UR-144 (1-pentil-1H-indol-3-il)-(2,2,2,3,3-tetrametilciklopropil)-metanonas - tai kanabinoidinių receptorių agonistas, priklausantis naujai sintetinių kanabinoidų klasei. Jį 2006 m. sukūrė bendrovė "Abbott Laboratories" kaip medžiagą, pasižyminčią dideliu giminingumu SB2 receptoriams (1,8 nM) ir mažu giminingumu CB1 receptoriams (150 nM). Jis taip pat žinomas kitais pavadinimais (arba įeina į toliau nurodytų pavadinimų medžiagų derinį): K2, Spice, КМ-X1, MN-001, YX-17. Iš pradžių jis išpopuliarėjo kaip "legali" klasikinių kanapių alternatyva šalyse, kuriose jų vartojimas nebuvo kontroliuojamas. Pirmą kartą jis buvo rastas žoliniuose smilkaluose, konfiskuotuose 2012 m. birželį Korėjoje. Po to ji sparčiai paplito visame pasaulyje: Europoje, Japonijoje ir JAV. UR-144 vartojimas buvo būdas apeiti naujus narkotikų kontrolės įstatymus. Remiantis vyriausiojo sanitarijos inspektoriaus ataskaita, 2013-2014 m. UR-144 buvo populiariausias naujas psichoaktyvusis narkotikas (NPS) Lenkijos narkotikų rinkoje. EMCDDA duomenimis, iki šios dienos UR-144 buvo aptikta konfiskuotuose produktuose Latvijoje, Kroatijoje, Ispanijoje, Danijoje, Belgijoje, Vokietijoje, Prancūzijoje, Slovėnijoje, Turkijoje, Jungtinėje Karalystėje, Švedijoje, Vengrijoje, Norvegijoje, Lenkijoje ir Suomijoje. Remiantis Europos narkotikų ataskaitos duomenimis, 2015 m. UR-144 buvo vienas iš dažniausiai konfiskuotų sintetinių narkotikų. Šiuo metu UR-144 yra kontroliuojama medžiaga, įtraukta į DEA I sąrašą. Šios medžiagos lydymosi temperatūra yra apie 68 °C, o virimo temperatūra - apie 426 °C, esant 760 mmHg slėgiui, tirpumas 30 mg/ml etanolyje, DMSO ir dimetilformamide. Dažniausiai jis vartojamas mišinyje su tabaku ir žolelėmis arba vartojamas per burną ar inhaliacijos būdu pradine 0,5-2 mg doze. Dozių intervalas yra nuo 2,5 iki 20 mg. TMCP-indolo (tarpinio produkto UR-144) sintezė.
Farmakokinetika, farmakodinamika ir klinikinis poveikis.
UR-144 metabolizmas daugiausia apima hidroksilinimą (mono- ir di-), desatinį dihidroksilinimą, karboksilinimą, oksidacinį defluorinimą (prieštaringas teiginys, yra daugiau duomenų apie pastarojo nebuvimą). Fermentai, dalyvaujantys pirmosios fazės metabolizme, yra CYP1A2 ir CYP2C9 (daugiausia CYP3A4), o transformacijos kelias prasideda nuo TMCP dalies. Monohidroksilinti metabolitai yra dažniausi tiek atliekant tyrimus vitro, tiek in vivo. Jie išsiskiria su šlapimu nepakitę arba gliukoronido konjugatų pavidalu. Šiai dienai žinomi šeši metabolitai: N-pentano rūgšties metabolitas, N-(5-hidroksipentilo) metabolitas, (±)-N-(4-hidroksipentilo) metabolitas, N-(2-hidroksipentilo) metabolitas, N-(5-hidroksipentilo)-β-D-gliukuronidas ir UR-144 skaidantis N-pentano rūgšties metabolitas.
Atsižvelgiant į tai, kad CB1 daugiausia lokalizuotas centrinėje sistemoje, o CB2 - su imunine sistema susijusiose ląstelėse (makrofaguose, limfinėje sistemoje), po CB1 aktyvacijos THC arba SCRA, be kita ko, daugelyje smegenų slopinamųjų ir jaudinamųjų sinapsių vyksta neurotransmiterių išsiskyrimas, kuriam tarpininkauja G baltymų sistema. Tai galiausiai lemia cAMP sumažėjimą ir nuo cAMP priklausomų baltymų kinazių aktyvumo sumažėjimą. Wiley tyrimais įrodytas 83 kartus didesnis UR-144 prisijungimo prie CB2 receptorių selektyvumas, nustatant radiožymėto agonisto [3H]CP-55,940 išstūmimą iš šio tipo receptorių, Ki = 28,9 nM, praneša The US Drug Enforcement Administration (DEA).
Nors UR-144 selektyvumas CB2 receptoriui yra bent 6 kartus didesnis, jo prisijungimo prie CB-1 afinitetas yra 1,4 karto didesnis nei THC. Nepaisant to, UR-144 CB1 Ki vertė yra palyginti maža (1,4 nM), palyginti su jo analogais, pvz., JWH-01. Atliekant tyrimus su pelėmis, UR-144, kaip visiškas šių receptorių agonistas, turėjo nuo dozės priklausomą poveikį, kurį lengvai blokavo kanabinoidų antagonistas - rimonabantas. Poveikis apėmė antinocicepciją, katalepsiją, hipotermiją ir lokomotorinio aktyvumo slopinimą, pavyzdžiui, lokomotorinis pelių aktyvumas buvo slopinamas priklausomai nuo laiko ir UR-144 dozės, kurios ID50 buvo 7,8 mg/kg. Didžiausia medžiagos koncentracija pasiekiama praėjus 18-24 minutėms nuo suvartojimo. Manoma, kad potencialios vidutinės mirtinos dozės rodikliai yra nuo 0,65 iki 2,25 mg/kg, tačiau tyrimų neatlikta. Atliekant tyrimus su žmogaus embrioninių inkstų ląstelių linija (HEK-293), kuri ekspresuoja CB2 receptorius, UR-144 parodė poveikį kaip visiškas agonistas, apimantis kalcio jonų mobilizaciją, kurios maksimalus molekulinis atsakas siekė iki 93 %. Atlikus funkcinę analizę, kurios metu nustatomas CB-1 viduląstelinio lygio pokytis ([3H]Win55-212-2) ir CB-2 agonistų ([3H]CP55-940), UR-144 slopina abiejų tipų receptorių internalizaciją, kurių rodikliai IC50=27,2 ir 83,6 atitinkamai. Tai rodo 3 kartus didesnį selektyvumą CB-1, palyginti su THC. Pirolizuotos formos UR-144 agonistinis aktyvumas CB1 receptoriams yra didesnis, palyginti su nepirolizuota UR-144 forma, o tai rodo, kad sintetinių kanabinoidų, turinčių ciklopropilo dalį, kaitinimas rūkymo metu gali sukelti gilesnį farmakologinį poveikį centrinei nervų sistemai.
Teigiamam pageidaujamam šios medžiagos poveikiui priskiriamas tas pats poveikis, kuris pasireiškia pavartojus THC: euforija, saikingas atsipalaidavimas, linksmas elgesys, kai kurios iliuzijos ir pan. Tačiau atsižvelgiant į tai, kad UR-144 yra sintetinis kanabinoidas (taip pat dėl jo farmakodinamikos), jis turi ryškesnį šalutinį poveikį, kuris apima: svyravimas (drebanti eisena), sutrikusi koordinacija, padidėjęs kraujospūdis (arba stipriai sumažėjęs) ir pulsas, afazija, konvulsijos, agresyvus elgesys, lėti judesiai, akių junginės paraudimas, haliucinacijos, mieguistumas, soporas arba koma, vokų trūkčiojimas, dantenų kraujavimas, mydriazė, dezorientacija, nerimas ir paranoja, depresija (po poveikio); depersonalizacijos ir (arba) derealizacijos sindromas pasireiškia retai.
Atsižvelgiant į tai, kad dažniausias UR-144 vartojimo būdas yra rūkymas, nustatyti dozės neįmanoma. Tačiau analizuojant tyrimų duomenis galima atlikti grynosios medžiagos dozių gradaciją pagal THC ir CBD procentinę dalį medžiagoje. Taigi, pradinė mažiausia UR-144 dozė, sukelianti reikšmingą ir pastebimą klinikinį poveikį, yra 0,05 mg/kg. Šis rodiklis gali kisti priklausomai nuo įvairių veiksnių ir siekti 0,15 mg/kg. Vidutinės šios medžiagos dozės svyruoja nuo 0,15 iki 0,3 mg/kg. Atsižvelgiant į didelę šalutinio poveikio rizikos galimybę, nerekomenduojama vartoti didelės dozės dėl visiško fizinės ir psichinės būklės kontrolės praradimo.
Toksiškumas.
Remiantis Biomedicinos mokslų ir visuomenės sveikatos kompetencijos departamento duomenimis, UR-144 vartojusiems pacientams užregistruoti reikšmingi ūmaus toksiškumo rodikliai, įskaitant vidutinį kraujospūdžio (SBP ir DBP) ir AKS padidėjimą, panašų į tą, kuris būna dėl kanapių vartojimo. Poveikio širdies ir kraujagyslių sistemos veiklai pradžia prasideda po 5-10 minučių ir trunka 1 valandą. Taigi, mažas psichotropinis aktyvumas skatina vartoti dideles medžiagos dozes, kurios gali sukelti galimą ūminį toksinį poveikį: sumišimą ir stiprų galvos svaigimą, pykinimą ir vėmimą. Apskritai toksinis poveikis yra toksinis poveikis: tachikardija, pykinimas ir (arba) vėmimas, mieguistumas, mydriazė ir hipokalemija. Rečiau pasireiškia tokie simptomai, kaip sumažėjęs arba išnykęs zoklių refleksas į šviesą, sujaudinimas, galvos svaigimas, parestezija, afazija, raumenų trūkčiojimas, generalizuoti traukuliai, mioklonija, hipopnėja su hipoksemija ir aspiracija su įvairaus laipsnio ūminiu kvėpavimo nepakankamumu; dauguma simptomų išnyksta savaime per kelias valandas. Taip pat yra duomenų apie ūminio inkstų pažeidimo atvejį po vienkartinio didelių UR-144 dozių vartojimo, kuris gali rodyti galimą nefrotoksiškumą.
Atsižvelgiant į tai, kad CB1 daugiausia lokalizuotas centrinėje sistemoje, o CB2 - su imunine sistema susijusiose ląstelėse (makrofaguose, limfinėje sistemoje), po CB1 aktyvacijos THC arba SCRA, be kita ko, daugelyje smegenų slopinamųjų ir jaudinamųjų sinapsių vyksta neurotransmiterių išsiskyrimas, kuriam tarpininkauja G baltymų sistema. Tai galiausiai lemia cAMP sumažėjimą ir nuo cAMP priklausomų baltymų kinazių aktyvumo sumažėjimą. Wiley tyrimais įrodytas 83 kartus didesnis UR-144 prisijungimo prie CB2 receptorių selektyvumas, nustatant radiožymėto agonisto [3H]CP-55,940 išstūmimą iš šio tipo receptorių, Ki = 28,9 nM, praneša The US Drug Enforcement Administration (DEA).
Nors UR-144 selektyvumas CB2 receptoriui yra bent 6 kartus didesnis, jo prisijungimo prie CB-1 afinitetas yra 1,4 karto didesnis nei THC. Nepaisant to, UR-144 CB1 Ki vertė yra palyginti maža (1,4 nM), palyginti su jo analogais, pvz., JWH-01. Atliekant tyrimus su pelėmis, UR-144, kaip visiškas šių receptorių agonistas, turėjo nuo dozės priklausomą poveikį, kurį lengvai blokavo kanabinoidų antagonistas - rimonabantas. Poveikis apėmė antinocicepciją, katalepsiją, hipotermiją ir lokomotorinio aktyvumo slopinimą, pavyzdžiui, lokomotorinis pelių aktyvumas buvo slopinamas priklausomai nuo laiko ir UR-144 dozės, kurios ID50 buvo 7,8 mg/kg. Didžiausia medžiagos koncentracija pasiekiama praėjus 18-24 minutėms nuo suvartojimo. Manoma, kad potencialios vidutinės mirtinos dozės rodikliai yra nuo 0,65 iki 2,25 mg/kg, tačiau tyrimų neatlikta. Atliekant tyrimus su žmogaus embrioninių inkstų ląstelių linija (HEK-293), kuri ekspresuoja CB2 receptorius, UR-144 parodė poveikį kaip visiškas agonistas, apimantis kalcio jonų mobilizaciją, kurios maksimalus molekulinis atsakas siekė iki 93 %. Atlikus funkcinę analizę, kurios metu nustatomas CB-1 viduląstelinio lygio pokytis ([3H]Win55-212-2) ir CB-2 agonistų ([3H]CP55-940), UR-144 slopina abiejų tipų receptorių internalizaciją, kurių rodikliai IC50=27,2 ir 83,6 atitinkamai. Tai rodo 3 kartus didesnį selektyvumą CB-1, palyginti su THC. Pirolizuotos formos UR-144 agonistinis aktyvumas CB1 receptoriams yra didesnis, palyginti su nepirolizuota UR-144 forma, o tai rodo, kad sintetinių kanabinoidų, turinčių ciklopropilo dalį, kaitinimas rūkymo metu gali sukelti gilesnį farmakologinį poveikį centrinei nervų sistemai.
Teigiamam pageidaujamam šios medžiagos poveikiui priskiriamas tas pats poveikis, kuris pasireiškia pavartojus THC: euforija, saikingas atsipalaidavimas, linksmas elgesys, kai kurios iliuzijos ir pan. Tačiau atsižvelgiant į tai, kad UR-144 yra sintetinis kanabinoidas (taip pat dėl jo farmakodinamikos), jis turi ryškesnį šalutinį poveikį, kuris apima: svyravimas (drebanti eisena), sutrikusi koordinacija, padidėjęs kraujospūdis (arba stipriai sumažėjęs) ir pulsas, afazija, konvulsijos, agresyvus elgesys, lėti judesiai, akių junginės paraudimas, haliucinacijos, mieguistumas, soporas arba koma, vokų trūkčiojimas, dantenų kraujavimas, mydriazė, dezorientacija, nerimas ir paranoja, depresija (po poveikio); depersonalizacijos ir (arba) derealizacijos sindromas pasireiškia retai.
Atsižvelgiant į tai, kad dažniausias UR-144 vartojimo būdas yra rūkymas, nustatyti dozės neįmanoma. Tačiau analizuojant tyrimų duomenis galima atlikti grynosios medžiagos dozių gradaciją pagal THC ir CBD procentinę dalį medžiagoje. Taigi, pradinė mažiausia UR-144 dozė, sukelianti reikšmingą ir pastebimą klinikinį poveikį, yra 0,05 mg/kg. Šis rodiklis gali kisti priklausomai nuo įvairių veiksnių ir siekti 0,15 mg/kg. Vidutinės šios medžiagos dozės svyruoja nuo 0,15 iki 0,3 mg/kg. Atsižvelgiant į didelę šalutinio poveikio rizikos galimybę, nerekomenduojama vartoti didelės dozės dėl visiško fizinės ir psichinės būklės kontrolės praradimo.
Toksiškumas.
Remiantis Biomedicinos mokslų ir visuomenės sveikatos kompetencijos departamento duomenimis, UR-144 vartojusiems pacientams užregistruoti reikšmingi ūmaus toksiškumo rodikliai, įskaitant vidutinį kraujospūdžio (SBP ir DBP) ir AKS padidėjimą, panašų į tą, kuris būna dėl kanapių vartojimo. Poveikio širdies ir kraujagyslių sistemos veiklai pradžia prasideda po 5-10 minučių ir trunka 1 valandą. Taigi, mažas psichotropinis aktyvumas skatina vartoti dideles medžiagos dozes, kurios gali sukelti galimą ūminį toksinį poveikį: sumišimą ir stiprų galvos svaigimą, pykinimą ir vėmimą. Apskritai toksinis poveikis yra toksinis poveikis: tachikardija, pykinimas ir (arba) vėmimas, mieguistumas, mydriazė ir hipokalemija. Rečiau pasireiškia tokie simptomai, kaip sumažėjęs arba išnykęs zoklių refleksas į šviesą, sujaudinimas, galvos svaigimas, parestezija, afazija, raumenų trūkčiojimas, generalizuoti traukuliai, mioklonija, hipopnėja su hipoksemija ir aspiracija su įvairaus laipsnio ūminiu kvėpavimo nepakankamumu; dauguma simptomų išnyksta savaime per kelias valandas. Taip pat yra duomenų apie ūminio inkstų pažeidimo atvejį po vienkartinio didelių UR-144 dozių vartojimo, kuris gali rodyti galimą nefrotoksiškumą.
Last edited by a moderator: