4-hidroksibutānskābe (GHB jeb γ-hidroksisviestskābe) - ir dabisks centrālās nervu sistēmas neiromediators un arī psihoaktīva viela, kurai piemīt nomācošas, nomierinošas un eiforēnas īpašības. Šī viela ir zināma jau kopš 19. gadsimta beigām, bet pirmo apvienoto pētījumu 1960. gada sākumā publicēja Henri Laborti, pētot GABA receptorus, mēģinot radīt pilnīgu inhibējoša neiromediatora analogu, kas varētu iziet cauri hematoencefaliskajai barjerai. 1990. gada maijā GHB tika prezentēts kā uztura bagātinātājs un tika pārdots kultūristiem kā svara kontroles līdzeklis un kā miega līdzeklis, kā arī kā L-triptofāna aizstājējs. FDA 1990. gada novembrī publicēja paziņojumu, kurā brīdināja par GHB realizācijas nelegālo statusu. Šī viela 2001. gadā tika iekļauta 1971. gada konvencijas IV sarakstā, un Apvienoto Nāciju Organizācijas Narkotisko vielu komisija to pakļāva starptautiskai kontrolei. Amerikas Savienotajās Valstīs 2000. gada martā GHB tika iekļauts Kontrolējamo vielu likuma I sarakstā. Tomēr, izmantojot nātrija oksibātā saskaņā ar ASV FDA izdotu IND vai NDA, tas tiek uzskatīts par III saraksta vielu, bet ar I saraksta narkotiku kontrabandas sodiem, un tas ir viena no vairākām narkotikām, kas iekļautas vairākos sarakstos. GHB var veidoties arī fermentācijas rezultātā, tāpēc to nelielos daudzumos var konstatēt dažos alus un vīnogu, īpaši augļu vīnogu, veidos. Vīnā esošās vielas daudzums ir farmakoloģiski nenozīmīgs, lai izraisītu psihoaktīvu iedarbību.
GHB parasti lieto sāls veidā, piemēram, nātrija γ-hidroksibutirāta (NaGHB, nātrija oksibāts vai Xyrem) vai kālija γ-hidroksibutirāta veidā. Vielai ir molekulārā formula C4H8O3, molekulmasa 104,11 g/mol skābei un 126,09 g/mol sāls šķīdumam. Kušanas temperatūra ir 145-146 °C. Viela labi šķīst ūdenī, spirtā un ēterī. Viršanas temperatūra ir aptuveni 180 °C, log Kow = (-0,40) pie 25 °C, hidroksilradikāļu reakcijas ātruma konstante = 7,0X10-12 cu cm/molekulu-sec pie 25 °C. GHB ir dabā sastopama īsas ķēdes taukskābe, kas atrodama zīdītāju audos. GHB ir hidroksikarbonskābe, kuras sāļus farmācijā sauc arī par oksibātiem. GHB un GBL ir pakļauti savstarpējai konversijai ūdens vidē. GBL pārvēršas GHB hidrolīzes ceļā, savukārt GHB pārvēršas GBL intramolekulārās esterifikācijas ceļā atkarībā no šķīduma pH un temperatūras. GHB sāļi ir bez smaržas un daļēji higroskopiski. Nātrija oksibātam ir izteikta sāļa garša. Par GHB sintēzes procesu 1874. gadā pirmo reizi ziņoja Aleksandrs Zaicevs. Saskaņā ar standarta algoritmu GHB sintezēja no γ-butirolaktona (GBL), pievienojot nātrija hidroksīdu etanolam vai ūdenim. Pēdējā laikā GHB dažās valstīs tiek kontrolēts, tāpēc tiek izmantoti sarežģītāki sintēzes veidi, piemēram, sākot no tetrahidrofurāna (THF). Nelegālās laboratorijās GHB sintezē ar vairākām dažādām metodēm, piemēram, sārmainā pH pārveidojot GBL par GHB. Tam nepieciešams pievienot nātrija hlorīdu vai kālija hlorīdu. Ar šo reakciju ir saistīti vairāki bīstami faktori, jo īpaši tāpēc, ka šī reakcija ir eksotermiska un GBL ir ļoti viegli uzliesmojošs. Turklāt sintēzei izmantotie komerciāli pieejamie sadzīves vai rūpnieciskie produkti nav paredzēti patēriņam un satur citas potenciāli toksiskas vielas, tostarp smagos metālus un citus organiskos šķīdinātājus, piemēram, acetonu un toliolu. Šo produktu izmantošana par reaģentiem var izraisīt nopietnu toksicitāti, ja iegūtais produkts ir neprecīzs.
Farmakokinētika un farmakodinamika.
GHB var šķērsot smadzeņu asinsvadu barjeru un sintezēties in vivo kā GABA metabolisma produkts pēc GBL vai 1,4-BD lietošanas. Šī viela metabolizējas citronskābes ciklā, veidojoties oglekļa dioksīdam un ūdenim. Tā var arī aktivizēt pentozes fosfāta ceļu. GHB ātri uzsūcas un metabolizējas, pusperiods plazmā ir aptuveni 20 minūtes (pēc 12,5 mg/kg perorālas devas), un tam ir stāvas līknes "deva-atbilde". Rots un Giarmans 1969. gadā atklāja, ka [3H]GABA pārvēršas par [3H]GHB, veidojoties dzintara pusaldehīdam (starpsavienojumam) smadzeņu audos. To apstiprināja Andersons un citi. Pārveidi nodrošina enzīmi GABA aminotransferāze un dzintara pusaldehīda reduktāze. Cilvēka un cūkas smadzenēs šis enzīms ir dimērisks (MR no 82 000 līdz 110 000 Da), bet žurku un liellopu smadzenēs tas ir monomēra olbaltumviela. Ferments ir lokalizēts arī mitohondrijos, tāpēc tika pieņemts, ka mitohondriji ir GHB sintēzes sākotnējā vieta ar vēlāku pārnesi uz citosolu. GHB sintezējas arī pēc γ-butirolaktona (GBL) ievadīšanas. GBL hidrolīzi līdz GHB in vivo nodrošina laktonāze. Žurku asinīs GBL pusperiods ir tikai viena minūte, turklāt serums ir aktīvāks nekā plazma. Tika konstatēts, ka žurku aknās ir ievērojama laktonāzes aktivitāte. Tomēr tā nav konstatēta cilvēka muguras smadzeņu šķidrumā. Muskuļu audi var saistīt lielāko daļu GBL sākumdevas, aizkavējot tā pārveidi par GHB un palielinot darbības ilgumu. Arī 1,4-BD dabiskos apstākļos ātri metabolizējas GHB reakcijā, ko mediē alkohola dehidrogenāze (ADH).
Tiek pieņemts, ka GHB metabolizējas, veidojoties dzintarskābei un citronskābes ciklā (TCA cikls/Krebsa cikls), galu galā izdaloties oglekļa dioksīdam un ūdenim. GHB "novirza" glikozes-6-fosfātu (G6P) uz pentozes fosfāta ceļu (ražo ribozi nukleīnskābes sintēzei un NADPH). Skābā vidē GHB var pārvērsties par laktonu, GBL, un šis process tika izmantots vielas gāzu hromatogrāfiskajā analīzē. GBL ne plazmā, ne urīnā netika konstatēts, tāpēc tiek pieņemts, ka dabiskos apstākļos šī transformācija nenotiek. GHB cilvēkam ātri uzsūcas, koncentrācijas maksimums (Cmax) tiek sasniegts 20-60 min pēc lietošanas (tmax = 20-60 min). Palielinoties devām, novēro būtisku tmax palielināšanos, nedaudz mainoties maksimālajai koncentrācijai plazmā (Smax). Pēc 12,5 mg/kg devas lietošanas eliminācijas pusperiods bija 20 minūtes. Tikai 2-5% izdalījās ar urīnu neizmainītā veidā. Dubultmaskētā, randomizētā, savstarpēji kontrolētā pētījumā "deva-atbilde" tika atklāts, ka GHB vidējā maksimālā koncentrācija plazmā bija 79,1, 83,1, 113,5 un 130,1 mg/l pēc attiecīgi 40, 50, 60 un 72 mg/kg perorālas lietošanas. GHB izraisītā fizioloģiskā un subjektīvā iedarbība bija atkarīga no devas un arī no GHB koncentrācijas plazmā. Pēc 1,4-BD ievadīšanas 25 mg/kg devā maksimālā koncentrācija plazmā bija 45,6 mg/l, un tā tika sasniegta 39,4 minūtēs pēc 1,4-BD ieņemšanas ar eliminācijas pusperiodu vidēji 32 minūtes.
Kā minēts iepriekš, GHB pirmo reizi sintezēja 1960. gadā, mēģinot izpētīt GABA un sviestskābes iedarbību un sintezēt savienojumu, kas varētu novērst oksidēšanos un varētu iziet cauri hematoencefaliskajai barjerai. Vēlāk Bessman un Fishbein atklāja, ka GHB ir endogēns savienojums, kas pastāv kā GABA metabolīts. Šo pētījumu laikā GHB tika izolēts gan no žurku, gan cilvēku smadzenēm. Tika veikti daudzi pētījumi par tā ietekmi uz dažādām neirotransmiteru sistēmām. Lai gan šajos pētījumos tika iegūti dažādi rezultāti, galvenie dati norāda uz to, ka GHB galvenokārt ietekmē dopamīnerģisko sistēmu. Vienlaikus var palielināties arī endogēno opioīdu, piemēram, dinorfīna, izdalīšanās. Pie relatīvi lielām GHB devām atsevišķās smadzeņu zonās palielinās ACh līmenis. Gessa darbos GHB ievadīja trušiem intravenozi un žurkām intraperitoneāli (no 250 līdz 2000 mg/kg). Pētījuma rezultāti parādīja, ka nedaudz palielinājās 5-HT un NA, kā arī ievērojami palielinājās DA līmenis smadzeņu audos (galvenokārt kaudāta kodolā). Maksimālais DA koncentrācijas pieaugums tika reģistrēts pēc 1-2 stundām pēc 2000 mg/kg ievadīšanas ar sekojošu pakāpenisku samazināšanos. DOPA izraisa ievērojamāku sākotnējās DA koncentrācijas palielināšanos žurku smadzenēs, bet GHB izraisa stabilāku palielināšanos. Šo vielu kopīga ievadīšana (DOPA 50 mg/kg i.v. un GHB 2000 mg/kg i.p.) izraisa turpmāku palielināšanos. GHB neietekmē DOPA dekarboksilāzi. Ņemot vērā iepriekš minēto, var secināt, ka GHB acīmredzot nav MAO induktors. GHB netieši samazina arī NDMA-receptoru ekspresiju garozā, kas nosaka tā potenciālo neirotoksicitāti, kas ilgstošas lietošanas gadījumā izraisa telpiskās atmiņas traucējumus. Attiecībā uz DA koncentrācijas izmaiņu līkni sinapsēs, lietojot GHB, sākotnēji sinapsēs notiek DA atbrīvošanās inhibīcija, kā arī DA produkcijas palielināšanās neironos. Pēc tam notiek no devas atkarīga DA izdalīšanās stimulācija. GHB nav afinitātes pret GABA receptoriem. Pētījumos par GHB iedarbību uz konkrētiem GABA receptoriem, izmantojot NCS-382, tika konstatēts, ka visaugstākā GHB saistīšanās vietu koncentrācija ir ožas sīpolos, hipokampā un smadzeņu garozā. Pašu receptoru saista ar Gi- un Go-proteīnu ģimeni. Kad tas tiek aktivizēts, prefrontālās garozas neironos palielinās spontānā uzbudinājums. Ņemot vērā to, ka NCS-382 nomāc šo efektu, var pieņemt, ka GHB saistās ar GHB specifisko receptoru, izraisot šo reakciju. Ņemot vērā, ka DA palēnina prefrontālās garozas neironu aktivitāti, var pieņemt, ka GHB samazina DA līmeni, novēršot prefrontālās garozas neironu eksikācijas inhibīciju. Pētījumos, izmantojot CGP-35348, tika atklāts, ka GABA receptoru aktivācija ar GHB izraisa hiperpolarizāciju. Tika atklāts no Na atkarīgs GHB transportētājs, kas to izvada no sinaptiskā šķēluma pēc neirona atbrīvošanās.
Attiecībā uz GHB neiroendokrīnajām īpašībām ir zināms, ka tas ievērojami palielina prolaktīna un augšanas hormona līmeni. Ņemot vērā, ka DA nomāc prolaktīna veidošanos, ar GHB starpniecību samazinās DA līmenis, un tiek izdarīts pieņēmums, ka augšanas hormona pieaugums nav tieši saistīts ar nomākumu. No otras puses, 5-HT stimulē prolaktīna un augšanas hormona sekrēciju žurkām un cilvēkiem, tāpēc GHB var izraisīt prolaktīna un augšanas hormona izdalīšanos, mainot 5-HT izdalīšanos no nervu termināliem. Turklāt GHB tieši iedarbojas uz hipotalāma neironiem un stimulē GH atbrīvojošā hormona sekrēciju. GHB izraisīts lēno viļņu un ātru acu kustību (REM) miegs tiek uzskatīts par periodu, kad GH produkcija ir visaugstākā. GHB palielina arī spiediena receptoru jutības slieksni, tieši neietekmējot ķīmoreceptorus. Tam piemīt arī spēcīga aknu un nieru asinsvadus paplašinoša iedarbība, kas norāda uz to, ka GHB piemīt "pretšokveida aktivitāte". Jaunākajos pētījumos ir konstatēts, ka šai vielai nav negatīvas ietekmes anestēzijas laikā pat tad, ja nav atbilstošas neiroleptanalgētiskas premedikācijas. Tomēr dažkārt rodas progresējoša hipertensijas epizode un T viļņa amplitūdas samazināšanās (kas saistīta ar kālija līmeņa samazināšanos asins serumā). Eksperimentā ir pierādīts, ka GHB samazina holesterīna līmeni asinīs. GHB pētījumu rezultāti attiecībā uz tā ietekmi uz elektrisko aktivitāti ar elektroencefalogrammas (EEG) palīdzību parādīja, ka GHB lietošana izraisa acīmredzamas epileptiformas izmaiņas EEG (dzīvniekiem), kas nav novērotas pētījumos ar cilvēkiem brīvprātīgajiem. Turklāt GHB kontrolē konvulsijas, ko izraisa ķīmiskas vielas (amonija hlorīds, strihnīns, kardiazols un izoniazīds). Pamatojoties uz uzvedības un elektroencefalogrāfijas kritērijiem, tika konstatēts, ka miegs, ko izraisa GHB, tiek raksturots kā neatšķirams no dabiskā miega atšķirībā no komas, kurā tiek traucētas 1-2-3-4-REM miega fāzes. GHB pastiprina 3-4 fāzes (delta/lēno viļņu miegs), kurām seko REM miegs. GHB pastiprinātā miega efekts, lietojot parastas devas, izzūd 3-4 stundu laikā bez jebkādām blakusparādībām.
Klīniskā iedarbība un devas.
Subjektīvi vēlamie GHB pozitīvie efekti ir šādi: psihostimulācija mazās devās, sedācija lielākās devās; muskuļu relaksācija; kognitīvā eiforija, kas salīdzināma ar kokaīna, MDMA un mazām opioīdu receptoru agonistu devām; "atslābuma" efekts, ko raksturo lietotāja tieksme iesaistīties dažādās "grandiozās" darbībās, riskantās darbībās; ietekmēti sapņi (palielināts vizuālā miega ilgums, spilgtums un miega atmiņā paliekošais); palielināta empātija, pieķeršanās un sabiedriskums; palielināts libido un mūzikas novērtēšana; paaugstināts introspekcijas un iedziļināšanās līmenis; domāšanas paātrināšanās nelielās devās; perspektīvas izkropļojumi vizuālajā jomā (efekts atkarīgs no devas), dziļuma uztveres izkropļojumi; dzirdes ilūzijas un halucinācijas. Nevēlamā negatīvā ietekme ir šāda: no devas atkarīga elpošanas nomākums (līdz pat patoloģiskam Čeina-Stoksa elpošanas tipam), dehidratācija, slikta dūša, vemšana, hipersalivācija, kuņģa un zarnu trakta funkcionālie traucējumi, galvassāpes, skolēnu acu zīlīšu paplašināšanās, spazmas un krampji, asinsvadu paplašināšanās, ejakulācijas traucējumi un orgasma traucējumi, objektīvās analīzes traucējumi, uzbudinājums un trauksme, īstermiņa atmiņas traucējumi līdz pat amnēzijai (lielās devās - absolūta retrogrādā amnēzija), dzirdes halucinācijas. Lai izvairītos no pārdozēšanas, lai novērstu blakusparādību rašanos, ieteicams sākt ar minimālo devu, to pakāpeniski palielinot par 10%.
Parasti GHB lieto perorāli vai intranazāli, ieelpojot vielas pulverveida formu. To noteikti nav ieteicams lietot intravenozi šķīduma veidā. Sākuma deva, kas saistīta ar viegli jūtamu ietekmi, ir 10-15 mg/kg. Lietotājs izjūt empātiju, vispārēju kognitīvo slodzi ar pozitīvu iedarbību, psihostimulāciju, garastāvokļa uzlabošanos. Vidējās devas ir 15-20 mg/kg, un vidējo devu augšējā robeža ir aptuveni 30 mg/kg. Devas 40 mg/kg un lielākas tiek uzskatītas par lielām. Tās ir saistītas ar izteiktām blakusparādībām. Devas, kas pārsniedz 60 mg/kg, izraisa pārejošu ar GHB saistītu komatozes stāvokli, kas var ilgt līdz pat pāris stundām. Perorāli lietota GHB iedarbības sākšanās laiks ir vidēji no 10 līdz 20 minūtēm, bet maksimums sasniedz 60 minūtes. Kopējais iedarbības ilgums ir aptuveni 3 stundas. Pārdozēšanas gadījumā, iestājoties zāļu izraisītam miegam, tas atkarībā no devas var ilgt līdz 6-7 stundām. Mūsdienās ir pieejams medikaments ar nosaukumu "Xyrem", ko lieto pirms miega, titrējot devu atkarībā no vēlamā efekta. To parasti lieto 4,5 gramu devā pusstundu pirms miega, devu dalot ar 2,25 gramiem. GHB lieto arī alkoholisma ārstēšanai devā 5 50-100 mg/kg dienā (3 vai vairākās devās), kā arī alkohola atcelšanas ārstēšanai.
Īpaši norādījumi un citi.
Pētījumi par GHB toksicitāti liecina, ka tas var izraisīt komu, neregulāras kloniskas kustības, pazeminātu ķermeņa temperatūru, hipotensiju, halucinācijas, sliktu dūšu, vemšanu, bradikardiju, elpošanas nomākumu un apnoju. Citas psihoaktīvās vielas var pastiprināt šo toksisko iedarbību. Pētījumi par akūtu toksicitāti cilvēkiem parādīja, ka GHB perorāla lietošana 10 mg/kg devā neizraisīja amnēziju un hipotensiju. REM miegu izraisa 20-30 mg/kg devas, šī deva var izraisīt arī Cheyne-Stokes elpošanu. Pēc GHB standarta devas 60 mg/kg lietošanas pēc 5 minūtēm iestājas miegainība, pēc tam komatozs stāvoklis, kas ilgst 1-2 stundas, tad pēkšņa pamošanās. Komas ilgums var būt līdz 4-6 stundām. Helriha pētījumos atklāts, ka vielas koncentrācija plazmā, kas pārsniedz 260 mg/l, ir saistīta ar dziļu miegu, 52-160 mg/l - ar vieglu miegu, koncentrācija, kas mazāka par 52 mg/l, - ar nomodu. Pret GHB klīnisko iedarbību tika izmēģināti daudzi līdzekļi. Vispārpieņemtās zāles komatozas stāvokļa ārstēšanai (piemēram, naloksons vai flumazenils) nebija efektīvas. Turklāt dažādi pretkrampju līdzekļi (piemēram, etosksimīds, nātrija valproāts, klonazepāms, diazepāms, L- dopa, fenobarbitāls) nedeva nekādu efektu, tāpat kā kuņģa skalošana, aktivētā ogle un citi absorbenti. Tāpēc GHB toksicitātes ārstēšana galvenokārt ietver atbalstošus un simptomātiskus pasākumus, dažkārt tiek izmantota mākslīga plaušu ventilācija caur intubācijas caurulīti. Tomēr lietotājs parasti atgūst samaņu pēc aptuveni septiņām stundām.
Last edited by a moderator: