Sadaļā "Research chemicals" jau ir opiāti, kurus potenciāli ir viegli sintezēt un kuriem ir ļoti interesanta morfijam līdzīga iedarbība ar minimālu blakus un nevēlamu ietekmi. Blakusparādību minimizēšana ir saistīta ar daudziem faktoriem, kurus aprakstīšu sīkāk. μ-opioīdu receptori ir izteikti daudzās šūnās dažādās ķermeņa daļās: centrālajos un perifērajos neironos, neiroendokrīnajās, imūnās un ektodermālajās šūnās. Šī iemesla dēļ ilgstošai opiātu terapijai ir daudzas blakusparādības, tostarp tolerance, hiperalģēzija, elpošanas nomākums, slikta dūša, aizcietējums un pastiprinoša iedarbība. Minētās blakusparādības izraisa atkarību, zarnu disbiozi un glijas šūnu funkcijas izmaiņas.
Jau sen ir zināms, ka daudzi G-proteīnu saistītie receptori (GPCR) var veidot heterodimērus ar citiem GPCR (tostarp μ-opioīdu receptoriem). Heterodimēri ir ļoti interesanti, jo tie sniedz jaunas funkcionālās iespējas: pastāv alternatīva iespēja modulēt opioīdu receptorus, izmantojot alosteriskus mehānismus. Arī opioīdu receptoru "signalizāciju" un to endo/eksocitozi var ievērojami mainīt ar heterodimerizāciju. Ir viegli nojaust, ka tas rada jaunu "terapeitisko logu", kas dod iespēju samazināt blakusparādības. Šie heterodimēri parasti ir izteikti dažādās smadzeņu daļās, kas atkal rada jaunu terapeitisko logu.
Jau sen ir zināms, ka daudzi G-proteīnu saistītie receptori (GPCR) var veidot heterodimērus ar citiem GPCR (tostarp μ-opioīdu receptoriem). Heterodimēri ir ļoti interesanti, jo tie sniedz jaunas funkcionālās iespējas: pastāv alternatīva iespēja modulēt opioīdu receptorus, izmantojot alosteriskus mehānismus. Arī opioīdu receptoru "signalizāciju" un to endo/eksocitozi var ievērojami mainīt ar heterodimerizāciju. Ir viegli nojaust, ka tas rada jaunu "terapeitisko logu", kas dod iespēju samazināt blakusparādības. Šie heterodimēri parasti ir izteikti dažādās smadzeņu daļās, kas atkal rada jaunu terapeitisko logu.
1. μ-delta heterodimērs. Šim heterodimeram ir atrasti vairāki [1] agonisti un antagonisti. Delta opioīdu receptora aktivizēšana alosteriski nomāc μ-opioīdu receptoru. Attiecīgi delta opioīdu receptora antagonisms šajā dimērā palielina [2] μ-opioīdu receptora saistīšanās spēju ar G-proteīnu. Apjukums? Mainās arī šī dimēra internalizācija. Daži mu agonisti (DAMGO, deltorfīns II, SNC80 un metadons) izraisa abu receptoru internalizāciju, bet daži agonisti (DADPE) to neizraisa [3].
Galvenais šī heterodimera internalizācijas regulators ir RTP4 [3] (Golgi šaperons). Delta agonisti arī izraisa šī heterodimēra internalizāciju. Bet delta antagonisti (piemēram, naltribēna mezilats) bloķē šī heterodimēra endocitozi. Šo parādību sauc par "tendenciozu antagonismu" - kad delta-opioīdu antagonisti bloķē heteroreceptora endocitozi, tādējādi palielinot signalizāciju caur μ-opioīdu receptoriem. Lai samazinātu beta-arrestīna saistīšanos un palielinātu G-proteīna saistīšanos ar šo heterodimēru, delta-antagonisti un μ-agonisti jāievada vienlaikus. Šādā gadījumā mēs iegūstam [4 ] maksimāli iespējamo analgēziju no šī heteroreceptora. Ir arī pierādīts, ka, ilgstoši lietojot opiātus, šo heteroreceptoru skaits ievērojami palielinās. Iespējams, šim faktam ir kāda nozīme opiātu tolerancē, un viens no iespējamiem risinājumiem ir ieviest [5 ] īpašu olbaltumvielu, kas iznīcina šī heterodimēra veidošanos un arī pastiprina μ-agonistu radīto analgēziju.
2. Pētnieki atklāja [6], ka bāreņu GPR139 koekspresējas ar μ-opioīdu receptoru un tam ir inhibējoša ietekme, gan nomācot signalizāciju, gan palielinot tā internalizāciju. Ja GPR139 ir spēcīgi izteikts, μ-opioīdu receptora ekspresija ir stipri samazināta. Pelēm ar dzēstu GPR139 ir paaugstināta jutība pret morfīna pretsāpju un pastiprinošo iedarbību. GPR139 agonists JNJ-63533054 nomāca μ-agonistu analgēziju. Interesanti, ka šī pētāmā viela ievērojami mazināja opiātu atcelšanas sindromu. GPR139 antagonisti, gluži pretēji, palielina μ-agonistu izraisīto analgēziju un samazina to endocitozi.
3. Vazopresīna 1b-μ-opioīdu heterodimērs. AVP (arginīna vazopresīns) regulē jutību pret morfīnu un morfīna tolerances veidošanos. Pelēm ar izdzēstu V1b receptoru bija palielināta jutība pret sāpēm un paaugstināta jutība pret morfīnu, un tolerance tām veidojās daudz lēnāk. Selektīvs V1b antagonists SSR149415 samazināja morfīna tolerances veidošanos un palielināja morfīna analgēziju. Acīmredzot V1b receptoru aktivācijai ir galvenā loma beta arestīna saistībā ar šo heterodimēru.
.
Tādējādi μ-opioīdu receptoru heterodimēru agonisti ir visdaudzsološākie mērķi projektos, kuru mērķis ir atrast un pētīt jaunas psihoaktīvas morfijam līdzīgas vielas (Pētniecisko ķīmisko vielu sadaļai), kurām būtu līdzvērtīgs rekreatīvais efekts un minimālas blakusparādības, kā arī viegla sintēze un prekursoru pieejamība.
Izmantotā literatūraGalvenais šī heterodimera internalizācijas regulators ir RTP4 [3] (Golgi šaperons). Delta agonisti arī izraisa šī heterodimēra internalizāciju. Bet delta antagonisti (piemēram, naltribēna mezilats) bloķē šī heterodimēra endocitozi. Šo parādību sauc par "tendenciozu antagonismu" - kad delta-opioīdu antagonisti bloķē heteroreceptora endocitozi, tādējādi palielinot signalizāciju caur μ-opioīdu receptoriem. Lai samazinātu beta-arrestīna saistīšanos un palielinātu G-proteīna saistīšanos ar šo heterodimēru, delta-antagonisti un μ-agonisti jāievada vienlaikus. Šādā gadījumā mēs iegūstam [4 ] maksimāli iespējamo analgēziju no šī heteroreceptora. Ir arī pierādīts, ka, ilgstoši lietojot opiātus, šo heteroreceptoru skaits ievērojami palielinās. Iespējams, šim faktam ir kāda nozīme opiātu tolerancē, un viens no iespējamiem risinājumiem ir ieviest [5 ] īpašu olbaltumvielu, kas iznīcina šī heterodimēra veidošanos un arī pastiprina μ-agonistu radīto analgēziju.
2. Pētnieki atklāja [6], ka bāreņu GPR139 koekspresējas ar μ-opioīdu receptoru un tam ir inhibējoša ietekme, gan nomācot signalizāciju, gan palielinot tā internalizāciju. Ja GPR139 ir spēcīgi izteikts, μ-opioīdu receptora ekspresija ir stipri samazināta. Pelēm ar dzēstu GPR139 ir paaugstināta jutība pret morfīna pretsāpju un pastiprinošo iedarbību. GPR139 agonists JNJ-63533054 nomāca μ-agonistu analgēziju. Interesanti, ka šī pētāmā viela ievērojami mazināja opiātu atcelšanas sindromu. GPR139 antagonisti, gluži pretēji, palielina μ-agonistu izraisīto analgēziju un samazina to endocitozi.
3. Vazopresīna 1b-μ-opioīdu heterodimērs. AVP (arginīna vazopresīns) regulē jutību pret morfīnu un morfīna tolerances veidošanos. Pelēm ar izdzēstu V1b receptoru bija palielināta jutība pret sāpēm un paaugstināta jutība pret morfīnu, un tolerance tām veidojās daudz lēnāk. Selektīvs V1b antagonists SSR149415 samazināja morfīna tolerances veidošanos un palielināja morfīna analgēziju. Acīmredzot V1b receptoru aktivācijai ir galvenā loma beta arestīna saistībā ar šo heterodimēru.
.
Tādējādi μ-opioīdu receptoru heterodimēru agonisti ir visdaudzsološākie mērķi projektos, kuru mērķis ir atrast un pētīt jaunas psihoaktīvas morfijam līdzīgas vielas (Pētniecisko ķīmisko vielu sadaļai), kurām būtu līdzvērtīgs rekreatīvais efekts un minimālas blakusparādības, kā arī viegla sintēze un prekursoru pieejamība.
-
https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.8b00403
-
https://www.pnas.org/doi/full/10.1073/pnas.0307601101
-
https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.0804106105
-
https://faseb.onlinelibrary.wiley.com/doi/epdf/10.1096/fj.06-7793com
-
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0896627310009864
-
https://www.science.org/doi/10.1126/science.aau2078