Ilgstošas atkarības neirobioloģija.
Narkomānija ir patiešām sarežģīts un ilgstošs patoloģisks process, kas rodas un turpinās smadzenēs un ko regulē dažādi ģenētiskie, epiģenētiskie un vides faktori. Narkomānijas izpētē svarīgākais reproducējamais atklājums bija fakts, ka psihoaktīvo vielu ļaunprātīga lietošana aktivizē mezolimbisko dopamīnerģisko sistēmu, kas pastiprina gan farmakoloģiskos, gan dabiskos atlīdzības sistēmas avotus. Mezolimbisko sistēmu veido šādas struktūras: dopamīnerģiskie neironi (ventrālā tegmentālā zona), to aksoni (blakus esošo kodolu terminālie apgabali un prefrontālā garoza).
Psihostimulanti, alkohols, nikotīns, opiāti, THC ietekmē šo sistēmu, kā rezultātā palielinās dopamīna sinaptiskā koncentrācija. Šīm vielām ir specifiski receptori noteiktās smadzeņu daļās, to darbības galīgais efekts ir dopamīna līmeņa paaugstināšanās mezolimbiskajā sistēmā. Ir labi zināms, ka galvenais mediatoru sistēmas mehānisms ir receptoru mediēta darbība. Ķīmiskie mediatori šajā gadījumā ir parastas makromolekulas (bieži vien proteīni), kas veic divas galvenās funkcijas: atpazīšanu un pārveidošanu (transdukciju). Attiecīgi katram receptoram būs divi domēni: efektora un liganda saistīšanas, uz pēdējā ir hidro - un lipofīlās vietas, un liganda saistīšana veicina izmaiņas receptora struktūrā.
Visbiežāk sastopamie receptoru efektoru mehānismu veidi:
1. Ar G-proteīnu saistītie receptori (Gs, Gi, Gq, G13);
2. Jonu kanālu receptori;
3. Katalītiskie receptori;
4. Gēnu ekspresiju regulējošie receptori.
Viens no svarīgākajiem un kopumā nozīmīgākajiem sasniegumiem psihoaktīvo vielu lietošanas izpētes ziņā bija galveno narkotiku veidu mērķu identificēšana, kas ir rezultāts daudzajiem darbiem, izstrādājot radioligandu saistīšanas metodes, pētot narkotiku saistīšanas vietu bioķīmiskās īpašības, klonēšanas molekulārās bioloģijas un šo struktūru identificēšanas metodes. Galvenie psihoaktīvo vielu veidi un to mērķa receptori ir norādīti 1. tabulā.
Psihoaktīvajām vielām piemīt spēja gan palielināt, gan samazināt receptoru regulatīvās īpašības (2. tabula). Šīs izmaiņas, kas notiek ar ģenētisku mehānismu palīdzību, ir saistītas ar tolerances pret vielām un/vai abstinences sindroma attīstību. Iepriekšējo pētījumu rezultāti apstiprināja ideju, ka psihoaktīvo vielu tiešās iedarbības lokalizācija šūnās ir ekskluzīvi homogēna. Tomēr pašlaik ir zināmi daudzi psihoaktīvo vielu un receptora mijiedarbības veidi. Piemēram, tika uzskatīts, ka nikotīnam ir vienas klases saistīšanās centri. Tagad jau ir zināms par daudzu oligomēru receptoru pastāvēšanu, kurus nikotīns saista un aktivizē.
Gan receptoru tipu daudzveidība, gan psihoaktīvās vielas un receptora mijiedarbības starpmodalitātes kļūst arvien nozīmīgākas. Iepriekš tika uzskatīts, ka narkotiku lietošana izraisa izmaiņas specifiskos saistīšanās centros, inaktivācijas mehānismos vai endogēno ligandu līmeņos. Šobrīd narkotiku receptoru daudzveidība mudina noskaidrot, vai notiek izmaiņas receptora molekulas struktūrā vai šo receptoru skaitā uz neirona virsmas. Narkotiku ļaunprātīgai lietošanai ir arī ilgtermiņa sekas, ko izraisa gēnu ekspresijas aktivizācija narkotiku iedarbības rezultātā.
Opioīdu atkarība.
Ir ierosināti vairāki mehānismi, lai izskaidrotu opioīdu atkarību.
cAMP hipotēze. Opioīdu receptoru aktivizācija izraisa adenilātciklāzes aktivitātes samazināšanos, kā rezultātā samazinās intracelulārā cAMP līmenis. To atklāja Šrama (kopā ar citiem pētniekiem), kad pierādīja intracelulārā cAMP līmeņa samazināšanos pēc morfīna pievienošanas neiroblastomas šūnu kultūrai. Tomēr, turpinot iedarbību, cAMP līmenis atgriežas normālā līmenī, un, piesaistot opioīdu receptoru antagonistu, cAMP koncentrācija pārsniedz kontroles vērtības. Tas liecina, ka šūnu līmenī veidojas rezistence un atkarība.
Iespējams, ka pielāgošanās procesi cAMP signalizācijas ceļā veicina rezistences pret opioīdiem un atkarības rašanos no tiem. To sauc par cAMP hipotēzi par atkarību no opioīdiem. Hroniska opioīdu iedarbība izraisīja adenilātciklāzes un proteīnkināzes A indukciju, bet pēc opioīdu atcelšanas šo enzīmu koncentrācija krasi samazinājās. Turklāt tika konstatēts, ka visiem trim opioīdu receptoru tipiem bija izveidojusies rezistence. Tika arī noskaidrots, ka rezistences attīstības mehānisms pret kappa receptoru agonistiem sastāv no receptora atslēgšanās no G-proteīna, ko mediē beta-adrenerģisko receptoru kināze.
Jonu vadītspējas izmaiņas. Opioīdu receptoru aktivācija var mainīt membrānu caurlaidību kālija joniem. Proteīnkināzes C aktivizācija var vājināt opioīdu receptoru aktivitāti un ietekmēt jonu vadītspēju.
Endogēno ligandu izmaiņas. Hroniska morfīna lietošana izraisa endogēno opioīdu sintēzes inhibīcijas reakciju, kas tālāk izraisa opioīdu atkarību un abstinences sindromu. Ir pierādīts, ka opioīdu agonisti samazina proencefalīna mRNS ekspresiju.
Alkohola atkarība.
GABAergiskā sistēma. Pētot alkohola ietekmi uz GABA mediēto hlora jonu (CL-) uztveršanu smadzeņu "mikrobagos" (izolētas saplūdušas smadzeņu šūnu membrānas), tika konstatēts, ka CL- uztveršana palielinājās. Tādējādi alkohols varētu pastiprināt GABA mediēto neironu inhibīciju. Katrs GABA receptoru sastāv no piecām apakšvienībām, kas veido kanālu kompleksa centrā. Hroniska alkohola lietošana samazināja GABA receptora funkciju, tāpēc bija nepieciešamas mazākas GABA antagonistu devas, lai izraisītu krampjus. Vienreizēja alkohola lietošana palielināja GABA inducēto strāvu CL smadzeņu mikroķēdēs pelēm, bet līdzīgs efekts neradās pēc regulāras alkohola lietošanas. Analīžu rezultāti parādīja, ka regulāra alkohola lietošana žurkām izraisīja vienas no receptoru alfa apakšvienībām (t. i., alfa 1 apakšvienības) mRNS līmeņa samazināšanos, kā arī alfa 1 proteīna līmeņa samazināšanos. Šie dati apstiprina hipotēzi, ka rezistences attīstība ir saistīta ar GABA receptoru skaita samazināšanos.
Glutamatergiskā sistēma. Alkohols samazina glutamāta pārvadi NMDA receptoros. Ir novērots, ka cilvēkiem ar alkohola atkarību garozā ir palielināta noteiktu NMDA receptoru apakšvienību ekspresija. NMDA receptoru darbības novirzes (novērtētas pēc reakcijas uz ketamīnu) var veicināt subjektīvu reakciju uz etanola lietošanu un palielināt alkoholisma attīstības risku.
Serotonīnerģiskā sistēma. Zems 5-hidroksiindolaceīnskābes (CSF HIAA) līmenis šķidrumā ir saistīts ar strauju alkoholisma attīstību, agresīvu uzvedību un augstu impulsivitāti. Ir pierādījumi, ka selektīvie serotonīna atpakaļsaistes inhibitori (SSAI) - citaloprams un flukosteīns - samazina alkohola patēriņu. Serotonīna transportieru blīvums bija mazāks alkoholisma skarā (perikoleālajā un priekšējā cingulārajā garozā).
Dopamīnerģiskā sistēma. Hronisks alkohola lietošana bija saistīta ar mezostriālās dopamīnerģiskās sistēmas aktivitātes samazināšanos grauzējiem un dopamīna un tā metabolītu koncentrācijas samazināšanos alkoholiķiem. Dopamīnerģiskās sistēmas funkcijas samazināšanās izraisīja kompensējošas adaptīvas izmaiņas D2 receptoros (paaugstināta jutība un to skaita pieaugums). Alkohola atkarīgajiem pacientiem, kuriem bija agrīna recidīva stadija, bija zems dopamīna līmenis un palielināts D2 receptoru skaits. Šo rādītāju tika ierosināts izmantot kā bioloģisko agrīna recidīva riska marķieri hroniska alkoholisma slimniekiem. Genomā veiktā neirotransmiteru gēnu polimorfisma asociāciju meklēšana Eiropas alkoholiķiem parādīja, ka ievērojami dominē D2 receptoru gēna polimorfisms (DRD2 TaqI B1 alēle).
Endokanabinoīdu sistēma. Hronisks alkoholisms izraisa endokanabinoīdu sistēmas CB1 receptoru skaita un to signālu vadīšanas sistēmas samazināšanos, kā arī izraisa endogēno kanabinoīdu: arahidoniletanolamīda un 2-arahidonoilglicerīna - palielināšanos. CB1 receptoru noņemšana bloķē brīvprātīgu alkohola lietošanu žurkām. Arī CB1 antagonists SR141716 samazina alkohola patēriņu grauzējiem.
Glicīna sistēma. Glicīna receptori (GlyR) nucleus accumbens var darboties kā alkohola mērķi, kad tas ietekmē mezolimbisko dopamīnerģisko sistēmu. Glicīns un strihnīns maina ekstracelulārā dopamīna koncentrāciju nucleus accumbens, iespējams, aktivizējot un inhibējot GlyR. Glicīns un strihnīns savstarpēji ietekmē alkohola patēriņu Wistar žurku tēviņiem, kuri vairāk dod priekšroku alkoholam.
Alkoholisma proteomika. Peroksiredoksīns, kreatīnkināze, taukskābes saistošās olbaltumvielas ir olbaltumvielas, kuru ekspresija palielinās hroniskiem alkoholiķiem. Sinukleīna, tubulīna, enolāzes ekspresija, gluži pretēji, ir samazināta. Šīs olbaltumvielas ir saistītas ar neirodeģenerāciju hroniska alkoholisma gadījumā, un dažas no tām sakrīt ar izmaiņām Alcheimera slimības gadījumā.
Nikotīna atkarība.
Holīnerģiskā sistēma. Nikotīns ietekmē no nikotīna atkarīgos holīnerģiskos receptorus. Dažādas alfa un beta apakšvienību kombinācijas veido receptorus ar atšķirīgu reakciju uz agonistiem un antagonistiem. Receptora jutība pret agonistiem un antagonistiem ir atkarīga no receptoru veidojošajām apakšvienībām. Kad receptorus stimulē nikotīns, tie kļūst neaktīvi. Tādējādi mezolimbiskās sistēmas neironu dopamīnerģiskā stimulācija pēc zemas nikotīna koncentrācijas iedarbības diezgan ātri pārtrauc. Līdz ar to nikotīna iedarbība ir pašregulējoša, un tā ietekme uz uzvedību nav tik izteikta kā kokaīna ietekme. Saistīšanās vietu skaits mainās, nikotīnu lietojot pastāvīgi. Kad žurkām pārtrauc nikotīna iedarbību, amigdālā aktivizējas adenilātciklāze. Adenilātciklāzes aktivitāti stimulē kalcija-kalmodulīna sistēma (tāpat kā opioīdu un kanabinoīdu atcelšanas gadījumā).
GABA un metabotropie glutamāta receptori. 2-metil-6-(fenil-6-(fenilētil)-piridīns (MPEP), 5. apakštipa metabotropā glutamāta receptoru (mGluR5) antagonists, samazināja nikotīna uzņemšanu žurkām. Tādējādi mGluR5 glutamāta receptoru antagonistus un savienojumus, kas palielina gabaergisko transmisiju, var izmantot kā pretsmēķēšanas medikamentus.
Opioiderģiskā sistēma. 24 stundu atturēšanās no nikotīna lietošanas izraisīja ievērojamu preproencefalīna mRNS līmeņa paaugstināšanos hipokampā un striatumā. Iepriekš ievadot žurkām mekamilamīnu, šī ietekme tika bloķēta. Tiek pieņemts, ka smadzeņu opioīdu sistēma ir iesaistīta nikotīna signāla pārraidē un abstinences sindroma rašanās procesā.
Atkarība no kokaīna.
Monoamīnerģiskā sistēma. Kokaīns ir monoamīnu, īpaši dopamīna, pārnesēju inhibitors, kā arī nedaudz ietekmē serotonīna un norepinefrīna pārnesējus. Hall (2004) savā pētījumā aprakstīja, ka peles ar dopamīna transportiera gēna izslēgšanu turpināja baudīt kokaīna lietošanu. Tāpēc tika radītas peles ar serotonīna un norepinefrīna transportieru gēnu nokautēšanu. Kad tika izgāzti gan dopamīna, gan serotonīna transportiera gēni, kokaīna lietošana neaktivizēja atlīdzības sistēmu. Tomēr, ja tika izslēgti serotonīna un noradrenalīna transportieru gēni, tika novērota pastiprināta atlīdzības sistēmas aktivizācija.
Kanabinoīdu loma kokaīna lietošanā. Kanabinoīdu agonists HU210 provocē atkārtotu kokaīna lietošanu pēc narkotiku atcelšanas. Kanabinoīdu receptoru antagonisti novērš recidīvu. Selektīvs CB1 receptoru antagonists SR141716A vājina recidīvu, ko izraisa atkārtota ar kokaīnu saistītu stimulu iedarbība vai kokaīna lietošana.
Ietekme uz transkripcijas faktoru FosB. FosB pārmērīga ekspresija palielina jutību pret kokaīna un morfija lokomotorisko iedarbību, kā arī pret atlīdzības sistēmu. Turklāt palielinās spontāna kokaīna lietošana un palielinās stimuls to meklēt.
Kanabinoīdu aktivitāte
Kaņepes ietekmē kanabinoīdu receptorus CB1 (centrālajā daļā) un CB2 (imūnšūnās). CB1 receptori inhibē adenilātciklāzi un kalcija kanālus, aktivizē kālija kanālus un mitogēnu aktivizēto proteīnkināzi. Kanabinoīdu akūto iedarbību un rezistences veidošanos mediē ar G-proteīniem saistītie receptori. Lai pētītu aknu metabolismu ar rezistenci pret delta-9-tetrahidrokanabinolu, pirms laboratorijas dzīvniekiem tika ievadīts SKF-525A (mikrosomālo enzīmu inhibitors) vai fenobarbitāls (mikrosomālo enzīmu pastiprinātājs). Iegūtie dati ļāva pieņemt (bet ne galīgi pierādīt) rezistences veidošanās metabolisko mehānismu. Tika konstatēts, ka litijs novērš kaņepju abstinences sindromu (palielināta Fos proteīnu ekspresija oksitocīna imūnreaktīvajos neironos, kā arī oksitocīna mRNS ekspresijas un oksitocīna koncentrācijas pieaugums perifērajās asinīs). Litija iedarbība pavājinājās, sistemātiski preventīvi lietojot oksitocīna antagonistus. Atklājot zāļu atkarības molekulāros mehānismus, ir izdevies identificēt ligandus, kas var būt drošas ārstēšanas iespējas (3. tabula).
Secinājums.
Galvenais narkotisko vielu iedarbības galīgais mehānisms ir saistīts ar dopamīnu limbiskajā sistēmā. Pastāvīga narkotiku lietošana izraisa molekulāras izmaiņas daudzās neirotransmiteru sistēmās, un tādējādi atkarības attīstībā no konkrētas narkotikas ir iesaistītas dažādas neirotransmiteru sistēmas. Atkarības procesu neirobioloģiskā pamata izpēte ļauj labāk izprast esošo farmakoterapiju un nākotnē ļaus izstrādāt jaunas un efektīvākas ārstēšanas metodes.
Narkomānija ir patiešām sarežģīts un ilgstošs patoloģisks process, kas rodas un turpinās smadzenēs un ko regulē dažādi ģenētiskie, epiģenētiskie un vides faktori. Narkomānijas izpētē svarīgākais reproducējamais atklājums bija fakts, ka psihoaktīvo vielu ļaunprātīga lietošana aktivizē mezolimbisko dopamīnerģisko sistēmu, kas pastiprina gan farmakoloģiskos, gan dabiskos atlīdzības sistēmas avotus. Mezolimbisko sistēmu veido šādas struktūras: dopamīnerģiskie neironi (ventrālā tegmentālā zona), to aksoni (blakus esošo kodolu terminālie apgabali un prefrontālā garoza).
Psihostimulanti, alkohols, nikotīns, opiāti, THC ietekmē šo sistēmu, kā rezultātā palielinās dopamīna sinaptiskā koncentrācija. Šīm vielām ir specifiski receptori noteiktās smadzeņu daļās, to darbības galīgais efekts ir dopamīna līmeņa paaugstināšanās mezolimbiskajā sistēmā. Ir labi zināms, ka galvenais mediatoru sistēmas mehānisms ir receptoru mediēta darbība. Ķīmiskie mediatori šajā gadījumā ir parastas makromolekulas (bieži vien proteīni), kas veic divas galvenās funkcijas: atpazīšanu un pārveidošanu (transdukciju). Attiecīgi katram receptoram būs divi domēni: efektora un liganda saistīšanas, uz pēdējā ir hidro - un lipofīlās vietas, un liganda saistīšana veicina izmaiņas receptora struktūrā.
Visbiežāk sastopamie receptoru efektoru mehānismu veidi:
1. Ar G-proteīnu saistītie receptori (Gs, Gi, Gq, G13);
2. Jonu kanālu receptori;
3. Katalītiskie receptori;
4. Gēnu ekspresiju regulējošie receptori.
Viens no svarīgākajiem un kopumā nozīmīgākajiem sasniegumiem psihoaktīvo vielu lietošanas izpētes ziņā bija galveno narkotiku veidu mērķu identificēšana, kas ir rezultāts daudzajiem darbiem, izstrādājot radioligandu saistīšanas metodes, pētot narkotiku saistīšanas vietu bioķīmiskās īpašības, klonēšanas molekulārās bioloģijas un šo struktūru identificēšanas metodes. Galvenie psihoaktīvo vielu veidi un to mērķa receptori ir norādīti 1. tabulā.
Psihoaktīvajām vielām piemīt spēja gan palielināt, gan samazināt receptoru regulatīvās īpašības (2. tabula). Šīs izmaiņas, kas notiek ar ģenētisku mehānismu palīdzību, ir saistītas ar tolerances pret vielām un/vai abstinences sindroma attīstību. Iepriekšējo pētījumu rezultāti apstiprināja ideju, ka psihoaktīvo vielu tiešās iedarbības lokalizācija šūnās ir ekskluzīvi homogēna. Tomēr pašlaik ir zināmi daudzi psihoaktīvo vielu un receptora mijiedarbības veidi. Piemēram, tika uzskatīts, ka nikotīnam ir vienas klases saistīšanās centri. Tagad jau ir zināms par daudzu oligomēru receptoru pastāvēšanu, kurus nikotīns saista un aktivizē.
Gan receptoru tipu daudzveidība, gan psihoaktīvās vielas un receptora mijiedarbības starpmodalitātes kļūst arvien nozīmīgākas. Iepriekš tika uzskatīts, ka narkotiku lietošana izraisa izmaiņas specifiskos saistīšanās centros, inaktivācijas mehānismos vai endogēno ligandu līmeņos. Šobrīd narkotiku receptoru daudzveidība mudina noskaidrot, vai notiek izmaiņas receptora molekulas struktūrā vai šo receptoru skaitā uz neirona virsmas. Narkotiku ļaunprātīgai lietošanai ir arī ilgtermiņa sekas, ko izraisa gēnu ekspresijas aktivizācija narkotiku iedarbības rezultātā.
Opioīdu atkarība.
Ir ierosināti vairāki mehānismi, lai izskaidrotu opioīdu atkarību.
cAMP hipotēze. Opioīdu receptoru aktivizācija izraisa adenilātciklāzes aktivitātes samazināšanos, kā rezultātā samazinās intracelulārā cAMP līmenis. To atklāja Šrama (kopā ar citiem pētniekiem), kad pierādīja intracelulārā cAMP līmeņa samazināšanos pēc morfīna pievienošanas neiroblastomas šūnu kultūrai. Tomēr, turpinot iedarbību, cAMP līmenis atgriežas normālā līmenī, un, piesaistot opioīdu receptoru antagonistu, cAMP koncentrācija pārsniedz kontroles vērtības. Tas liecina, ka šūnu līmenī veidojas rezistence un atkarība.
Iespējams, ka pielāgošanās procesi cAMP signalizācijas ceļā veicina rezistences pret opioīdiem un atkarības rašanos no tiem. To sauc par cAMP hipotēzi par atkarību no opioīdiem. Hroniska opioīdu iedarbība izraisīja adenilātciklāzes un proteīnkināzes A indukciju, bet pēc opioīdu atcelšanas šo enzīmu koncentrācija krasi samazinājās. Turklāt tika konstatēts, ka visiem trim opioīdu receptoru tipiem bija izveidojusies rezistence. Tika arī noskaidrots, ka rezistences attīstības mehānisms pret kappa receptoru agonistiem sastāv no receptora atslēgšanās no G-proteīna, ko mediē beta-adrenerģisko receptoru kināze.
Jonu vadītspējas izmaiņas. Opioīdu receptoru aktivācija var mainīt membrānu caurlaidību kālija joniem. Proteīnkināzes C aktivizācija var vājināt opioīdu receptoru aktivitāti un ietekmēt jonu vadītspēju.
Endogēno ligandu izmaiņas. Hroniska morfīna lietošana izraisa endogēno opioīdu sintēzes inhibīcijas reakciju, kas tālāk izraisa opioīdu atkarību un abstinences sindromu. Ir pierādīts, ka opioīdu agonisti samazina proencefalīna mRNS ekspresiju.
Alkohola atkarība.
GABAergiskā sistēma. Pētot alkohola ietekmi uz GABA mediēto hlora jonu (CL-) uztveršanu smadzeņu "mikrobagos" (izolētas saplūdušas smadzeņu šūnu membrānas), tika konstatēts, ka CL- uztveršana palielinājās. Tādējādi alkohols varētu pastiprināt GABA mediēto neironu inhibīciju. Katrs GABA receptoru sastāv no piecām apakšvienībām, kas veido kanālu kompleksa centrā. Hroniska alkohola lietošana samazināja GABA receptora funkciju, tāpēc bija nepieciešamas mazākas GABA antagonistu devas, lai izraisītu krampjus. Vienreizēja alkohola lietošana palielināja GABA inducēto strāvu CL smadzeņu mikroķēdēs pelēm, bet līdzīgs efekts neradās pēc regulāras alkohola lietošanas. Analīžu rezultāti parādīja, ka regulāra alkohola lietošana žurkām izraisīja vienas no receptoru alfa apakšvienībām (t. i., alfa 1 apakšvienības) mRNS līmeņa samazināšanos, kā arī alfa 1 proteīna līmeņa samazināšanos. Šie dati apstiprina hipotēzi, ka rezistences attīstība ir saistīta ar GABA receptoru skaita samazināšanos.
Glutamatergiskā sistēma. Alkohols samazina glutamāta pārvadi NMDA receptoros. Ir novērots, ka cilvēkiem ar alkohola atkarību garozā ir palielināta noteiktu NMDA receptoru apakšvienību ekspresija. NMDA receptoru darbības novirzes (novērtētas pēc reakcijas uz ketamīnu) var veicināt subjektīvu reakciju uz etanola lietošanu un palielināt alkoholisma attīstības risku.
Serotonīnerģiskā sistēma. Zems 5-hidroksiindolaceīnskābes (CSF HIAA) līmenis šķidrumā ir saistīts ar strauju alkoholisma attīstību, agresīvu uzvedību un augstu impulsivitāti. Ir pierādījumi, ka selektīvie serotonīna atpakaļsaistes inhibitori (SSAI) - citaloprams un flukosteīns - samazina alkohola patēriņu. Serotonīna transportieru blīvums bija mazāks alkoholisma skarā (perikoleālajā un priekšējā cingulārajā garozā).
Dopamīnerģiskā sistēma. Hronisks alkohola lietošana bija saistīta ar mezostriālās dopamīnerģiskās sistēmas aktivitātes samazināšanos grauzējiem un dopamīna un tā metabolītu koncentrācijas samazināšanos alkoholiķiem. Dopamīnerģiskās sistēmas funkcijas samazināšanās izraisīja kompensējošas adaptīvas izmaiņas D2 receptoros (paaugstināta jutība un to skaita pieaugums). Alkohola atkarīgajiem pacientiem, kuriem bija agrīna recidīva stadija, bija zems dopamīna līmenis un palielināts D2 receptoru skaits. Šo rādītāju tika ierosināts izmantot kā bioloģisko agrīna recidīva riska marķieri hroniska alkoholisma slimniekiem. Genomā veiktā neirotransmiteru gēnu polimorfisma asociāciju meklēšana Eiropas alkoholiķiem parādīja, ka ievērojami dominē D2 receptoru gēna polimorfisms (DRD2 TaqI B1 alēle).
Endokanabinoīdu sistēma. Hronisks alkoholisms izraisa endokanabinoīdu sistēmas CB1 receptoru skaita un to signālu vadīšanas sistēmas samazināšanos, kā arī izraisa endogēno kanabinoīdu: arahidoniletanolamīda un 2-arahidonoilglicerīna - palielināšanos. CB1 receptoru noņemšana bloķē brīvprātīgu alkohola lietošanu žurkām. Arī CB1 antagonists SR141716 samazina alkohola patēriņu grauzējiem.
Glicīna sistēma. Glicīna receptori (GlyR) nucleus accumbens var darboties kā alkohola mērķi, kad tas ietekmē mezolimbisko dopamīnerģisko sistēmu. Glicīns un strihnīns maina ekstracelulārā dopamīna koncentrāciju nucleus accumbens, iespējams, aktivizējot un inhibējot GlyR. Glicīns un strihnīns savstarpēji ietekmē alkohola patēriņu Wistar žurku tēviņiem, kuri vairāk dod priekšroku alkoholam.
Alkoholisma proteomika. Peroksiredoksīns, kreatīnkināze, taukskābes saistošās olbaltumvielas ir olbaltumvielas, kuru ekspresija palielinās hroniskiem alkoholiķiem. Sinukleīna, tubulīna, enolāzes ekspresija, gluži pretēji, ir samazināta. Šīs olbaltumvielas ir saistītas ar neirodeģenerāciju hroniska alkoholisma gadījumā, un dažas no tām sakrīt ar izmaiņām Alcheimera slimības gadījumā.
Nikotīna atkarība.
Holīnerģiskā sistēma. Nikotīns ietekmē no nikotīna atkarīgos holīnerģiskos receptorus. Dažādas alfa un beta apakšvienību kombinācijas veido receptorus ar atšķirīgu reakciju uz agonistiem un antagonistiem. Receptora jutība pret agonistiem un antagonistiem ir atkarīga no receptoru veidojošajām apakšvienībām. Kad receptorus stimulē nikotīns, tie kļūst neaktīvi. Tādējādi mezolimbiskās sistēmas neironu dopamīnerģiskā stimulācija pēc zemas nikotīna koncentrācijas iedarbības diezgan ātri pārtrauc. Līdz ar to nikotīna iedarbība ir pašregulējoša, un tā ietekme uz uzvedību nav tik izteikta kā kokaīna ietekme. Saistīšanās vietu skaits mainās, nikotīnu lietojot pastāvīgi. Kad žurkām pārtrauc nikotīna iedarbību, amigdālā aktivizējas adenilātciklāze. Adenilātciklāzes aktivitāti stimulē kalcija-kalmodulīna sistēma (tāpat kā opioīdu un kanabinoīdu atcelšanas gadījumā).
GABA un metabotropie glutamāta receptori. 2-metil-6-(fenil-6-(fenilētil)-piridīns (MPEP), 5. apakštipa metabotropā glutamāta receptoru (mGluR5) antagonists, samazināja nikotīna uzņemšanu žurkām. Tādējādi mGluR5 glutamāta receptoru antagonistus un savienojumus, kas palielina gabaergisko transmisiju, var izmantot kā pretsmēķēšanas medikamentus.
Opioiderģiskā sistēma. 24 stundu atturēšanās no nikotīna lietošanas izraisīja ievērojamu preproencefalīna mRNS līmeņa paaugstināšanos hipokampā un striatumā. Iepriekš ievadot žurkām mekamilamīnu, šī ietekme tika bloķēta. Tiek pieņemts, ka smadzeņu opioīdu sistēma ir iesaistīta nikotīna signāla pārraidē un abstinences sindroma rašanās procesā.
Atkarība no kokaīna.
Monoamīnerģiskā sistēma. Kokaīns ir monoamīnu, īpaši dopamīna, pārnesēju inhibitors, kā arī nedaudz ietekmē serotonīna un norepinefrīna pārnesējus. Hall (2004) savā pētījumā aprakstīja, ka peles ar dopamīna transportiera gēna izslēgšanu turpināja baudīt kokaīna lietošanu. Tāpēc tika radītas peles ar serotonīna un norepinefrīna transportieru gēnu nokautēšanu. Kad tika izgāzti gan dopamīna, gan serotonīna transportiera gēni, kokaīna lietošana neaktivizēja atlīdzības sistēmu. Tomēr, ja tika izslēgti serotonīna un noradrenalīna transportieru gēni, tika novērota pastiprināta atlīdzības sistēmas aktivizācija.
Kanabinoīdu loma kokaīna lietošanā. Kanabinoīdu agonists HU210 provocē atkārtotu kokaīna lietošanu pēc narkotiku atcelšanas. Kanabinoīdu receptoru antagonisti novērš recidīvu. Selektīvs CB1 receptoru antagonists SR141716A vājina recidīvu, ko izraisa atkārtota ar kokaīnu saistītu stimulu iedarbība vai kokaīna lietošana.
Ietekme uz transkripcijas faktoru FosB. FosB pārmērīga ekspresija palielina jutību pret kokaīna un morfija lokomotorisko iedarbību, kā arī pret atlīdzības sistēmu. Turklāt palielinās spontāna kokaīna lietošana un palielinās stimuls to meklēt.
Kanabinoīdu aktivitāte
Kaņepes ietekmē kanabinoīdu receptorus CB1 (centrālajā daļā) un CB2 (imūnšūnās). CB1 receptori inhibē adenilātciklāzi un kalcija kanālus, aktivizē kālija kanālus un mitogēnu aktivizēto proteīnkināzi. Kanabinoīdu akūto iedarbību un rezistences veidošanos mediē ar G-proteīniem saistītie receptori. Lai pētītu aknu metabolismu ar rezistenci pret delta-9-tetrahidrokanabinolu, pirms laboratorijas dzīvniekiem tika ievadīts SKF-525A (mikrosomālo enzīmu inhibitors) vai fenobarbitāls (mikrosomālo enzīmu pastiprinātājs). Iegūtie dati ļāva pieņemt (bet ne galīgi pierādīt) rezistences veidošanās metabolisko mehānismu. Tika konstatēts, ka litijs novērš kaņepju abstinences sindromu (palielināta Fos proteīnu ekspresija oksitocīna imūnreaktīvajos neironos, kā arī oksitocīna mRNS ekspresijas un oksitocīna koncentrācijas pieaugums perifērajās asinīs). Litija iedarbība pavājinājās, sistemātiski preventīvi lietojot oksitocīna antagonistus. Atklājot zāļu atkarības molekulāros mehānismus, ir izdevies identificēt ligandus, kas var būt drošas ārstēšanas iespējas (3. tabula).
Secinājums.
Galvenais narkotisko vielu iedarbības galīgais mehānisms ir saistīts ar dopamīnu limbiskajā sistēmā. Pastāvīga narkotiku lietošana izraisa molekulāras izmaiņas daudzās neirotransmiteru sistēmās, un tādējādi atkarības attīstībā no konkrētas narkotikas ir iesaistītas dažādas neirotransmiteru sistēmas. Atkarības procesu neirobioloģiskā pamata izpēte ļauj labāk izprast esošo farmakoterapiju un nākotnē ļaus izstrādāt jaunas un efektīvākas ārstēšanas metodes.
Last edited by a moderator:
