Ievads
Dezocīns, ko pārdod ar zīmolu Dalgan, ir netipisks opioīdu analgētisks līdzeklis, ko lieto sāpju ārstēšanā. To lieto intravenozas infūzijas un intramuskulāras injekcijas veidā. Dezocīns ir opioīdu receptoru modulators, kas darbojas kā daļējs μ- un κ-opioīdu receptoru agonists. Tam ir līdzīgs iedarbības profils kā radniecīgiem opioīdiem, kas iedarbojas uz μ-opioīdu receptoriem, tostarp analgēzija un eiforija. Tomēr atšķirībā no citiem opioīdiem, kas iedarbojas uz κ-opioīdu receptoriem, dezocīns nevienā terapeitiski izmantojamā devā neizraisa blakusparādības, piemēram, disforiju vai halucinācijas.
Dezocīns ir opioīdu grupas benzomorfānu grupas pārstāvis. Tas ir radniecīgs citiem benzomorfāniem opioīdiem, piemēram, pentazocīnam. Dezocīns ir neparasts opioīdu vidū, jo tas ir viens no nedaudzajiem primārajiem amīniem, par kuriem zināms, ka tie ir aktīvi kā opioīdi (kopā ar bisnortilidīnu, aktīvu tilidīna metabolītu).
Dezocīns [(-)-13β-amino-5,6,7,8,9,10,11,12-oktahidro-5α-metil-5,11-metanobenzociklodecēn-31-ols, hidrobromīds]. ir gaiši balts kristālisks pulveris. Tam nav izteikta aromāta. Sāls šķīst 20 mg/ml, un 2% šķīduma pH ir 4,6.
Dezocīna sintēze sākas ar 1-metil-7-metoksi-2-tetralona kondensāciju ar 1,5-dibrompentānu, izmantojot NaH vai kālija terc-butoksīdu. Iegūst 1-(5-bromopentil)-1-(5-bromopentil)-1-metil-7-metoksi-2-tetralonu, ko pēc tam ciklizē ar NaH, lai iegūtu 5-metil-3-metoksi-5,6,7,8,9,10,11,12-oktahidro-5,11-metanobenzociklodecēn-13-onu. Pēc tam produktu apstrādā ar hidroksilamīna hidrohlorīdu, lai iegūtu oksimu. Redukcijas reakcijā ūdeņraža gāzē iegūst izomēru maisījumu, no kura galaproduktu kristalizē un šķeļ ar HBr.
Dezocīns ir opioīdu grupas benzomorfānu grupas pārstāvis. Tas ir radniecīgs citiem benzomorfāniem opioīdiem, piemēram, pentazocīnam. Dezocīns ir neparasts opioīdu vidū, jo tas ir viens no nedaudzajiem primārajiem amīniem, par kuriem zināms, ka tie ir aktīvi kā opioīdi (kopā ar bisnortilidīnu, aktīvu tilidīna metabolītu).
Dezocīns [(-)-13β-amino-5,6,7,8,9,10,11,12-oktahidro-5α-metil-5,11-metanobenzociklodecēn-31-ols, hidrobromīds]. ir gaiši balts kristālisks pulveris. Tam nav izteikta aromāta. Sāls šķīst 20 mg/ml, un 2% šķīduma pH ir 4,6.
Dezocīna sintēze sākas ar 1-metil-7-metoksi-2-tetralona kondensāciju ar 1,5-dibrompentānu, izmantojot NaH vai kālija terc-butoksīdu. Iegūst 1-(5-bromopentil)-1-(5-bromopentil)-1-metil-7-metoksi-2-tetralonu, ko pēc tam ciklizē ar NaH, lai iegūtu 5-metil-3-metoksi-5,6,7,8,9,10,11,12-oktahidro-5,11-metanobenzociklodecēn-13-onu. Pēc tam produktu apstrādā ar hidroksilamīna hidrohlorīdu, lai iegūtu oksimu. Redukcijas reakcijā ūdeņraža gāzē iegūst izomēru maisījumu, no kura galaproduktu kristalizē un šķeļ ar HBr.
Iekārtas un stikla trauki.
- 10 l kolba ar apaļo dibenu (RBF) vai sērijveida reaktors;
- 2 L un 200 ml RBF;
- Magnētiskais vai augšējais maisītājs;
- laboratorijas termometrs (no 0 °C līdz 100 °C);
- 2 L dalāmā piltuve;
- ~ 50 L slāpekļa gāzes balons (1 bārs);
- Vakuuma destilācijas aparāts;
- Rotovap mašīna (liela);
- Vakuuma avots;
- Stikla stienis un lāpstiņa;
- Retorta statīvs un skava aparāta nostiprināšanai;
- Laboratorijas svari (piemēroti no 0,1 līdz 1000 g);
- 2 L x2; 1 L x2; 500 ml x2; 100 ml x3 Spaiņi;
- 2 L Buknera kolba un piltuve;
- Atpakaļplūsmas dzesinātājs;
- 200 ml Parra aparāts vai 500 ml RBF;
- Ūdeņraža gāzes (H2) avots;
- TLC komplekts (pēc izvēles);
- Ūdens vanna.
