Pētnieku komanda Yuxin Yang un kolēģu vadībā ir izstrādājusi inovatīvu dziļās mācīšanās ietvaru ar nosaukumu LISA-CPI, kas apvieno molekulāro attēlveidošanu un proteīnu struktūras attēlojumu, lai identificētu potenciālos zāļu kandidātus sāpju ārstēšanai.
Hroniskas sāpes ir nopietna globāla veselības problēma, un tradicionālās sāpju ārstēšanas iespējas, piemēram, opioīdi, ir saistītas ar nopietnām blakusparādībām, piemēram, atkarību. Lai risinātu šo problēmu, Jangs (Yang et al.) ieviesa jaunu metodi, izmantojot mākslīgo intelektu (AI), lai paātrinātu tādu pretsāpju līdzekļu atklāšanu, kas nav opioīdie pretsāpju līdzekļi, kuri vērsti uz konkrētiem G-proteīnu saistītajiem receptoriem (GPCR), kas iesaistīti sāpju signalizācijas ceļos.
LISA-CPI ir unikāla ar to, ka tā integrē zālēm līdzīgu savienojumu molekulāros attēlus un olbaltumvielu 3D strukturālos attēlojumus, kas iegūti, izmantojot progresīvo AlphaFold2 algoritmu Evoformer. Šī pieeja ļauj ļoti precīzi prognozēt savienojumu un proteīnu mijiedarbību (CPI), un modelis ir apmācīts vairāk nekā 10 miljonos nemarķētu molekulu un novērtēts ar 104 969 ligandiem, kas mijiedarbojas ar 33 ar sāpēm saistītiem GPCR. Salīdzinot ar esošajiem modeļiem, LISA-CPI uzrādīja ievērojamu 20 % prognozēšanas precizitātes uzlabojumu, uzsverot tā potenciālu revolucionizēt zāļu atklāšanas skaitļošanas jomu.
Viens no galvenajiem atklājumiem šajā pētījumā ir LISA-CPI spēja identificēt zāles, kurām var mainīt lietojumu, t. i., zāles, kas sākotnēji izstrādātas citiem stāvokļiem, bet var būt efektīvas arī sāpju ārstēšanā. Starp identificētajiem savienojumiem bija metilergometrīns un zarnu metabolīti, piemēram, citikolīns, kas uzrādīja daudzsološu mijiedarbību ar sāpju GPCR. Šie atklājumi paver jaunas iespējas sāpju terapijai, jo īpaši koncentrējoties uz mērķiem, kas nav opioīdi, kas varētu ievērojami samazināt atkarības risku un citas nevēlamas blakusparādības, kas saistītas ar pašreizējiem pretsāpju medikamentiem.
Dziļās mācīšanās modelis tika rūpīgi pārbaudīts ar plašu datu klāstu no ChEMBL un GLASS datubāzēm, un tas konsekventi pārspēja citas mašīnmācīšanās metodes, piemēram, ImageMol un CHEM-BERT. LISA-CPI augstākā precizitāte izriet no tā divkāršās koncentrēšanās uz ķīmisko izpratni, izmantojot ligandu attēlveidošanu, un detalizētu proteīnu struktūras izpratni, izmantojot 3D proteīnu atlieku pāru attēlojumu. Šī kombinācija padara to par spēcīgu rīku zāļu un olbaltumvielu mijiedarbības izpētei, kas ir būtiska sāpju uztveres un citu sarežģītu slimību gadījumos.
Līdztekus zāļu atkārtotai noteikšanai LISA-CPI pētīja arī no zarnu mikrobiotas iegūtu metabolītu potenciālu sāpju ārstēšanā. Zarnu veselība arvien vairāk tiek saistīta ar dažādām hroniskām slimībām, tostarp sāpēm. Izmantojot LISA-CPI, komanda atklāja, ka dažiem metabolītiem, piemēram, citikolīnam un NAD, ko ražo tādas zarnu baktērijas kā Bacteroides, var būt terapeitisks potenciāls sāpju modulēšanā, iedarbojoties uz GPCR. Šis atklājums sāpju ārstēšanai piešķir jaunu sarežģītības pakāpi, liekot domāt, ka manipulācijas ar zarnu mikrobiomu varētu kļūt par jaunu pieeju sāpju ārstēšanā.
Šis pētījums iezīmē nozīmīgu progresu mākslīgā intelekta vadītu zāļu atklāšanā, jo īpaši to pielietošanā sāpju ārstēšanā. Tādu sarežģītu modeļu kā LISA-CPI izmantošana ne tikai uzlabo prognožu precizitāti, bet arī paātrina jaunu terapeitisko iespēju apzināšanas procesu, padarot to par vērtīgu līdzekli efektīvāku un drošāku sāpju mazināšanas metožu meklējumos. Pilns pētījums, ieskaitot visus datus un prognozes, ir pieejams žurnālā *Cell Reports Methods*, un tam var piekļūt tiešsaistē, izmantojot šādu saiti (clearnet).
Ja jūs interesē šādas publikācijas, lūdzu, reaģējiet un atstājiet komentārus. Tā būs zīme, lai es turpinātu.