Ievads
Šajā pārskatā aplūkoti sintētisko kanabinoīdu savienojumu sintēzes ceļi un farmakoloģija. Sintētiskie kanabinoīdi ir jaunu psihoaktīvo vielu grupa, kas darbojas kā kanabinoīdu receptoru agonisti. Šī savienojumu klase ir strukturāli daudzveidīga un strauji mainīga, un pēdējo desmit gadu laikā ir izstrādātas vairākas molekulu paaudzes. Sintētisko kanabinoīdu strukturālo daudzveidību veicina ķīmiskās telpas plašums, ko var izmantot slepenie ķīmiķi, un stimulē centieni apsteigt juridisko spiedienu.
Kas ir sintētiskie kanabinoīdi
Kaņepes satur daudzus savienojumus, kas pazīstami kā "kanabinoīdi". Tos dabiski ražo augs, un svarīgākais no tiem ir tetrahidrokanabinols jeb THC. Tas ir galvenais kaņepju savienojums, kas ir atbildīgs par narkotiku iedarbību. Kaņepju sastāvā esošie kanabinoīdi iedarbojas uz kanabinoīdu receptoriem; tie ir divu veidu - CB1 un CB2 receptori. CB1 receptori galvenokārt atrodas smadzenēs, un tieši kanabinoīdu mijiedarbība ar šiem receptoriem ir atbildīga par psiholoģisko ietekmi. CB2 receptori galvenokārt ir atrodami imūnsistēmā, un tie daļēji ir atbildīgi par pretiekaisuma un iespējamām ārstnieciskām kaņepju priekšrocībām (lai gan dažos gadījumos tās ir arī mijiedarbības ar CB1 receptoriem rezultāts).
Kāpēc mums vispār ir receptori, kurus var aktivizēt kaņepēs esošās ķīmiskās vielas? Kanabinoīdu receptorus parasti aktivizē tā sauktie "endogēnie kanabinoīdi" - citiem vārdiem sakot, kanabinoīdu ķīmiskās vielas, ko mēs paši saražojam savā organismā. Viena no tām ir anandamīds - neiromediators, kam ir vairākas funkcijas, tostarp sāpju, apetītes un atmiņas jomā. Endogēno kanabinoīdu lomas pētījumi joprojām turpinās - tie tika atklāti tikai pēc THC ietekmes uz organismu izpētes, tāpēc šī ķīmisko vielu grupa un receptori ir nosaukta marihuānas vārdā.
Sintētiskie kanabinoīdi ir savienojumu grupa, kas sākotnēji tika sintezēta, lai turpinātu pētīt kanabinoīdu receptorus un marihuānas potenciālās ārstnieciskās priekšrocības. Neviens no tiem nav dabiski sastopams kaņepēs - tie visi ir laboratorijas sintēzes produkts. Darbs ar tiem tika sākts 20. gadsimta 70. gados, un sākotnēji tie bija strukturāli līdzīgi THC. Tomēr kopš tā laika ir sintezēti dažādi savienojumi, kuru struktūra ievērojami atšķiras no THC struktūras. Visiem tiem kopīga ir mijiedarbība ar kanabinoīdu receptoriem.
. Sintētisko kanabinoīdu grupēšanas veids ir dažāds. Daži pētījumi tos iedala trīs ļoti plašās kategorijās: klasiskie kanabinoīdi, kas pēc struktūras ir līdzīgi THC; aminoalkilindoli, kas ir lielākā grupa un ko var iedalīt vēl citās apakškategorijās; un neklasiskie kanabinoīdi, kas ietver tādus savienojumus kā cikloheksilfenoli. Citas klasifikācijas sistēmas izmanto septiņas vai vairāk grupas, kas ir strukturāli specifiskākas. Problēma, kas saistīta ar lielo skaitu jaunu un atšķirīgu sintētisko kanabinoīdu, kurus ražo gan pētniecībai, gan nelegālai lietošanai, ir tā, ka dažos gadījumos tie neatbilst iedalījumam dažās no šīm sistēmām, tāpēc daži pētnieki ierosina tos drīzāk iedalīt pēc bioloģiskās aktivitātes.
Attiecībā uz to, kā tie darbojas, starp dabiskajiem kanabinoīdiem, piemēram, THC, un sintētiskajiem kanabinoīdiem ir nelielas atšķirības. Lai gan tie iedarbojas uz tiem pašiem kanabinoīdu receptoriem, THC ir tikai daļējs agonists, bet sintētiskie kanabinoīdi ir pilnīgi agonisti. Šos terminus tiem, kas ar tiem nav pazīstami, būs nepieciešams nedaudz paskaidrot. Agonists ir molekula, kas saistās ar receptoru un aktivizē to; tomēr daļējs agonists neizraisa maksimālu reakciju, bet pilnīgs agonists to var izraisīt. Tas, ka sintētiskie kanabinoīdi ir pilnīgi agonisti, nozīmē, ka to iedarbība salīdzinājumā ar THC ir lielāka; pētījumi ar dzīvniekiem liecina, ka to iedarbība var būt 2 līdz 100 reižu lielāka nekā THC.
. Pirmo reizi par sintētisko kanabinoīdu izolēšanu no "spice" ziņoja 2008. gadā, bet ziņojumi par to izmantošanu "legālās narkotikās" bija jau agrāk. Tā kā daudzās valstīs marihuāna ir klasificēta kā nelegāla narkotika, šie sintētiskie kanabinoīdi daudziem potenciālajiem marihuānas smēķētājiem var šķist pievilcīgs aizstājējs. Sintētiskie kanabinoīdi paši par sevi ir cietvielas, bet tos izšķīdina šķīdinātājos un pēc tam izsmidzina uz kaltētiem augiem, kurus pēc tam var smēķēt.
Sintētiskie kanabinoīdi ir savienojumu grupa, kas sākotnēji tika sintezēta, lai turpinātu pētīt kanabinoīdu receptorus un marihuānas potenciālās ārstnieciskās priekšrocības. Neviens no tiem nav dabiski sastopams kaņepēs - tie visi ir laboratorijas sintēzes produkts. Darbs ar tiem tika sākts 20. gadsimta 70. gados, un sākotnēji tie bija strukturāli līdzīgi THC. Tomēr kopš tā laika ir sintezēti dažādi savienojumi, kuru struktūra ievērojami atšķiras no THC struktūras. Visiem tiem kopīga ir mijiedarbība ar kanabinoīdu receptoriem.
. Sintētisko kanabinoīdu grupēšanas veids ir dažāds. Daži pētījumi tos iedala trīs ļoti plašās kategorijās: klasiskie kanabinoīdi, kas pēc struktūras ir līdzīgi THC; aminoalkilindoli, kas ir lielākā grupa un ko var iedalīt vēl citās apakškategorijās; un neklasiskie kanabinoīdi, kas ietver tādus savienojumus kā cikloheksilfenoli. Citas klasifikācijas sistēmas izmanto septiņas vai vairāk grupas, kas ir strukturāli specifiskākas. Problēma, kas saistīta ar lielo skaitu jaunu un atšķirīgu sintētisko kanabinoīdu, kurus ražo gan pētniecībai, gan nelegālai lietošanai, ir tā, ka dažos gadījumos tie neatbilst iedalījumam dažās no šīm sistēmām, tāpēc daži pētnieki ierosina tos drīzāk iedalīt pēc bioloģiskās aktivitātes.
Attiecībā uz to, kā tie darbojas, starp dabiskajiem kanabinoīdiem, piemēram, THC, un sintētiskajiem kanabinoīdiem ir nelielas atšķirības. Lai gan tie iedarbojas uz tiem pašiem kanabinoīdu receptoriem, THC ir tikai daļējs agonists, bet sintētiskie kanabinoīdi ir pilnīgi agonisti. Šos terminus tiem, kas ar tiem nav pazīstami, būs nepieciešams nedaudz paskaidrot. Agonists ir molekula, kas saistās ar receptoru un aktivizē to; tomēr daļējs agonists neizraisa maksimālu reakciju, bet pilnīgs agonists to var izraisīt. Tas, ka sintētiskie kanabinoīdi ir pilnīgi agonisti, nozīmē, ka to iedarbība salīdzinājumā ar THC ir lielāka; pētījumi ar dzīvniekiem liecina, ka to iedarbība var būt 2 līdz 100 reižu lielāka nekā THC.
. Pirmo reizi par sintētisko kanabinoīdu izolēšanu no "spice" ziņoja 2008. gadā, bet ziņojumi par to izmantošanu "legālās narkotikās" bija jau agrāk. Tā kā daudzās valstīs marihuāna ir klasificēta kā nelegāla narkotika, šie sintētiskie kanabinoīdi daudziem potenciālajiem marihuānas smēķētājiem var šķist pievilcīgs aizstājējs. Sintētiskie kanabinoīdi paši par sevi ir cietvielas, bet tos izšķīdina šķīdinātājos un pēc tam izsmidzina uz kaltētiem augiem, kurus pēc tam var smēķēt.
Sintēzes ceļi
Lielākā daļa sintētisko kanabinoīdu tiek sintezēti pēc vispārējā principa: kodols + saistītais kultūraugs ar linkeru + astes daļa. Visvienkāršākais piemērs ir JWH-018 sintēze: indols + 1-benzoilhlorīds + 1-bromopentils. Zemāk ir sintēzes shēma ar grupām, kas ir nošķirtas ar krāsām.
Diezganvienkārši sintēzes ceļi ļauj konstruēt alternatīvus sintētiskos kanabinoīdus ar noteiktu afinitāti pret CB1 receptoriem (CB1R).
Sintētisko kanabinoīdu vispārējā strukturālā informācija ar JWH-018 kā piemēru, kur pārtrauktās līnijas ir saistītās saites.
Pārejot uz atsevišķu šīs alkilindola skefas daļu, tika testēti savienojumi ar metoksi, alkil un halogēna aizvietotājiem ap naftila gredzenu. Šie analogi veicināja novērojumu, ka pievienojumi stēriski traucējošās gredzena pozīcijās nav panesami, savukārt brīvi pieejamās pozīcijās pievienotās grupas ir panesamas un dažkārt pat uzlabo aktivitāti. Vairākas aromātiskās stacking mijiedarbības ir novērotas arī in silico starp augstas afinitātes CB1R ligandiem un CB1R 3.-6. transmembrānas domēniem, kas ir ar tirozīna, fenilalanīna un triptofāna atliekām bagāts reģions. Turklāt vairāki savienojumi, kas izmantoti šajos dokošanas pētījumos, bija JWH sērijas analogi, kuriem īpaši trūka karbonilskābekļa, tomēr tie joprojām saglabāja CB1R aktivitāti, tādējādi apšaubot trīs punktu teorijas galveno principu un atbalstot π-veida sakopojuma interpretāciju. Tomēr šī π-veida CB1R agonistu saistīšanas teorija, kas bija pietiekama, lai izskaidrotu naftoilindola SCB afinitāti, nespēja izskaidrot nākamās SCB paaudzes. Starp tiem ir karboksamīdi, kuros naftoila grupa ir aizstāta ar nearomātisku valīna atvasinājumu. Vēlāk tika veikti daudzi SAR pētījumi, lai noteiktu šo plašāko skafolda izmaiņu ietekmi uz CB1R afinitāti, tostarp indola kodola aizvietošana ar cieši saistīto indazolu, valīnamīda sānu ķēdes maiņa, terminālā karboksamīda aizvietošana ar metilesteri un N-alkilķēdes termināla gala fluorēšana. Atbalstot šo daudzveidību pieļaujošo SAR, līdz šim ir zināmi simtiem SCB savienojumu, kas identificēti no konfiscētiem produktiem, noskaidrojot desmitiem jaunu strukturālo izmaiņu, kas nepasliktina CB1R aktivitāti, vienlaikus ir grūtāk nosakāmas. Pēc šīs paplašināšanās arī SAR vienkārša strukturāla vispārināšana attiecībā uz visiem zināmajiem SCB ir kļuvusi daudz sarežģītāka. Tomēr, balstoties uz prototipiskajiem naftoilindola SCB, vispārējās SCB struktūras var iedalīt četros reģionos: kodols, galva, linkers un astes daļa.
Lielākā daļa konfiscēto SCB nelegālajos produktos joprojām satur indola vai indazola kodolu, savukārt izplatītās galvas grupas sastāv no lielām arilgrupām, hidrofobām grupām vai valīna atvasinājumiem. Šīs divas daļas visbiežāk ir saistītas ar acil-, amīdu vai esteru saitēm. Lielākā daļa astes grupu ir alkilķēdes, jo īpaši pentilķēdes un to termināli fluorētie analogi, lai gan ir arī cikloheksilmetil un benzilķēdes, kas ir ievērības cienīgas. Kopumā, ņemot vērā katrā reģionā novēroto variāciju skaitu attiecībā uz šiem zināmajiem SCB, ir iespējami no desmitiem līdz simtiem tūkstošu dažādu kombinatorisku SCB molekulu, pat ņemot vērā tādus ierobežojumus kā sintēzes vieglums, prekursoru izmaksas un dažādu molekulu nesaderība starp četriem reģioniem. Tāpēc SCB joprojām ir pieejams liels ķīmisko savienojumu klāsts, ko varētu izmantot slepenai ražošanai.
Pateicoties iespaidīgajam to molekulu klāstam, kurām piemīt CB1R agonistu aktivitāte, ir pieejami vairāki sintētiskie ceļi, kā vienkāršā un rentablā veidā radīt SCB. Daudzi no dominējošajiem ceļiem izriet no Džona Hafmena (John Huffman) grupas darba, pētot CB1R SAR naftoil-indolu un -pirolu saturošiem savienojumiem. Tā kā C3 ir primārā indola kodola elektrofīliskās aizvietošanas vieta, naftoindolus var viegli iegūt, izmantojot Frīdela-Kraftsa acilēšanu, kam seko N-alkilēšana. Turpretī pirrola kodola acetilēšana notiek gan C2, gan C3 pozīcijā: lai sasniegtu C3 selektivitāti, ir nepieciešama N-sulfonil virzošās grupas pievienošana, kā arī šķīdinātāja un temperatūras izmaiņas. Gan pirrola SCB sintētiskā sarežģītība, gan pirrola SCB samazinātā CB1R aktivitāte pamatoja to, ka nākotnē savienojumu ražošanai par prioritāti tika izvirzīta naftoilindola skeleta izmantošana. Gadu gaitā šis klasiskais ceļš ir piedzīvojis vairākus variantus 3-acilindola SCB iegūšanai, piemēram, N-alkilēšanu pirms 3-acilēšanas un mikroviļņu krāsnī veikto sintēzi vienā katlā. Tā kā daudzi no jaunākās paaudzes SCB satur amīdu un esteru saites starp serdes un galvas grupām, šo savienojumu sintēzei ir nepieciešamas nedaudz atšķirīgas pieejas. Viena no vieglākajām šo SCB iegūšanas metodēm ir 1H-indola N-alkilēšana. Indola C3 pozīcijas reaktivitāte ļauj pievienot neapstrādātajam N-alkilētajam produktam trifluoretiķskābes anhidrīdu. Iegūtais 1-alkil-3-trifluoracetilindols pēc tam tiek hidrolizēts līdz karboksilskābei. Šo skābi pēc tam var pārvērst skābes hlorīdā vai aktivēt ar standarta savienošanas reaģentiem; pēc reakcijas ar amīnu vai spirtu iegūst attiecīgi amīda vai estera indola SCB. Turpretī amīdu un esteru saistītajiem indazola analogiem, kuriem trūkst C3 reaktivitātes, ir jāizmanto aizsargāta indazol-3-karboksilskābe, bieži vien metilesteris. Pēc N-alkilēšanas skābi var deprotehēt, ļaujot savienot amīnus un spirtus kā iepriekš. Šī neatbilstība izskaidro arī to, ka ir identificēts relatīvi maz acilindazola SCB, jo indazola Frīdela-Krafta acilēšana parasti nenotiek pie C3, tāpēc ir nepieciešamas papildu modifikācijas un sintēze ir vēl sarežģītāka.
Piemēri
Kā piemērus dažādiem sintētiskiem kanabinoīdiem, kas sintezēti saskaņā ar iepriekš minētajiem ceļiem, var minēt tādus savienojumus kā JWH-073, JWH-018, AM-2201, JWH-200. Šajā rindā tika mainīti substituenti uz indola gredzena (astes), tas maina to afinitāti pret CB1R 12,9 ± 3,4 JWH-073, 9,00 ± 5,00 nM JWH-018, 1,0 nM AM-2201 (ar pieaugošu iedarbību).
ADBICA, PB-22, JWH-018, JWH-018, JWH-250 un UR-144rindā pievienotās grupas tiek nomainītas (JWH-018 naftilgrupa pret citām), tas arī maina to CB1R afinitāti 0,69 nM ADBICA, 5,1 nM PB-22, 9,00 ± 5,00 nM JWH-018, 11,00 nM JWH-250, 150 nM UR-144 (ar potences samazināšanos).
Dažādu savienojumu sintēze notiek līdzīgos apstākļos, mainot reaģentus un slodzes, kas ķīmiķiem paver plašas iespējas.
Last edited:
