Karfentanila sintēze
"Piemēram, karfentanils ir aptuveni 4000 reižu spēcīgāks par heroīnu, un tam ir ārkārtīgi labvēlīgs terapeitiskais indekss [...]. Tādējādi divu ķīmiķu viegla nedēļu ilga darba rezultātā var iegūt 1 (vienu) kilogramu karfentanila, kas būtu līdzvērtīgs četrām metriskām tonnām tīra heroīna".
Maisījumam, kas sastāv no 102 daļām fenetil-piperidona-4, 47 daļām anilīna un 370 daļām etiķskābes, pilienveidīgi pievieno 36 daļu KCN šķīdumu 100 daļās ūdens 35-45 °C temperatūrā (eksotermiskā reakcija). Pēc pievienošanas pabeigšanas atdzesēšanas vannu noņem un visu maisījumu 20 stundas maisa istabas temperatūrā. Reakcijas maisījumu ielej 650 daļās amonija hidroksīda un pievieno 500 daļas sasmalcināta ledus. Maisījumu ekstrahē ar hloroformu. Organisko ekstraktu žāvē virs kālija karbonāta, filtrē un iztvaicē. Atlikumu (cieto vielu) triturēja diizopropileterī (DIPE). Pēc noturēšanas RT temperatūrā iegūst 4-anilīn-4-ciān-1-(2-feniletil)-piperidīnu (I); mp 120-121 °C.
Pie 4500 daļām koncentrēta H2SO4 pa daļām pievieno 710 daļas (I), saglabājot T zem 25 °C. Pabeidzot maisīšanu, maisījumu turpina uz nakti pie RT. Reakcijas maisījumu pārlej uz 10 000 daļu sasmalcināta ledus un 3600 daļu amonija hidroksīda maisījuma. Produktu ekstrahē ar hloroformu, ekstraktu žāvē, filtrē un iztvaicē. Atlikumu samaisa 140 daļās DIPE, atdzesē, produktu filtrē un žāvē, iegūstot 4-(fenilamino)-1-(2-feniletil)-4-piperidīnkarboksamīdu (II), mp 182,5°C.
Maisījumu, kurā ir 105 daļas (II), 53,7 daļas KOH un 275 daļas etilēnglikola, maisa un refluksē 20 stundas. Pēc atdzesēšanas RM pārlej ar 1000 daļām ūdens un visu filtrē. Filtrātu spēcīgi paskābina ar HCl šķīdumu, līdz radušās nogulsnes nonāk šķīdumā. Pēc tam šķīdumu spēcīgi sārmaina ar koncentrētu NaOH šķīdumu (eksotermiskais rxn) un karstu filtrē.Nātrija sālim ļauj izkristalizēties no filtrāta. To filtrē un pārkristalizē no ūdens, iegūstot 4-(fenilamino)-1-(2-feniletil)-4-piperidīnkarboksilskābi, nātrija sāli (III), mp >300 °C (dec).
(III) 62,3 daļu šķīdumu 340 daļās HMPA (heksametilfosforskābes triamīda (var aizstāt ar DMSO) maisot, uzkarsē līdz 100 °C. Pēc atdzesēšanas līdz 10°C pilienveidā pievieno 28,4 daļas jodmetāna (nedaudz eksotermiska reakcija). Pēc reakcijas pabeigšanas maisīšanu turpina 24 stundas pie RT. Tad reakcijas maisījumu pārlej ar ūdeni (800 daļas) un produktu ekstrahē ar toluolu. Ekstraktu mazgā ar ūdeni, žāvē, filtrē un iztvaicē. Eļļas atlikums sacietē, tritrējot DIPA, un iegūst metil 4-(fenilamino)- 1-(2-fenetil)-4-piperidīnkarboksilātu (IV), mp 94,9 C.
Maisījumu, kas sastāv no 33,8 daļām (IV) un 100 daļām propionanhidrīda, maisot un refluksējot tur 6,5 stundas. Reakcijas maisījumu maisīšanas laikā atdzesē uz nakti līdz RT un pārlej uz ledusūdens. Produktu ekstrahē ar toluolu, ekstraktu mazgā ar ūdeni, žāvē, filtrē un iztvaicē. Atlikumu pārvērš par citrāta sāli IPA un dietilēterī. Eļļas sāli triturē IPA un ētera maisījumā, cieto produktu filtrē un divas reizes pārkristalizē vispirms no IPA, pēc tam no acetona, žāvē vakuumā 100 °C temperatūrā, iegūstot karfentanila citrātu, mp 151-154 °C. Oksalāta sālim ED50 = 0,0006 mg/kg i/v, tas nozīmē, ka 100 kg ķermenim vajag tikai 0,06 mg.
FYI, 3-metilfentanila (ED50 = 0,00058 mg/kg i.v.) sintēze ir atrodama J. Med. Chem. vol. 17, No. 10, p. 1047 (1974).
Kālija cianīda 60,5 g (0,929 molu) šķīdumu 181 ml ūdens lēnām pievienoja maisītam 127 g (0,625 molu) 1-(beta-fenetil)-4-piperidona un 87,1 g (0,935 molu) anilīna šķīdumam 635 ml ledus etiķskābes 25°-30 °C temperatūrā. Pēc 45 stundu maisīšanas istabas temperatūrā reakcijas maisījumu ielej 900 g ledus un 1610 ml koncentrēta amonija hidroksīda maisījumā, maisot divas stundas, kuru laikā nogulsnējās brūna cieta viela. Cieto vielu filtrēja un mazgāja ar ūdeni. Pārkristalizējot no izopropanola, ieguva 125 g (66 % iznākums) produkta, 1-(beta-fenetil)- 4-((N-fenilamino)-4-piperidīnkarbonitrila, brūnganu kristālu veidā, m.p. 119°-120 °C.
Skudrskābi (600 ml) pievienoja 600 ml etiķskābes ar tādu ātrumu, lai maisījuma temperatūra nepārsniegtu 42 °C. Šim šķīdumam pie 5-10 °C temperatūrā maisot pievienoja 119 g (0,39 molu) 1-(beta-fenetil)- 4-(N-fenilamino)-4-piperidīnkarbonitrila. Pēc nostāvēšanas istabas temperatūrā uz nakti reakcijas maisījumu pārlēja ledusūdenī un sārmaini sārmainajā šķīdumā ar atšķaidītu nātrija hidroksīda šķīdumu līdz pH 7,4, kura laikā nogulsnējās brūnganas cietvielas. Cieto vielu filtrēja un izskaloja ar ūdeni. Pārkristalizējot no metanola, ieguva 100,4 g (77,3 % iznākums) produkta 1-(beta-fenetil)-4-(N-formil- N-fenilamino)-piperidīna karbonitrila kā baltus kristālus, m.p. 136-138 °C.
100 g (0,30 molu) 1-(beta-fenetil)-4-(N-formil-N- fenilamino)-piperidīna karbonitrila suspensijas m 1,0 l bezūdens metanola 3-10 °C temperatūrā lēnām pievienoja 670 g (18,4 molu) ūdeņraža hlorīda šķīdumu 2,0 l bezūdens metanola. Iegūto dzelteno šķīdumu divas stundas tvaicēja refluksā, pēc tam metanolam ļāva izdestilēt, līdz turpmāko trīs stundu laikā tika savākti 1,7 L šķīduma. Šajā laikā izgulsnējās balta cieta viela. Reakcijas maisījumu atdzesēja un filtrēja, iegūstot 79 g (64,2 % iznākums) produkta, metil 1-(beta-fenetil)-4-(N-fenilamino)-4-piperidīneimidāta dihidrohlorīda, baltas cietas vielas, m.p. 196-198 °C (dec).
Metil 1-(beta-fenetil)-4-(N-fenilamino)-piperidīneimidāta dihidrohlorīda 79 g (0,19 molu) suspensiju 675 ml ūdens sārmaina līdz pH 9 ar atšķaidītu nātrija hidroksīda šķīdumu. Cieto vielu filtrēja un izskaloja ar ūdeni. Cieto vielu žāvēja vakuumeksikatorā, iegūstot 61,5 g (98,8 % iznākums) produkta, 1-(beta-fenetil)-4-(fenilamino)-piperidīnkarboksamīda, kā baltu cietu vielu, kuras masas punkts ir 181-183°.
28,4 g (0,088 mola) 1-(beta-fenetil)-4-(N-fenilamino)-4-piperidīna karboksamīda un 17 g kālija hidroksīda šķīdumu 114 ml etilēnglikola ļāva refluksēt 3 stundas. Reakcijas maisījumu pārlēja 228 ml ledusūdens un ar koncentrētu sālsskābi paskābināja līdz pH 6-6,5, kā rezultātā nogulsnējās brūnganas cietvielas. Cieto vielu filtrēja un mazgāja ar aukstu ūdeni. Cieto vielu suspendēja benzolā, un ūdeni atdalīja ar azeotropisko destilāciju. Maisījumu atdzesēja un filtrēja, iegūstot 28 g (98,3 % iznākums) produkta, 1-(beta-fenetil)-(N-fenilamino)-piperidīnkarbonskābes, kā baltu cietu vielu, m.p. 254-255 °C (dec).
Koncentrētu sērskābi (12 ml) lēnām pievienoja maisot 25,6 g (0,079 mola) 1-(beta-fenetil)-4-(N-fenilamino)-4-piperidīnkarboksilskābes suspensijai 95 ml bezūdens metanola. Iegūto šķīdumu refluksēja 73 stundas. Reakcijas maisījumu atdzesēja un pārlēja 1 L ledusūdens, no kura izgulsnējās gumijveida brūna cieta viela. Maisījumu padarīja bāzisku līdz pH 7,4 ar atšķaidītu nātrija hidroksīda šķīdumu un ekstrahēja ar metilēnhlorīdu. Ekstraktus žāvēja virs magnija sulfāta un iztvaicēja, iegūstot 21 g neapstrādāta produkta, ko pārkristalizēja no N-heksāna, iegūstot 19,0 g (71,1 % iznākums) vēlamā produkta, metil 1-(beta-fenetil)-4-(N-fenilamino)-4-piperidīna karboksilāta, baltu kristālu veidā, m.p. 92-93 °C.
10,0 g (0,03 molu) metil 1-(beta-fenetil)-(N-fenilamino)-piperidīna karboksilāta un 100 g (0,77 molu) propionanhidrīda maisījumu karsēja līdz attecei 6 stundas. Pēc tam lielāko daļu propionanhidrīda atdalīja, destilējot zem pazemināta spiediena. Atlikumu sasmērēja apmēram 100 ml ledus ūdens un ar amonija hidroksīdu sārmaina līdz pH 8. Maisījumu ekstrahēja ar hloroformu, un ekstraktus žāvēja virs magnija sulfāta un iztvaicēja zem pazemināta spiediena. Atlikumu, kas svēra apmēram 12 g, izšķīdināja 50 ml izopropanola un apstrādāja ar 3,8 g (0,03 mola) skābeņskābes šķīdumu, kas izšķīdināts 50 ml izopropanola. Produktam ļāva uz nakti istabas temperatūrā izkristalizēties. Pēc filtrēšanas un žāvēšanas ieguva 12,2 g (85 % iznākums) karfentanila oksalāta jeb metil 1-(beta-fenetil)-(N- propionil-N-fenilamino)-4-piperidīna karboksilāta oksalāta, m.p. 183-185 °C.