Reaģenti.
- 238 g (2,14 mol) tert-BuOK;
- 366 g (1,91 mol) 7-metoksi-1-metil-2-tetralona (1);
- 2,8 l terc-butilspirta (terc-BuOH);
- 1,330 kg (5,76 mol) 1,5-dibromopentāna;
- 1,0 g nātrija jodīda (NaI);
- ~ 1,5 L destilēts ūdens (H2O);
- ~ 300 ml benzola;
- 750 ml dimetilformamīda (DMF);
- 12,6 g, 0,299 mol Nātrija hidrīds (NaH) 57% dispersija minerāleļļā;
- ~500 ml dietilētera (Et2O);
- 14 g, 0,2 mol Hidroksilamīna hidrohlorīds (NH2OH*HCl);
- 16,5 g, 0,2 mol nātrija acetāts (AcONa);
- 450 ml metanola (MeOH);
- ~ 500 g magnija sulfāts (MgSO4);
- 3 tējkarotes (14,8 ml) Ni/Raney;
- 100 ml etanola (EtOH);
- 50 ml amonija hidroksīda (NH4OH) koncentrēta šķīduma;
- 60 ml 48% hidrobromskābes (HBr);
- ~ 200 ml sālsskābes (HCl) koncentr;
- ~ 50 g aktivētās ogles;
- ~ 200 ml heksāna.
Vāra temperatūra: 392,6 °C pie 760 mm Hg;
Kušanas temperatūra: 269-270 °C;
Molekulmasa: 245,36 g/mole;
Blīvums: 1,082 g/ml;
CAS numurs: 53648-55-8.
Procedūra
1-(5-bromopentil)-7-metoksi-1-metil-2-tetralons (2)
238 g (2,14 mol) tert-BuOK un 366 g (1,91 mol) 7-metoksi-1-metil-2-tetralona (1) šķīdumu 1,3 L tert-BuOH maisīja 45 min. zem N2. Šo šķīdumu 30 min laikā pievienoja maisītam 1,330 kg (5,76 mol) 1,5-dibromopentāna un 1,0 g NaI 1,5 L tert-BuOH šķīdumam 10 L apaļdibena kolbā vai sērijveida reaktorā ar N2. Maisījumu maisīja 2 h, koncentrēja līdz 1,5 L, atšķaidīja ar H2O un atdalīja organisko slāni. Ūdens slāni ekstrahēja ar C6H6 un apvienotās organiskās daļas mazgāja ar atšķaidītu skābi, kam sekoja H2O, žāvēja (MgSO4), koncentrēja un destilēja, iegūstot 443 g 1-(5-bromopentil)-7-metoksi-1-metil-2-tetralona, t.p. 160-195 °C (0,7 mm Hg).
238 g (2,14 mol) tert-BuOK un 366 g (1,91 mol) 7-metoksi-1-metil-2-tetralona (1) šķīdumu 1,3 L tert-BuOH maisīja 45 min. zem N2. Šo šķīdumu 30 min laikā pievienoja maisītam 1,330 kg (5,76 mol) 1,5-dibromopentāna un 1,0 g NaI 1,5 L tert-BuOH šķīdumam 10 L apaļdibena kolbā vai sērijveida reaktorā ar N2. Maisījumu maisīja 2 h, koncentrēja līdz 1,5 L, atšķaidīja ar H2O un atdalīja organisko slāni. Ūdens slāni ekstrahēja ar C6H6 un apvienotās organiskās daļas mazgāja ar atšķaidītu skābi, kam sekoja H2O, žāvēja (MgSO4), koncentrēja un destilēja, iegūstot 443 g 1-(5-bromopentil)-7-metoksi-1-metil-2-tetralona, t.p. 160-195 °C (0,7 mm Hg).
5,6,7,8,9,10,11,12-octahydro-3-methoxy-5-methyl-5,11-methanobenzocyclodecen-13-one (3)
Veicot tipisku procedūru, 92 g (0,271 mol) 1-(5-bromopentil)-7-metoksi-1-metil-2-tetralona (2 ) šķīdumu 250 ml DMF lēnām pievienoja maisījumam, ko maisīja ar NaH (12,6 g, 0,299 mol 57% dispersijas minerāleļļā), kas izskalots bez minerāleļļas, un 500 ml DMF 2L RBF ar pretplūsmas kondensatoru. Reakcijas maisījumu 3 h sildīja 85 °C temperatūrā. Maisījumu atšķaidīja ar H2O, kam sekoja Et2O ekstrakcija, žāvēšana ar MgSO4 un destilācija, un ieguva 45,6 g (65 %) 5,6,7,8,9,10,11,12-oktahidro-3-metoksi-5-metil-5,11-metanobenzociklodecēn-13-ona, b.p. 150-175 °C (0,5 mm Hg). Destilāts sacietēja. Daļu pārkristalizēja no n-heksāna, un tās masa bija 68-76 °C.5,6,7,8,9,10,11,12-oktahidro-3-metoksi-5-metil-5,11-metanobenzociklodecēn-13-ona oksīms (4)
NH2OH šķīdumu sagatavoja, sajaucot NH2OH*HCl (14 g, 0,2 mol) un AcONa (16,5 g, 0,2 mol) 450 mL MeOH. Pēc 1 h maisījumu filtrēja un filtrātu apstrādāja ar 10 g (0,04 mol) 5,6,6,7,8,9,10,11,12-oktahidro-3-metoksi-5-metil-5,11-metanobenzociklodecēn-13-ona (3). Pēc 5 h atteces 2 L RBF ar atgaitas dzesētāju šķīdumu koncentrēja līdz 200 ml, un pēc atdzesēšanas un filtrēšanas ieguva 8,0 g oksīma (4), m.p. 174-176 °C.
