mg, 0,88 mmol ) CH2Cl2 (8 ml) -78 °C temperatūroje buvo pridėta anilino (0,16 ml, 1,76 mmol) ir trietiloksonio tetrafluoroborato (0,44 ml 1M tirpalo CH2Cl2, 0,44 mmol). Mišinys buvo maišomas -78 °C temperatūroje 6 h. Po gesinimo vandeniu tirpalas buvo bazifikuotas 1 N NaOH ir ekstrahuotas CH2Cl2 (20 ml). Organiniai sluoksniai buvo išdžiovinti virš bevandenio MgSO4 ir išgarinti. Likutis buvo išgrynintas kolonėline chromatografija ir gautas piperidilmetanolis 11 (19,7 mg, 6,2 % ) ir hidroksipiperidinas 10 (15,5 mg, 4,8 % ).
N-[4-metoksimetil-1-(2-tiofenetil)]-4-piperidil-N-fenilpropanamidas (Sufentanilis) (1)
Piperidilamino 12 (1,4 mg, 0,004 mmol ) ir propiono anhidrido (1,2 ml, 0,009 mol) mišinys maišant buvo refliuksuojamas 19 val. Mišinys atvėsintas iki 0 °C, bazifikuotas NH4OH ir ekstrahuotas CH2Cl2. Organiniai sluoksniai buvo išdžiovinti virš MgSO4 ir išgarinti. Likutis buvo chromatografuotas ir gautas sufentanilis 1 (0,8 mg, 50 %).
Rezultatai ir aptarimas
Mūsų 1 schemoje parodytas sintezės metodas apėmė veiksmingą piperidono skeleto konstravimą, atliekant nuoseklų aminometano desililinimą-ciklinimą ir gauto hidroksipiperidino oksidaciją. N-arilalkilpiperidonas 3 taip pat buvo tiesiogiai paverstas į spiroepoksipiperidiną 2 kaip antrą potencialų tarpinį produktą, kuris reagavo su anilinu ir suteikė 4-anilinopiperidiną bei 4-anilinometilpiperidiną kaip jo regioizomerą.
Intramolekulinė Mannicho tipo ciklizacija, kaip pagrindinis mūsų sintezės etapas, buvo atlikta, kaip nurodyta 2 schemoje, pradinio tiofenetilamino 5 trifluoroacto rūgšties druskai reaguojant su 1,1 ekvivalentu aliltrimetilsilano ir 2,3 ekvivalentu 37 % vandeninio formaldehido3,5. Gautas 4-hidroksitiofenetilpiperidinas 7 buvo oksiduotas iki piperidono 8 įvedant epoksidinę dalį. Reikėtų pažymėti, kad hidroksipiperidino 7 oksidacijai buvo veiksminga tik Swern oksidacija.
Tiofenilpiperidono 8, kaip antrojo galimo tarpinio produkto, vieno žingsnio konversija į spiroeksoksidą 9 buvo pasiekta apdorojant dimetilsulfonio ylidu, kaip parodyta 2 schemoje. Buvo ištirtos įvairios reakcijos sąlygos, leidžiančios regionoselektyviai atverti žiedą epoksidui, kurio anglis labiau pakeista anilinu.
Trietiloksonio tetrafluoroboratas (Et3O+BF4-), kaip Lewiso rūgštis metileno chloride, esant žemesnei nei -78 °C temperatūrai, pasirodė esąs geriausias pasirinkimas, užtikrinantis didžiausią regioselektyvumą (1,8:1) 11 naudai. Naudojant kitas Lewiso rūgštis, regioizomeras 10 buvo gaunamas kaip vyraujantis produktas arba tik kaip šalutinis produktas retro-Mannicho tipo reakcijoje. Nors regioselektyvumas ir išeiga dar nėra patenkinami, tiesioginis anilino nukleofilo įvedimas į spiroepoksidą ties labiau pakeista anglimi leidžia dviem etapais paversti arilalkilpiperidoną labai pažangiu tarpiniu sufentanilo junginiu. Piperidilmetanolio(11) metilinimas buvo pasiektas pradine reakcija su diazometanu6. Galiausiai sintezė buvo užbaigta žinomu anilinopiperidino 12 acilinimu su propiono anhidridu2, kad būtų gautas pageidaujamas produktas, kuris visais atžvilgiais buvo identiškas autentiškam sufentaniliui.
Apibendrinant galima teigti, kad visa sufentanilio sintezė buvo atlikta tik šešių žingsnių reakcijų seka. Pagrindinės šios sintezės ypatybės - veiksmingas tiofenetilpiperidino skeleto sukūrimas iš tiofenetilamino ir regioselektyvus spiroepoksido žiedo atvėrimas N-nukleofilu ties labiau pakeista anglimi. Šią metodiką galima taikyti veiksmingai sintetinant kitus anilinopiperidino analgetikus ir jų struktūrinius analogus.
Nuorodos
- Borne, R. F, Fifer, E. K. ir Waters, I. W, Conformationally restrained fentanyl analogues, 2. Synthesis and analgesic evaluation of perhydro-1,6-naphthyridin-2-ones. J. Med. Chem., 27, 1271-1275 (1984).
- Borum, O. ir Wiley, R., α-aminorūgščių konversija į acilamidinius ketonus ir oksazolus. J. Am. Chem. Soc., 70, 2005-2006 (1948).
- Grieco, P A. ir Fobare, W. F, Intramolecular variants of aminomethano desilylation: in situ susidariusių iminio jonų reakcijos su alilsilanais. Tetrahedron Lett., 27, 5067-5070 (1986).
- Janssen, P J. A. and Van der Eycken, A. M., Drugs affecting the central nervous system, Burget, A. Ed., Marcel Dekker, New York, p. 51-54 (1986).
- Larsen, S. D., Grieco, P A. ir Fobare, W. F, Reactions of allylsilanes with simple iminium salts in water. Lengvas kelias iki piperidinų per aminometano desililinimo ir ciklizacijos procesą. J. Am. Chem. Soc., 108, 3512-3513 (1986).
- Ohno, K., Nishiyama, H. ir Nagase, H., A mild methylation of Alcohols with Diazomethane Catalyzed by Silica Gel. Tetrahedron Lett., 4405-4406 (1979).
- Omura, K. ir Swern, D., Alkoholių oksidavimas "aktyvuotu" dimetilsulfoksidu. A preparative steric and mechanistic study. Tetrahedron, 34, 1651-1660, (1978).
- Suh, Y.-G., Shin, D. Y., Cho, K.-H. ir Ryu, J.-S., Concise and universatile synthesis of N-arylalkylpiperidine as potential intermediates for 4-anilidopiperidine analgesics. Heterociklai, 48, 239-242 (1998).
Last edited by a moderator:
