Anotācija.
Mefedrona proaktīvās iedarbības pētījuma veikšana un tā etoloģisko īpašību noteikšana ir obligāts posms, pētot 4-MMC, kas tiek uzskatīts par vienu no populārākajām psihoaktīvajām vielām izklaides lietošanas ziņā. Mefedrona ievadīšana, transportēšana un koncentrācija tā mērķa audos ir atkarīga ne tikai no ievadītās devas, bet arī no daudziem citiem faktoriem - vielas sadalījuma, absorbcijas pakāpes un ātruma, metabolisma un izdalīšanās ceļa. Visa pētījuma laikā ir svarīgi noteikt vielas sadalījuma proporciju mērķa audos vai bioloģiskajos šķidrumos, ar kuriem tā tiek transportēta, lai varētu noskaidrot, kura ievadītās vielas daļa iziet biotransformāciju un kura daļa nonāk sistēmiskajā asinsritē nemainītā veidā. Arī pirmsklīniskajā testēšanas stadijā papildus galveno darbības mehānismu izpētei ir nepieciešams veikt plašu fenotipisko skrīningu, kas nepieciešams, lai padziļināti izprastu vielas farmakodinamiku un blakusparādības. Viens no svarīgiem šāda skrīninga aspektiem ir vielas psihoaktīvo īpašību izpēte.
Pētījuma mērķi.
1. Noteikt kognitīvās motivācijas un uzvedības modeļus žurkām, kurām ievadīts 4-metilmetkatinons.
2. Izpētīt endotēlija funkciju, veicot asinsvadu farmakoloģiskos testus, izmantojot NO sintēzes blokādi, ultraskaņas kontrolē kontrolējot asins plūsmas ātrumu žurku augšstilba artērijā un ar lāzerdoplera plūsmometriju uzraugot vispārējo hemodinamiku un mikrocirkulācijas ātrumu vidējā muskulatūrā.
3. Noteikt un novērtēt 4-metilmetkatinona proiekaisuma un imūnregulācijas aktivitāti, izmantojot formalīna izraisītas ķepu tūskas modeli un NBT testu.
Materiāli un metodes.
Pētījums tika veikts ar 40 Wistar žurku tēviņiem, kas svēra 180-200 g. Tika noteiktas 4 grupas: 1) kontroles grupa (neskartas žurkas); 2) žurkas, kurām ik pēc 48 stundām intraperitonāli ievadīja mefedronu 5 mg/kg devā, izšķīdinātu NaCl 0,9 šķīdumā (0,5 ml). 3) žurkas, kurām mefedronu ievadīja iekšķīgi (caur caurulīti) ik pēc 48 stundām 5 mg/kg devā, izšķīdinātu NaCl 0,9 šķīdumā (0,5 ml). 4) Žurkas, kurām pirms formalīna ievadīšanas formalīna izraisītas ķepu tūskas modelim ik pēc 48 stundām intraperitoneāli ievadīja mefedronu 5 mg/kg devā, izšķīdinātu NaCl 0,9 šķīdumā (0,5 ml).
Pētījuma apraksts un diskusija.
Kognitīvās motivācijas un uzvedības modeļu noteikšana žurkām, kurām ievadīja 4-metilmetkatinonu. Lai sasniegtu šo mērķi, tika formulēti šādi uzdevumi: novērtēt 4-metilmetkatinona ietekmi uz žurku uzbudinājuma līmeni, trauksmi un noturību pret stresu. Lai noteiktu pētāmo dzīvnieku psihoemocionālo stāvokli, tika izmantots uzlabots Halla testa protokols, kas ietver objekta novietošanu standartizētā arēnā un aktivitātes rādītāju reģistrēšanu, izmantojot programmatūras un aparatūras kompleksu PANLAB Harvard Apparatus. Par vērtēšanas vienībām tika izvēlēti diskrēti uzvedības akti, kas reģistrēti, izmantojot programmatūras un aparatūras kompleksu.
Pētījumu veica ar 30 žurkām (attiecīgi 1., 2. un 3. grupa). Pirms eksperimenta dzīvnieki tika turēti laboratorijas vivārijā ar 10 īpatņiem būrī, ar nepārveidotu 12 stundu režīmu, istabas temperatūrā 22-24 °C un mitrumā 60 %, ar standarta diētu. Eksperimenti tika veikti vasarā. Iegūtajiem rezultātiem pārbaudīja sadalījuma normalitāti, izmantojot Šapiro-Vilka kritēriju, un apstrādāja ar variāciju statistikas metodēm, izmantojot Stjūdenta t-testu un STATISTICA datorprogrammu paketi. Attēlā shematiski parādīta eksperimenta shēma. Lai novērtētu pētniecisko uzvedību, tika reģistrēta horizontālā aktivitāte, kopšanas reakcija, meklēšanas aktivitāte, lokomotorā aktivitāte, urinācija un defekācija. Eksperiments tika veikts aptumšotā telpā, izolēti no ārējiem trokšņiem un saules gaismas, laika posmā no 10 līdz 14 stundām. Atklātais lauks bija 150x150 cm liels kvadrātveida laukums ar 30 cm augstām malām. Telpā uzturēja 23 grādu temperatūru pēc Celsija. Pēc katra dzīvnieka izķeršanas atklāto laukumu dezinficēja, lai dezodorētu. Pirms katras grupas pētījuma brīvajā laukā tika izlaists nulles dzīvnieks.
Žurkas 21. dienā tika izņemtas no eksperimenta. Pēc žurku anestēzijas uz fiksētas platformas tika veikta labās miega artērijas izolācija, tika atsegts vidējais augšstilba muskulis un katetrizēta kreisā augšstilba vēna. Hemodinamisko parametru daudzkomponentu pētījums tika veikts ar specializētu provokācijas testu metodi, ievadot augšstilba katetrā acetilholīnu un nātrija nitroprusīdu (NO). Parametrus (sistolisko asinsspiedienu, diastolisko asinsspiedienu, sirdsdarbības frekvenci) reģistrēja, izmantojot TDS sensoru. Sensors tika uzstādīts virs labās augšstilba artērijas vidējās trešdaļas, un tika reģistrēti šādi rādītāji: maksimālais sistoliskais (VS) un diastoliskais (VD) ātrums, vidējais (QAs) un tilpuma (QAM) asins plūsmas ātrums, pulsācijas indekss (PL, Goslinga indekss) un pretestības indekss (RI, Pourcelot indekss). Lai izmērītu asinsrites ātrumu mikrocirkulācijas gultnes asinsvados, tika izmantota adatas formas zonde-sensors, kas tika ievietota augšstilba plašā muskuļa apakšējā trešdaļā. Vazoaktīvos līdzekļus (acetilholīnu - 40 mcg/kg, nātrija nitroprusīdu - 30 mcg/kg) ievadīja caur katetru, kas ievietots kreisajā augšstilba vēnā, secīgi ik pēc 15 minūtēm. Tādējādi bija iespēja paralēli kontrolēt hemodinamiskos un mikrocirkulācijas parametrus trīs līmeņu sistēmā (centrālā asinsrite - elastīgā asinsvadu sistēma - perifēro asinsvadu sistēma). Rezultātu statistisko apstrādi veica, izmantojot STATISTICA 10 programmatūru. Pēc tam tika aprēķināts endotēlija disfunkcijas koeficients (QED). Statistiskā analīze tika veikta, izmantojot Spīrmena rangu testu, ticamības aprēķins starp grupām tika veikts, izmantojot Stjūdenta parametrisko t-testu.
Iesniegtās diagrammas liecina, ka mefedrona ietekme uz dzīvnieku uzvedību atbilst tā galvenajām iedarbībām, kas saistītas ar zināmo darbības mehānismu. Tātad 1. diagramma ilustrē būtisku horizontālās motoriskās aktivitātes pieaugumu salīdzinājumā ar kontroles grupu. diagrammā redzams, ka ievērojami samazinās voblēšanas darbības. 2. diagrammā redzams, ka ievērojami samazinās voblēšanas darbību skaits. Šo parādību izraisa motivācijas ietekmes samazināšanās attiecībā uz pašreizējo vajadzību. Diagrammā Nr. 3 skaidri vizualizēts defekācijas un urinēšanas darbību pieaugums, kas ir viena no biežajām 4 mmc lietošanas sekām. Horizontālās aktivitātes palielināšanās var liecināt par anksiolītisku, anxiogēnu, uzbudinošu iedarbību vai motoriskās aktivitātes palielināšanos bez emocionāla komponenta (motoriskais uzbudinājums). Arī uzmākšanās reakcijas var interpretēt neviennozīmīgi, jo uzmākšanās darbību biežums palielinās gan stresa, gan labvēlīgā vidē. Visviennozīmīgāk var interpretēt izpētes aktivitātes izpausmes, kā arī urinēšanas un defekācijas biežumu. Izmantojot šo algoritmu, var secināt, ka farmakodinamisko iedarbību attiecībā uz paaugstinātu nervu aktivitāti var interpretēt kā motorisku uzbudinājumu ar emocionālu komponentu.
Kontroles grupā uz ACH un NO ievadīšanu tika novērotas tāda paša veida atbildes reakcijas, kas izpaudās kā sistoliskā, diastoliskā un vidējā asinsspiediena pazemināšanās, mikrocirkulācijas lineārā ātruma, kā arī diastoliskā asins kustības ātruma samazināšanās augšstilba artērijā (turpmāk FA), (datu rādītāji - Vd, Vad); 2) sistoliskā asins kustības ātruma FA (VS, Vas), Purcello un Goslinga indeksu palielināšanās. Parametri atgriezās sākotnējās vērtībās 2 minūšu laikā.
Turpmākā statistiskā apstrāde tika veikta, nosakot vērtību skaitu laika gaitā katram paraugam, kas tika izteikts procentos. Spearmana kritērijs, ko izmantoja statistiskajai analīzei, parādīja vislabāko statistiski svarīgo parametru nepieciešamās atšķirības izpausmi. Vislielākā korelācijas pakāpe (p<0,05) tika noteikta starp vidējā arteriālā spiediena indeksu (turpmāk tekstā - MAD), lineāro mikrocirkulācijas ātrumu, sistolisko ātrumu un sistoliskā-diastoliskā ātruma starpību augšstilba artērijā. Citi sonogrāfiskie parametri uzrādīja zemu un mazāk ticamu korelāciju ar asinsspiediena dinamiku un mikrocirkulācijas ātrumu. Pētījumā ar perorāli lietotu 4-mmc atklāja statistiski nozīmīgu SAD, DAD un endotēlija disfunkcijas koeficienta (QED) rādītāju pieaugumu salīdzinājumā ar kontroles grupu. Maksimālā sistoliskā (VS) un maksimālā diastoliskā ātruma (VD) rādītāji provocēšanas testu laikā būtiski samazinājās 3. grupas žurkām, kurām mefedrons tika lietots iekšķīgi.
No endotēlija atkarīgo relaksācijas faktoru efektivitāte, kurus atbrīvo un aktivizē acetilholīna ievadīšana, ir kvantitatīvi un kvalitatīvi samazināta. NO mediētais efekts, reaģējot uz ACH provokācijas testu, samazinās, jo 4 mmc negatīvi ietekmē gan šī faktora, gan guanilātciklāzes aktivitāti un ekspresiju. ACH izraisītā no ACH atkarīgā mikrocirkulācijas asinsvadu endotēlija relaksācija, ko mediē muskarīna receptori, arī tiek traucēta receptoru aktivitātes deģenerācijas dēļ, kā arī sakarā ar receptoru blīvuma samazināšanos uz endoteliocītu virsmas. Iespējams, ka ACH mediētās endotēlija atkarīgās reakcijas samazināšanās mehānismu, reaģējot uz mefedrona lietošanu, izraisa būtisks brīvo radikāļu (gan superoksīda, gan hidroksila) veidošanās pieaugums šūnas hipoksiskā stāvoklī, kas mijiedarbojas ar NO2 un NO3.
Neitrofilu metaboliskā aktivitāte statistiski nozīmīgi samazinājās par 38,4 % (Me = 13,1 ar starpkvartiļu diapazonu no 10,3 līdz 15,9 ar starpību 5,3 pie p = 0,002; z = 3,008), salīdzinot ar kontroles grupas rādītājiem. Fagocitozes absorbcijas spējas pētījumā, pievienojot lateksu, rādītāji palielinājās no 13,1 Me līdz 16,5 Me, procentuāli palielinoties 18,2 % 3. grupā (intraperitoneāla ievadīšana), tomēr procentuālā atšķirība salīdzinājumā ar kontroles grupu ir 18,0 %, kas ir nozīmīgs un statistiski ticams imunosupresīvas darbības pierādījums. Tika konstatēts arī statistiski nozīmīgs spontānās fagocitozes samazinājums 3. grupā - par 25,3 % (pie p>0,0001, z=2,84), salīdzinot ar neskartiem dzīvniekiem.
Mefedrona proaktīvās iedarbības pētījuma veikšana un tā etoloģisko īpašību noteikšana ir obligāts posms, pētot 4-MMC, kas tiek uzskatīts par vienu no populārākajām psihoaktīvajām vielām izklaides lietošanas ziņā. Mefedrona ievadīšana, transportēšana un koncentrācija tā mērķa audos ir atkarīga ne tikai no ievadītās devas, bet arī no daudziem citiem faktoriem - vielas sadalījuma, absorbcijas pakāpes un ātruma, metabolisma un izdalīšanās ceļa. Visa pētījuma laikā ir svarīgi noteikt vielas sadalījuma proporciju mērķa audos vai bioloģiskajos šķidrumos, ar kuriem tā tiek transportēta, lai varētu noskaidrot, kura ievadītās vielas daļa iziet biotransformāciju un kura daļa nonāk sistēmiskajā asinsritē nemainītā veidā. Arī pirmsklīniskajā testēšanas stadijā papildus galveno darbības mehānismu izpētei ir nepieciešams veikt plašu fenotipisko skrīningu, kas nepieciešams, lai padziļināti izprastu vielas farmakodinamiku un blakusparādības. Viens no svarīgiem šāda skrīninga aspektiem ir vielas psihoaktīvo īpašību izpēte.
Pētījuma mērķi.
1. Noteikt kognitīvās motivācijas un uzvedības modeļus žurkām, kurām ievadīts 4-metilmetkatinons.
2. Izpētīt endotēlija funkciju, veicot asinsvadu farmakoloģiskos testus, izmantojot NO sintēzes blokādi, ultraskaņas kontrolē kontrolējot asins plūsmas ātrumu žurku augšstilba artērijā un ar lāzerdoplera plūsmometriju uzraugot vispārējo hemodinamiku un mikrocirkulācijas ātrumu vidējā muskulatūrā.
3. Noteikt un novērtēt 4-metilmetkatinona proiekaisuma un imūnregulācijas aktivitāti, izmantojot formalīna izraisītas ķepu tūskas modeli un NBT testu.
Materiāli un metodes.
Pētījums tika veikts ar 40 Wistar žurku tēviņiem, kas svēra 180-200 g. Tika noteiktas 4 grupas: 1) kontroles grupa (neskartas žurkas); 2) žurkas, kurām ik pēc 48 stundām intraperitonāli ievadīja mefedronu 5 mg/kg devā, izšķīdinātu NaCl 0,9 šķīdumā (0,5 ml). 3) žurkas, kurām mefedronu ievadīja iekšķīgi (caur caurulīti) ik pēc 48 stundām 5 mg/kg devā, izšķīdinātu NaCl 0,9 šķīdumā (0,5 ml). 4) Žurkas, kurām pirms formalīna ievadīšanas formalīna izraisītas ķepu tūskas modelim ik pēc 48 stundām intraperitoneāli ievadīja mefedronu 5 mg/kg devā, izšķīdinātu NaCl 0,9 šķīdumā (0,5 ml).
Pētījuma apraksts un diskusija.
Kognitīvās motivācijas un uzvedības modeļu noteikšana žurkām, kurām ievadīja 4-metilmetkatinonu. Lai sasniegtu šo mērķi, tika formulēti šādi uzdevumi: novērtēt 4-metilmetkatinona ietekmi uz žurku uzbudinājuma līmeni, trauksmi un noturību pret stresu. Lai noteiktu pētāmo dzīvnieku psihoemocionālo stāvokli, tika izmantots uzlabots Halla testa protokols, kas ietver objekta novietošanu standartizētā arēnā un aktivitātes rādītāju reģistrēšanu, izmantojot programmatūras un aparatūras kompleksu PANLAB Harvard Apparatus. Par vērtēšanas vienībām tika izvēlēti diskrēti uzvedības akti, kas reģistrēti, izmantojot programmatūras un aparatūras kompleksu.
Pētījumu veica ar 30 žurkām (attiecīgi 1., 2. un 3. grupa). Pirms eksperimenta dzīvnieki tika turēti laboratorijas vivārijā ar 10 īpatņiem būrī, ar nepārveidotu 12 stundu režīmu, istabas temperatūrā 22-24 °C un mitrumā 60 %, ar standarta diētu. Eksperimenti tika veikti vasarā. Iegūtajiem rezultātiem pārbaudīja sadalījuma normalitāti, izmantojot Šapiro-Vilka kritēriju, un apstrādāja ar variāciju statistikas metodēm, izmantojot Stjūdenta t-testu un STATISTICA datorprogrammu paketi. Attēlā shematiski parādīta eksperimenta shēma. Lai novērtētu pētniecisko uzvedību, tika reģistrēta horizontālā aktivitāte, kopšanas reakcija, meklēšanas aktivitāte, lokomotorā aktivitāte, urinācija un defekācija. Eksperiments tika veikts aptumšotā telpā, izolēti no ārējiem trokšņiem un saules gaismas, laika posmā no 10 līdz 14 stundām. Atklātais lauks bija 150x150 cm liels kvadrātveida laukums ar 30 cm augstām malām. Telpā uzturēja 23 grādu temperatūru pēc Celsija. Pēc katra dzīvnieka izķeršanas atklāto laukumu dezinficēja, lai dezodorētu. Pirms katras grupas pētījuma brīvajā laukā tika izlaists nulles dzīvnieks.
Žurkas 21. dienā tika izņemtas no eksperimenta. Pēc žurku anestēzijas uz fiksētas platformas tika veikta labās miega artērijas izolācija, tika atsegts vidējais augšstilba muskulis un katetrizēta kreisā augšstilba vēna. Hemodinamisko parametru daudzkomponentu pētījums tika veikts ar specializētu provokācijas testu metodi, ievadot augšstilba katetrā acetilholīnu un nātrija nitroprusīdu (NO). Parametrus (sistolisko asinsspiedienu, diastolisko asinsspiedienu, sirdsdarbības frekvenci) reģistrēja, izmantojot TDS sensoru. Sensors tika uzstādīts virs labās augšstilba artērijas vidējās trešdaļas, un tika reģistrēti šādi rādītāji: maksimālais sistoliskais (VS) un diastoliskais (VD) ātrums, vidējais (QAs) un tilpuma (QAM) asins plūsmas ātrums, pulsācijas indekss (PL, Goslinga indekss) un pretestības indekss (RI, Pourcelot indekss). Lai izmērītu asinsrites ātrumu mikrocirkulācijas gultnes asinsvados, tika izmantota adatas formas zonde-sensors, kas tika ievietota augšstilba plašā muskuļa apakšējā trešdaļā. Vazoaktīvos līdzekļus (acetilholīnu - 40 mcg/kg, nātrija nitroprusīdu - 30 mcg/kg) ievadīja caur katetru, kas ievietots kreisajā augšstilba vēnā, secīgi ik pēc 15 minūtēm. Tādējādi bija iespēja paralēli kontrolēt hemodinamiskos un mikrocirkulācijas parametrus trīs līmeņu sistēmā (centrālā asinsrite - elastīgā asinsvadu sistēma - perifēro asinsvadu sistēma). Rezultātu statistisko apstrādi veica, izmantojot STATISTICA 10 programmatūru. Pēc tam tika aprēķināts endotēlija disfunkcijas koeficients (QED). Statistiskā analīze tika veikta, izmantojot Spīrmena rangu testu, ticamības aprēķins starp grupām tika veikts, izmantojot Stjūdenta parametrisko t-testu.
Iesniegtās diagrammas liecina, ka mefedrona ietekme uz dzīvnieku uzvedību atbilst tā galvenajām iedarbībām, kas saistītas ar zināmo darbības mehānismu. Tātad 1. diagramma ilustrē būtisku horizontālās motoriskās aktivitātes pieaugumu salīdzinājumā ar kontroles grupu. diagrammā redzams, ka ievērojami samazinās voblēšanas darbības. 2. diagrammā redzams, ka ievērojami samazinās voblēšanas darbību skaits. Šo parādību izraisa motivācijas ietekmes samazināšanās attiecībā uz pašreizējo vajadzību. Diagrammā Nr. 3 skaidri vizualizēts defekācijas un urinēšanas darbību pieaugums, kas ir viena no biežajām 4 mmc lietošanas sekām. Horizontālās aktivitātes palielināšanās var liecināt par anksiolītisku, anxiogēnu, uzbudinošu iedarbību vai motoriskās aktivitātes palielināšanos bez emocionāla komponenta (motoriskais uzbudinājums). Arī uzmākšanās reakcijas var interpretēt neviennozīmīgi, jo uzmākšanās darbību biežums palielinās gan stresa, gan labvēlīgā vidē. Visviennozīmīgāk var interpretēt izpētes aktivitātes izpausmes, kā arī urinēšanas un defekācijas biežumu. Izmantojot šo algoritmu, var secināt, ka farmakodinamisko iedarbību attiecībā uz paaugstinātu nervu aktivitāti var interpretēt kā motorisku uzbudinājumu ar emocionālu komponentu.
Kontroles grupā uz ACH un NO ievadīšanu tika novērotas tāda paša veida atbildes reakcijas, kas izpaudās kā sistoliskā, diastoliskā un vidējā asinsspiediena pazemināšanās, mikrocirkulācijas lineārā ātruma, kā arī diastoliskā asins kustības ātruma samazināšanās augšstilba artērijā (turpmāk FA), (datu rādītāji - Vd, Vad); 2) sistoliskā asins kustības ātruma FA (VS, Vas), Purcello un Goslinga indeksu palielināšanās. Parametri atgriezās sākotnējās vērtībās 2 minūšu laikā.
Turpmākā statistiskā apstrāde tika veikta, nosakot vērtību skaitu laika gaitā katram paraugam, kas tika izteikts procentos. Spearmana kritērijs, ko izmantoja statistiskajai analīzei, parādīja vislabāko statistiski svarīgo parametru nepieciešamās atšķirības izpausmi. Vislielākā korelācijas pakāpe (p<0,05) tika noteikta starp vidējā arteriālā spiediena indeksu (turpmāk tekstā - MAD), lineāro mikrocirkulācijas ātrumu, sistolisko ātrumu un sistoliskā-diastoliskā ātruma starpību augšstilba artērijā. Citi sonogrāfiskie parametri uzrādīja zemu un mazāk ticamu korelāciju ar asinsspiediena dinamiku un mikrocirkulācijas ātrumu. Pētījumā ar perorāli lietotu 4-mmc atklāja statistiski nozīmīgu SAD, DAD un endotēlija disfunkcijas koeficienta (QED) rādītāju pieaugumu salīdzinājumā ar kontroles grupu. Maksimālā sistoliskā (VS) un maksimālā diastoliskā ātruma (VD) rādītāji provocēšanas testu laikā būtiski samazinājās 3. grupas žurkām, kurām mefedrons tika lietots iekšķīgi.
No endotēlija atkarīgo relaksācijas faktoru efektivitāte, kurus atbrīvo un aktivizē acetilholīna ievadīšana, ir kvantitatīvi un kvalitatīvi samazināta. NO mediētais efekts, reaģējot uz ACH provokācijas testu, samazinās, jo 4 mmc negatīvi ietekmē gan šī faktora, gan guanilātciklāzes aktivitāti un ekspresiju. ACH izraisītā no ACH atkarīgā mikrocirkulācijas asinsvadu endotēlija relaksācija, ko mediē muskarīna receptori, arī tiek traucēta receptoru aktivitātes deģenerācijas dēļ, kā arī sakarā ar receptoru blīvuma samazināšanos uz endoteliocītu virsmas. Iespējams, ka ACH mediētās endotēlija atkarīgās reakcijas samazināšanās mehānismu, reaģējot uz mefedrona lietošanu, izraisa būtisks brīvo radikāļu (gan superoksīda, gan hidroksila) veidošanās pieaugums šūnas hipoksiskā stāvoklī, kas mijiedarbojas ar NO2 un NO3.
Neitrofilu metaboliskā aktivitāte statistiski nozīmīgi samazinājās par 38,4 % (Me = 13,1 ar starpkvartiļu diapazonu no 10,3 līdz 15,9 ar starpību 5,3 pie p = 0,002; z = 3,008), salīdzinot ar kontroles grupas rādītājiem. Fagocitozes absorbcijas spējas pētījumā, pievienojot lateksu, rādītāji palielinājās no 13,1 Me līdz 16,5 Me, procentuāli palielinoties 18,2 % 3. grupā (intraperitoneāla ievadīšana), tomēr procentuālā atšķirība salīdzinājumā ar kontroles grupu ir 18,0 %, kas ir nozīmīgs un statistiski ticams imunosupresīvas darbības pierādījums. Tika konstatēts arī statistiski nozīmīgs spontānās fagocitozes samazinājums 3. grupā - par 25,3 % (pie p>0,0001, z=2,84), salīdzinot ar neskartiem dzīvniekiem.
- Ievadot eksperimentālajiem dzīvniekiem mefedronu, tika reģistrētas statistiski nozīmīgas izmaiņas analizētajos uzvedības aktos. Šis fakts norāda uz šā savienojuma specifisku psihotropu darbību, kas saistīta ar pārmērīgi paaugstinātu uzbudinājuma un trauksmes līmeni, tomēr ar samazinātu noturību pret stresu. Tādējādi pētījuma rezultāti šajā posmā paplašināja informāciju par savienojuma darbības profilu. Novērotā 4-mmc psihotropā iedarbība padziļina izpratni par tā farmakoloģisko aktivitāti, un tā būtu jāturpina pētīt.
- Pastāvīgi paaugstinātus asinsspiediena parametrus 3. grupas žurku (mefedrons) sākotnējos stāvokļos, kā arī to relatīvos rādītājus pēc provokācijas testiem izraisa ne tikai NO (viens no galvenajiem asinsvadus paplašinošajiem faktoriem, kas regulē mikrocirkulācijas asinsvadu darbību), bet arī prostaciklīnu un endotēlija hiperpolarizācijas faktoru (EDHF) ekspresijas traucējumi. Pētījuma rezultāti šajā posmā apstiprināja teorētisko pieņēmumu par mefedrona pārmērīgi negatīvo ietekmi gan uz mikrocirkulācijas asinsvadu endotēliju, gan uz sirds un asinsvadu sistēmas dzīvotspēju kopumā. Iegūtie dati var tikt izmantoti, plānojot preklīniskos pētījumus, lai paplašinātu ar 4 mmc lietošanu saistīto komplikāciju spektru, kā arī lai izveidotu klīnisko ieteikumu algoritmu šo sarežģīto stāvokļu farmakoloģiskai korekcijai.
- Ņemot vērā, ka mefedrons, visticamāk, samazina šūnu sieniņu perfūzijas caurlaidību un olbaltumvielu transporta funkciju, ietekmē gan pasīvo, gan atviegloto difūziju un aktīvo transportu, zināmā mērā ietekmē kognitīvos modeļus (tostarp aizkavētas parādības), kā arī spēj pozitīvi ietekmēt hemostāzes koagulācijas komponentu (hiperkoagulācija), var pieņemt, ka COX-2 aktivitāte dominē kā galvenais enzīms, kam ir nozīme iekaisuma alternatīvās fāzes izraisīšanā. Tādējādi selektīvo COX-2 inhibitoru lietošana iekaisuma slimību ārstēšanai pacientiem, kuri lieto 4-mmc, ir vispiemērotākā un pamatotākā. Tomēr, lai precīzi definētu farmakoloģisko ārstēšanu, kuras mērķis ir mazināt iekaisuma procesus, kas saistīti ar 4-mmc lietošanu, ir nepieciešami papildu preklīniskie pētījumi.
- Pētījuma trešajā posmā iegūtie rezultāti pierādīja neitrofilu metabolisma un absorbcijas aktivitātes samazināšanos žurkām, kas pieder 3. grupai (intraperitoneāla 4-mmc lietošana), salīdzinot ar kontroles grupas dzīvnieku rādītājiem. Tas nosaka, ka mefedronam ir imunosupresīva iedarbība. Šis secinājums ir pamats turpmākiem pētījumiem par patogēniski koriģējošu imūnterapiju.
Last edited by a moderator: