Runāsim par to, kas ir enantiomērija un kā tā ietekmē vielas, vielu farmakoloģiju un organismu.
Vispirms par to, kas ir izomēri. Izomēri ir ķīmiskas vielas ar vienādu formulu, bet atšķirīgu struktūru. Konkrēts atoms var pievienoties molekulai dažādās vietās - tā tiek iegūti ģeometriskie izomēri. Tomēr mūs interesē cita izomēru grupa - optiskie jeb stereoizomēri. Tie atšķiras ar to, ka visi to atomi atrodas tajās pašās konkrētās molekulas vietās, bet dažādos telpas punktos.
Skaidrības labad aplūkosim stereoizomēru īpašo gadījumu - enantiomērus. Par tiem tiks runāts šodien, un šo jēdzienu ir viegli izskaidrot. Enantiomēri ir spoguļstereoizomēri. Tie atšķiras viens no otra, tāpat kā atspulgs spogulī atšķiras no atstarotā objekta. Šī analoģija ir orientējoša, bet tā nozīmē reālu objektu un tā "nereālu" atspulgu. Savukārt enantiomēru pārī abas molekulas ir vienlīdz reālas un tajā pašā laikā tām ir atšķirīga bioloģiskā aktivitāte.
Enantiomēri atšķiras viens no otra pēc struktūras, tāpat kā labā plauksta atšķiras no kreisās.
Ir svarīgi apzīmēt vēl dažus terminus.
Labais un kreisais. Turpinot analoģiju ar plaukstām, tāpat kā ir labā un kreisā plauksta, ir arī labie un kreisie enantiomēri. Tie var būt absolūti R (labējais) un S (sinisters) un relatīvi D (dexter) un L (laevus). Starp šiem apzīmējumiem ir atšķirība, bet tā novedīs mūsu sarunu ķīmijas aizkulisēs. Galvenais, ko mēs atzīmējām, ir tas, ka enantiomēri ir labējie un kreisie.
Chiralitāte. Molekulu sauc par hirālu jeb ar hiralitāti, ja tā nesavienojas telpā ar savu spoguļattēlu. Šī termina pamatā ir sengrieķu valodas nosaukums visatpazīstamākajam hirārajam objektam - plaukstai. Un, ja man nav bijis laika jūs mulsināt, tad acīmredzams secinājums ir apgalvojums: visi enantiomēri ir hirāli.
Hirālais centrs\axis\plāns ir tā molekulas daļa, no kuras parādās spoguļu atšķirība telpā. Atkarībā no molekulas sarežģītības un uzbūves tas var būt atoms (visbiežāk ogleklis), starpatomu telpa, izejas puse no plaknes vai molekulas spirāles virziens.
Optiskā darbība. Atšķirība starp enantiomēriem tiek fiksēta pat tad, ja tie ir vienkārši uzglabāti burkā. Tie dažādi pagriež gaismas polarizācijas plakni. Ja rotācija notiek pulksteņrādītāja virzienā, šādu enantiomēru sauc par labēji rotējošu un apzīmē ar (+). Ja polarizācijas plakne rotē pretēji pulksteņrādītāja rādītāja virzienam, ir kreisi rotējošs enantiomērs (-).
Racemāts. Tas ir ekvivalents + un - enantiomēra maisījums. Viena enantiomēra rotāciju kompensē otrā enantiomēra rotācija. Kopumā racēmiskā maisījuma rotācija ir 0. Šādus maisījumus var apzīmēt kā (±), rac (racem) vai RS (SR).
Kāpēc stereoizomērija izraisa atšķirīgu vielu bioloģisko iedarbību?
Terciārās struktūras veido unikālus trīsdimensiju saistīšanās, katalītiskos un stabilizācijas domēnus. Makroskopiskā mērogā normālas augšanas un attīstības laikā gan cilvēka sirds un
un astrointestinālajai sistēmai ir specifiski rotācijas modeļi, turklāt attīstās kreisā un labā ''spoguļveida'' simetrija. Tādējādi unikālas strukturālās un darbības attiecības izriet no īpašiem arhitektūras ierobežojumiem vairākos sistēmiskos līmeņos. Tāpēc hirālā vidē stereoizomēriem var rasties selektīvas absorbcijas, proteīnu saistīšanās, transporta, fermentu mijiedarbības un metabolisma, receptoru mijiedarbības un DNS saistīšanās sekas.
Tādējādi katram stereoizomēram vai izomēru maisījumam var būt atšķirīgi farmakokinētiskie, farmakodinamiskie, terapeitiskie un blakusparādību profili. Attiecīgās struktūras spēja pielāgoties hirālajām atšķirībām ietekmē enantiomēru novēroto ietekmes atšķirību (ja tādas ir) lielumu un veidu. Piemēram, viens enantiomērs var pilnībā nespēt kompleksēties ar konkrētu receptoru vai enzīmu vai zaudēt precīzu izlīdzināšanu katalītiskajā vietā, savukārt pie citas molekulas var nebūt nekādu traucējumu. Šādas stereospecifiskuma sekas ir konstatētas vairākām zāļu grupām, tostarp antibiotikām, kardiovaskulāriem, ķīmijterapeitiskiem, plaušu, reimatiskiem un psihotropiem medikamentiem.
Un tagad ir pienācis laiks (beidzot) runāt par konkrētām vielām.
Amfetamīna enantiomēri
Abi amfetamīna stereoizomēri ir netieši kateholamīnerģisko sistēmu agonisti, kas lielākoties novērš dopamīna un noradrenalīna atpakaļsaistīšanos, kā arī stimulē to izdalīšanos no nervu termināliem. Abiem izomēriem ir atšķirīga aktivitāte. To pierādīja, piemēram, pētījumi, kuru mērķis bija ārstēt narkolepsiju ar D un L amfetamīnu atsevišķi. Pierādīts, ka D amfetamīns ir iedarbīgāks par L amfetamīnu gan uz uzvedības, gan farmakoloģiskā ziņā.
Dekstromamfetamīna farmakoloģija ir sīki aprakstīta šeit. Nepievērsīsimies tai un pievērsīsimies levamfetamīnam. Tomēr mums būs nepieciešams D salīdzinājumam. Kopumā L-amfetamīnam ir vairāk perifēro un kardiovaskulāro blakusparādību nekā D, kura aktivitāte galvenokārt ir centrālā.
Ja salīdzina amfetamīna izomēru in vivo farmakoloģiskos profilus, D-amfetamīns ir trīs līdz piecas reizes spēcīgāks nekā L-amfetamīns.
Turklāt, analizējot amfetamīna izomēru relatīvo ietekmi uz atsevišķiem kateholamīniem, atklājas, ka D-amfetamīna ietekme uz dopamīnu ir lielāka nekā uz noradrenalīnu, savukārt L-amfetamīna iedarbība ir līdzsvarotāka, palielinot gan dopamīnerģisko, gan noradrenerģisko neirotransmisiju.
Dekstromamfetamīns gandrīz 10 reižu vairāk inhibē dopamīna atpakaļsaistīšanu nekā levoamfetamīns, lai gan noradrenalīna atpakaļsaistīšana normālās devās bija tāda pati. Mazas levoamfetamīna devas izraisa lielāku ietekmi uz noradrenalīnu nekā dekstromamfetamīns. D-amfetamīnam ir arī, lai gan neliela, aktivitāte uz 5-HT atpakaļsaistīšanu, kur L-amfetamīna aktivitāte ir tik zema, ka to diez vai būtu vērts pieminēt.
Pastāv iespēja, ka, tā kā levoamfetamīns papildina adrenerģiskās īpašības, tas izraisa seksuālo uzlabošanos, lai salīdzinātu ar D-amf. Tas varētu izskaidrot atsauksmes, ka racemātam ir lielāka ietekme uz seksuālo funkciju nekā tīram D-amfetamīnam. No otras puses, daudziem cilvēkiem jebkurš stimulants jebkurā formā rada uzbudinošu iedarbību.
Arī vienādam L izomēra daudzumam gandrīz nebija tādu pašu blakusparādību kā D. Tikai tad, kad Levo-amph deva tika dubultota (40 mg), blakusparādības bija salīdzināmas ar D-amph (20 mg). Viens vecs pētījums arī liecina, ka levoamfetamīns,
ciktāl tam ir mazāk "centrālo blakusparādību" nekā dekstroamfetamīnam, ar laiku var kļūt par agresīvo zāļu izvēli,
naidīgi noskaņoto hiperkinētisko bērnu apakšgrupai/ Jā, 70. gados bija šādi pētījumi. Starp citu, kopš tā laika levamfetamīns parādās tikai vēsturiskos pārskatos.
Half-Life
Svarīgi atzīmēt, ka amfetamīna pusperiods ir ļoti atkarīgs no izomēra. D-amfetamīna pusperiods ir aptuveni 9-11 stundu, bet L-amfetamīna pusperiods ir 11-14 stundu. Urīna pH var mainīt šo farmakokinētisko parametru, kas var svārstīties no 7 stundām skābā urīnā līdz 34 stundām sārmainā urīnā.
Zāles ar amfetamīna enantiomēriem
Numero uno Adderall, kas satur 76 % dekstromamfetamīna un 24 % levoamfetamīna, pārrēķinot visus sāļus. Rūpnieciskajā farmakoloģijā ir arī citas amfetamīna enantiomēru kombinācijas. Arī mūsdienās aktīvi tiek lietotas uz dekstroamfetamīna bāzes radītas zāles. Tomēr levamfetamīns netika iekļauts vēsturē. Pēdējo pārstāvi - L-amfetamīna sukcinātu Ungārijā pārdeva no 1952. līdz 1955. gadam ar firmas nosaukumu Cydril. Būtu interesanti aplūkot datus par šo narkotiku, taču tie praktiski nav pieejami tiešsaistē.
Lai gan Cydril sasniedza daudz mazāku ievērību nekā racemāts vai D-izomērs, 20. gadsimta 70. gados veiktie klīniskie pētījumi pierādīja, ka abi amfetamīna izomēri ir klīniski efektīvi ADHD ārstēšanā. Mūsdienās farmaceitiskie preparāti, kas satur enantiopīru levoamfetamīnu, vairs netiek ražoti. Amfetamīns ir pakļauts starptautiskai kontrolei. D un L enantiomēri, kā arī racemāts ir iekļauti Apvienoto Nāciju Organizācijas 1971. gada Konvencijas par psihotropajām vielām II sarakstā.
Attiecībā uz ielas amfetamīnu tas visbiežāk ir racemāts proporcijā, kas tuvu 1:1, kas, visticamāk, ir saistīts ar ražošanas optimizāciju, Ražot tīru D-amfetamīnu ir neefektīvi. Un levamfetamīns ir vairāk piemērots terapeitiskas, nevis izklaides vielas lomai. Tomēr vēsture liecina, ka pat medicīniskajā farmakoloģijā levamfetamīnam kā atsevišķai vielai nebija vietas.
Paldies par jūsu laiku.
Ja jums ir kāda pieredze, informācija vai pārdomas par tīra levamfetamīna darbību un perspektīvām vai vispār par šo tēmu, aicinu uz diskusiju.
Nākamajā sērijas daļā par stereoizomēriju mēs runāsim par metamfetamīnu un, iespējams, kokaīnu.