NH2OH šķīdumu sagatavoja, sajaucot NH2OH*HCl (14 g, 0,2 mol) un AcONa (16,5 g, 0,2 mol) 450 mL MeOH. Pēc 1 h maisījumu filtrēja un filtrātu apstrādāja ar 10 g (0,04 mol) 5,6,6,7,8,9,10,11,12-oktahidro-3-metoksi-5-metil-5,11-metanobenzociklodecēn-13-ona (3). Pēc 5 h atteces 2 L RBF ar atgaitas dzesētāju šķīdumu koncentrēja līdz 200 ml, un pēc atdzesēšanas un filtrēšanas ieguva 8,0 g oksīma (4), m.p. 174-176 °C.
5,6,7,8,9,10,11,12-oktahidro-3-metoksi-5a-metil-5,1-metanobenzociklodecēn-13b-amīna HCI (5)
reducēšanas procedūra. Veicot tipisku reducēšanu, Parra aparātā pie 45 psi (3,1 bāra) un 50 °C tika hidrogenēts 18,5 g 5,6,7,8,9,10,11,12-oktahidro-3-metoksi-5-metil-5,11-metanobenzociklodecēn-13-ona oksīma, 3 tējkarotes (14,8 ml) Ni/Raney, 100 ml EtOH un 50 ml koncentrēta NH4OH maisījums. Katalizatoru atdalīja un fitrātu koncentrēja un destilēja, lai iegūtu 13,1 g eļļas, kuras masas punkts ir 140-143 °C (0,2 mm Hg). GC-MS analīze parādīja divus izomērus (95:5). Pārveidojot HCl sāli, pēc pārkristalizēšanas no H2O tika iegūti 9,5 g 5,6,6,7,8,9,10,11,12-oktahidro-3-metoksi-5a-metil-5,1-metanobenzociklodecēn-13b-amīna HCl (5), m.p. 311-312 °С.
reducēšanas procedūra. Veicot tipisku reducēšanu, Parra aparātā pie 45 psi (3,1 bāra) un 50 °C tika hidrogenēts 18,5 g 5,6,7,8,9,10,11,12-oktahidro-3-metoksi-5-metil-5,11-metanobenzociklodecēn-13-ona oksīma, 3 tējkarotes (14,8 ml) Ni/Raney, 100 ml EtOH un 50 ml koncentrēta NH4OH maisījums. Katalizatoru atdalīja un fitrātu koncentrēja un destilēja, lai iegūtu 13,1 g eļļas, kuras masas punkts ir 140-143 °C (0,2 mm Hg). GC-MS analīze parādīja divus izomērus (95:5). Pārveidojot HCl sāli, pēc pārkristalizēšanas no H2O tika iegūti 9,5 g 5,6,6,7,8,9,10,11,12-oktahidro-3-metoksi-5a-metil-5,1-metanobenzociklodecēn-13b-amīna HCl (5), m.p. 311-312 °С.
[Patton piezīme: hidrogenēšanu var veikt bez spiediena, caur šķīdumu uzpūšot ūdeņraža gāzi (H2). Arī šajā gadījumā Ni/Re katalizators jāpievieno divreiz vai vairāk. Jāņem vērā, ka reakcijas laiks palielināsies 4 reizes vai vairāk. Reakciju pārbaudiet ar TLC].
Dezocīns (6)
CH3O- grupas skaldīšana. Tipiskā procedūrā 3,0 g 5,6,7,8,9,10,11,12-oktahidro-3-metoksi-5a-metil-5,11-metanobenzo-ciklodecēn-13p-amīna (5) 30 min refluksēja 60 ml 48% HBr zem N2. Šķīdumu koncentrēja un atlikumu pārkristalizēja no H2O (apstrādāts ar aktivētu C), lai iegūtu fenolu dezocīnu (6), m.p. 269-270°С.
CH3O- grupas skaldīšana. Tipiskā procedūrā 3,0 g 5,6,7,8,9,10,11,12-oktahidro-3-metoksi-5a-metil-5,11-metanobenzo-ciklodecēn-13p-amīna (5) 30 min refluksēja 60 ml 48% HBr zem N2. Šķīdumu koncentrēja un atlikumu pārkristalizēja no H2O (apstrādāts ar aktivētu C), lai iegūtu fenolu dezocīnu (6), m.p. 269-270°С.
Last edited by a moderator: