Ievads
Bupropions, ko pārdod kā Wellbutrin (ilgstošas, tūlītējas vai pagarinātas darbības), Zyban un kas pazīstams arī kā amfebutamons, ir katinona medikaments, ko pēc zāļu marķējuma lieto smagu depresijas traucējumu un smēķēšanas atmešanas ārstēšanai. Bupropions tiek lietots arī ārpus zāļu saraksta sezonālo afektīvu traucējumu un ADHD ārstēšanai. Bupropions tiek lietots arī izklaidus nolūkos, jo tam ir delirantiem līdzīga un stimulējoša iedarbība. Tas ir noradrenalīna-dopamīna atpakaļsaistes inhibitors (NDRI) un nikotīna acetilholīna receptoru antagonists. Tas var izraisīt delirantam līdzīgu iedarbību, antagonizējot nikotīna acetilholīna receptorus.
Šajā rokasgrāmatā ir aprakstīta vienkārša šīs vielas sintēze ar detalizētu skaidrojumu par katru metodes soli. Šī metode neprasa daudz ķīmisko vielu, stikla trauku un prasmju, un tai ir diezgan labs iznākums. Šīs tēmas beigās ir arī sintēzes video pamācība.
Bupropions ir katinonu klases molekula ar aizvietotu hlora atomu fenila gredzena R3 vietā un tert-butilamīnu aminogrupas vietā. Katinoni ir amfetamīnu apakškategorija, kam ir kopīga amfetamīna pamatstruktūra - fenilgredzens, kas ar etilķēdes palīdzību saistīts ar aminoskābes (NH2) grupu un papildu metila aizvietotāju pie Rα. Bupropions un citi katinoni atšķiras pēc ketona aizvietojuma amfetamīna skeleta beta oglekļa virknē, kas nozīmē, ka tie ir β-keto amfetamīni.
Grūtības pakāpe: 4/10Šajā rokasgrāmatā ir aprakstīta vienkārša šīs vielas sintēze ar detalizētu skaidrojumu par katru metodes soli. Šī metode neprasa daudz ķīmisko vielu, stikla trauku un prasmju, un tai ir diezgan labs iznākums. Šīs tēmas beigās ir arī sintēzes video pamācība.
Bupropions ir katinonu klases molekula ar aizvietotu hlora atomu fenila gredzena R3 vietā un tert-butilamīnu aminogrupas vietā. Katinoni ir amfetamīnu apakškategorija, kam ir kopīga amfetamīna pamatstruktūra - fenilgredzens, kas ar etilķēdes palīdzību saistīts ar aminoskābes (NH2) grupu un papildu metila aizvietotāju pie Rα. Bupropions un citi katinoni atšķiras pēc ketona aizvietojuma amfetamīna skeleta beta oglekļa virknē, kas nozīmē, ka tie ir β-keto amfetamīni.
Aprīkojums un stikla trauki.
- 50 ml kolba ar apaļo dibenu (RBF);
- Magnētiskā maisāmā mašīna ar sildītāju;
- Retorta statīvs un skava aparāta nostiprināšanai;
- 50 ml spiediena izlīdzināšanas piltuve;
- Ūdens vanna ar ledu;
- Rotovap mašīna;
- Vakuuma avots;
- Piltuve;
- 250 vai 500 ml dalāmā piltuve;
- Buchnera kolba un piltuve [nelieliem daudzumiem var izmantot Šota filtru];
- Laboratorijas svari (piemēroti 0,01-100 g) [atkarīgs no sintēzes slodzes];
- laboratorijas termometrs (no 10 °C līdz 100 °C);
- 500 ml x2; 100 ml x2 spainīši;
- 250 ml x2 Erlenmeijera kolbas;
- filtrpapīrs;
- pH indikatora papīrs;
- Pasteira pipete (vide);
- Stikla stienis un lāpstiņa;
Reaģenti.
- 1,0 g (5,9 mmol) 3'-hlorpropiofenona (1);
- 5,0 ml dihlormetāna (CH2Cl2);
- 6,0 ml (6,0 mmol) 1,0 M broma šķīdums (Br2) dihlormetānā;
- 5 ml t-butilamīna;
- 5 ml N-metilpirolidinona (NMP);
- ~ 250 ml destilēta ūdens;
- 75 ml dietilētera (vai petrolētera);
- ~100 g Kālija karbonāts bezūdens (K2CO3) [vai MgSO4, Na2SO4];
- ~50 ml sālsskābes koncentr. (HCl:izopropilspirts 20:100 v:v) šķīdums;
Bupropiona hidrohlorīds [2-(terc-butilamino)-1-(3-hlorfenil)propān-1-ona hidrohlorīds]
Viršanas temperatūra: 334,8 °C pie 760 mm Hg;
Kušanas temperatūra: 233-234 °C;
Molekulmasa: 276,2 g/mol;
Blīvums: N/D;
CAS numurs: 31677-93-7 [34911-55-2 brīvā bāze].
Procedūra
3'-hlorpropiofenons (1) uz 2-brom-3'-hlorpropiofenons (2)
50 ml kolbā ar apaļo dibenu (RBF) ielej 1,0 g (5,9 mmol) 3'-hlorpropiofenona (1), pievieno 5,0 ml dihlormetāna (CH2Cl2) un magnētisko maisītāju un maisa, līdz cietā viela izšķīst. Kolbu iestiprina tvaika nosūcējā un piestiprina 50 ml spiediena izlīdzināšanas piltuvi. Ielej piltuvē 6,0 ml (6,0 mmol) 1,0 M Br2 šķīduma CH2Cl2 un dažus pilienus pievieno RBF. Ja reakcija nesākas uzreiz (pēc broma krāsas izzušanas), kolbu uz īsu brīdi uzsildiet ar roku vai silta ūdens vannā. Tiklīdz reakcija sāksies, broma krāsa ātri izzudīs, un RBF kolba jānovieto ledus vannā. Tagad broma šķīdumu kolbā var pievienot pa pilieniem, maisot; pievienojiet broma šķīdumu tik ātri, lai broma krāsa būtu pazudusi pirms nākamā piliena pievienošanas. Kad viss broms ir pievienots, noņem pilināmo piltuvi un ievieto vienkāršu destilācijas aparātu vai rotācijas aparātu. Destilē šķīdinātāju no reakcijas maisījuma, ievietojot maisīto RBF uzkarsētā (55-60 °C) ūdens vannā. Kad viss dihlormetāns ir pārtvaicējies (iztvaikošanas zudumu dēļ tiks savākti nedaudz mazāk par 10 ml), destilāta temperatūrai jāpalielinās līdz 40 °C (dihlormetāna tilpumkoncentrācijai ), izņem destilācijas aparātu.
50 ml kolbā ar apaļo dibenu (RBF) ielej 1,0 g (5,9 mmol) 3'-hlorpropiofenona (1), pievieno 5,0 ml dihlormetāna (CH2Cl2) un magnētisko maisītāju un maisa, līdz cietā viela izšķīst. Kolbu iestiprina tvaika nosūcējā un piestiprina 50 ml spiediena izlīdzināšanas piltuvi. Ielej piltuvē 6,0 ml (6,0 mmol) 1,0 M Br2 šķīduma CH2Cl2 un dažus pilienus pievieno RBF. Ja reakcija nesākas uzreiz (pēc broma krāsas izzušanas), kolbu uz īsu brīdi uzsildiet ar roku vai silta ūdens vannā. Tiklīdz reakcija sāksies, broma krāsa ātri izzudīs, un RBF kolba jānovieto ledus vannā. Tagad broma šķīdumu kolbā var pievienot pa pilieniem, maisot; pievienojiet broma šķīdumu tik ātri, lai broma krāsa būtu pazudusi pirms nākamā piliena pievienošanas. Kad viss broms ir pievienots, noņem pilināmo piltuvi un ievieto vienkāršu destilācijas aparātu vai rotācijas aparātu. Destilē šķīdinātāju no reakcijas maisījuma, ievietojot maisīto RBF uzkarsētā (55-60 °C) ūdens vannā. Kad viss dihlormetāns ir pārtvaicējies (iztvaikošanas zudumu dēļ tiks savākti nedaudz mazāk par 10 ml), destilāta temperatūrai jāpalielinās līdz 40 °C (dihlormetāna tilpumkoncentrācijai ), izņem destilācijas aparātu.
No 2-brom-3'-hlorpropiofenona (2) uz bupropiona brīvo bāzi (3)
Nelielais daudzums blīva šķidruma, kas šajā posmā paliek kolbā, ir 2-brom-3'-hlorpropiofenons (2), kas ir viegls lahrimators (skatīt iepriekš piesardzības pasākumi). Izmantojot piltuvi, kolbai pievieno 10 ml t-butilamīna un N-metilpirolidinona (NMP) maisījuma 50:50 un kolbu (bez aizbāžņa) karsē 55-60 °C temperatūrā (ūdens peldē, maisot 10 minūtes). Kolba tagad satur (3), bupropiona brīvo bāzes formu. [Lai gan lielākā daļa (2) ir patērēta, veidojot (3), jāturpina darbs pārsegā]. Kolbā bez (3 ) ir vēl divas citas vielas: liekais t-butilamīns un NMP šķīdinātājs. Visas trīs vielas šķīst ēterī, bet pēdējās divas šķīst arī ūdenī, bet (3) kā brīvā bāze nešķīst. Mēs izmantosim šīs šķīdības atšķirības, lai izolētu mūsu produktu tīrā veidā. Kolbas saturu pārnes uz dalāmo piltuvi, pievieno 25 ml destilēta ūdens un ekstraģē maisījumu 3 reizes ar 25 ml porcijām ētera (vai petrolētera), savācot un apvienojot ētera ekstraktus vārglāzē. Neaizmirstiet katras ekstrakcijas laikā labi sakratīt dalāmo piltuvi un pagaidīt, līdz slāņi pilnībā atdalās. [Uzmanību! Ēteris ir ļoti gaistošs, un veidosies spiediens!] Ētera slānis(-i) būs augšpusē un saturēs jūsu produktu (3), bet ūdens slānis būs apakšā. Ūdens slānis satur NMP šķīdinātāju un t-butilamīna pārpalikumu; izmetiet šo slāni, izskalojiet piltuvi ar destilētu ūdeni un atdodiet kombinētos ētera ekstraktus atpakaļ dalāmajā piltuvē. Piecas reizes sakrata ētera šķīdumu ar 25 ml ūdens porcijām, katru reizi ļaujot slāņiem atdalīties un pēc tam izmetot ūdens slāni. Ētera šķīdumu pārnes tīrā, sausā Erlenmeijera kolbā un noņem atlikušo ūdeni, maisot to mērglāzē ar bezūdens K2CO3 (vai MgSO4, Na2SO4). K2CO3 jāpievieno tik ilgi, līdz jaunais materiāls brīvi virpuļo šķīdinātājā, nesalipinot. Vidējais iznākums 75-85 %.
Nelielais daudzums blīva šķidruma, kas šajā posmā paliek kolbā, ir 2-brom-3'-hlorpropiofenons (2), kas ir viegls lahrimators (skatīt iepriekš piesardzības pasākumi). Izmantojot piltuvi, kolbai pievieno 10 ml t-butilamīna un N-metilpirolidinona (NMP) maisījuma 50:50 un kolbu (bez aizbāžņa) karsē 55-60 °C temperatūrā (ūdens peldē, maisot 10 minūtes). Kolba tagad satur (3), bupropiona brīvo bāzes formu. [Lai gan lielākā daļa (2) ir patērēta, veidojot (3), jāturpina darbs pārsegā]. Kolbā bez (3 ) ir vēl divas citas vielas: liekais t-butilamīns un NMP šķīdinātājs. Visas trīs vielas šķīst ēterī, bet pēdējās divas šķīst arī ūdenī, bet (3) kā brīvā bāze nešķīst. Mēs izmantosim šīs šķīdības atšķirības, lai izolētu mūsu produktu tīrā veidā. Kolbas saturu pārnes uz dalāmo piltuvi, pievieno 25 ml destilēta ūdens un ekstraģē maisījumu 3 reizes ar 25 ml porcijām ētera (vai petrolētera), savācot un apvienojot ētera ekstraktus vārglāzē. Neaizmirstiet katras ekstrakcijas laikā labi sakratīt dalāmo piltuvi un pagaidīt, līdz slāņi pilnībā atdalās. [Uzmanību! Ēteris ir ļoti gaistošs, un veidosies spiediens!] Ētera slānis(-i) būs augšpusē un saturēs jūsu produktu (3), bet ūdens slānis būs apakšā. Ūdens slānis satur NMP šķīdinātāju un t-butilamīna pārpalikumu; izmetiet šo slāni, izskalojiet piltuvi ar destilētu ūdeni un atdodiet kombinētos ētera ekstraktus atpakaļ dalāmajā piltuvē. Piecas reizes sakrata ētera šķīdumu ar 25 ml ūdens porcijām, katru reizi ļaujot slāņiem atdalīties un pēc tam izmetot ūdens slāni. Ētera šķīdumu pārnes tīrā, sausā Erlenmeijera kolbā un noņem atlikušo ūdeni, maisot to mērglāzē ar bezūdens K2CO3 (vai MgSO4, Na2SO4). K2CO3 jāpievieno tik ilgi, līdz jaunais materiāls brīvi virpuļo šķīdinātājā, nesalipinot. Vidējais iznākums 75-85 %.
Bupropiona brīvā bāze (3) uz bupropiona hidrohlorīdu (4)
Šajā brīdī jūsu vārglāzē ir bupropiona brīvās bāzes (3) šķīdums ēterī. Tāpat kā lielākā daļa amīnu, šī savienojuma brīvā bāze šķīst ēterī un nešķīst ūdenī. Bet, reaģējot (3 ) ar skābi, veidosies sāls, kurai būs pretējas šķīdības īpašības - tā nešķīst ēterī, bet šķīst ūdenī. Lielākā daļa farmaceitisko līdzekļu ir amīni, piemēram, bupropions, un tos gandrīz vienmēr tirgo un lieto sāls formā, parasti hlorīda formā. Pēc senas konvencijas amīnu hlorīdus farmācijā un medicīnā sauc par "hidrohlorīdu": piemēram, morfīna hidrohlorīds, fluoksetīna (Prozac) hidrohlorīds. Mēs veidosim hidrohlorīda sāli šķīdinātāja maisījumā, kas sastāv galvenokārt no ētera, lai tā nogulsnētos kristāliskā veidā. Etera šķīdumu dekantē caur piltuvi, kas ir vaļīgi aizbāztā ar kokvilnu, sausā mērglāzē, kas atdzesēta ledus vannā. Atlikušais baltais pulveris ir žāvējošā viela K2CO3. Šo pulveri samaisa ar tik daudz svaiga ētera, lai to pārklātu, ļauj tam nosēsties un dekantē ēteri caur to pašu ar kokvilnu aizbāztā piltuvē (vai izmanto vienkāršu filtrpapīru) mērglāzē ledus vannā. Pēc tam var izmest kokvilnas aizbāzni un K2CO3 žāvējošo vielu. Izmantojot Pastēra pipeti, atdzesētajam ētera šķīdumam ar roku maisot, pievieno koncentrēta HCl:izopropilspirta 20:100 v:v šķīdumu, līdz mērglāzes saturs ir skābs līdz pH papīram. Būs vajadzīgas dažas pilnas pipetes; pārbaudiet pH, pieskaras ar šķīdumu samitrinātam maisīšanas stienītim pie neliela ar ūdeni samitrināta pH papīra gabaliņa. Apmēram pusceļā līdz ekvivalences punktam vārglāzē sāks veidoties dzirkstoši balti bupropiona hidrohlorīda kristāli (4). Kad spainīša pH ir < 3, ir pievienots pietiekami daudz skābes. Brīvi pārklāj mērglāzi ar pulksteņa stiklu un ļauj tai 5-10 minūtes rūpīgi atdzist ledus vannā. Kristālus savāc, viegli vakuumfiltrējot, divas reizes mazgā ar nelielām porcijām ētera un ļauj tiem izžūt gaisā. [Vakuuma filtrēšanas laikā kristāliem nevajag strauji virzīt gaisa plūsmu cauri; ja to darīsiet, tie var iegūt statisku elektrisko lādiņu un, tuvojoties ar lāpstiņu, lēkāt pa galdu kā meksikāņu lecošās pupiņas.].
Sintēzes video pamācība
Last edited by a moderator: