Ievads
Ir konstatēts, ka marihuāna un tās atvasinājumi ietekmē daudzus kuņģa un zarnu trakta procesus, iedarbojoties uz endokanabinoīdu sistēmu (ECS) ar pretiekaisuma, antinociceptīvu un antisekretorisku iedarbību. Tiek uzskatīts, ka dažus kuņģa un zarnu trakta traucējumus var ārstēt ar kanabinoīdiem: mazināt ķīmijterapijas izraisītas hroniskas sāpes, sliktu dūšu un vemšanu, kā arī uzlabot nealkoholiskās aknu taukainās slimības un zarnu iekaisuma slimības norisi. Pētījumi arī liecina, ka ECS ir svarīga loma vielmaiņā. Neraugoties uz kaņepju potenciālajām priekšrocībām, nevēlamā ietekme līdz šim ir ierobežojusi to izmantošanu medicīnā.
Kaņepes satur daudz ķīmiski aktīvu savienojumu, tostarp kanabinoīdus, terpenoīdus, flavonoīdus un alkaloīdus. Svarīgākie no tiem ir Δ9-tetrahidrokanabinols (THC) un kanabidiols (CBD). Papildus šiem kanabinoīdiem ir zināmi vēl vairāk nekā 100 citu aktīvo kanabinoīdu, no kuriem katrs spēj modulēt ECS. Tā ir kanabinoīdu receptoru, to ligandu un regulējošo sintezējošo un noārdošo enzīmu tīkls, kas darbojas pēc pieprasījuma. Pie ligandiem pieder anandamīds un 2-arahidonoilglicerīns, lipīdi, kas rodas arahidonskābes metabolisma procesā. Svarīgākie ir kanabinoīdu 1. un 2. kanabinoīdu receptori (CB1 un CB2), kā arī pārejošu katjonu kanālu potenciāla receptors (V apakšdzimtas 1. loceklis), peroksisomu proliferatoru aktivizētais alfa receptoru un ar G receptoriem GPR55 un GPR119 saistītais bāreņu G proteīns. Enzīmi, kas sintezē endokanabinoīdus, ir diacilglicerollipāze, kas sintezē anandamīdu, un N-aceilfosfatidiletiltanolamīnam specifiskā fosfolipāze D, kas sintezē 2-arahidonoilglicerīnu. Tādi enzīmi kā taukskābju amīdu hidrolāze un monoacetilglicerollipāze noārda endokanabinoīdus. ECS var aktivizēt ar eksogēnām kaņepēm, citiem fitokanabinoīdiem un sintētiskiem savienojumiem.
Ir konstatēts, ka marihuāna un tās atvasinājumi ietekmē daudzus kuņģa un zarnu trakta procesus, iedarbojoties uz endokanabinoīdu sistēmu (ECS) ar pretiekaisuma, antinociceptīvu un antisekretorisku iedarbību. Tiek uzskatīts, ka dažus kuņģa un zarnu trakta traucējumus var ārstēt ar kanabinoīdiem: mazināt ķīmijterapijas izraisītas hroniskas sāpes, sliktu dūšu un vemšanu, kā arī uzlabot nealkoholiskās aknu taukainās slimības un zarnu iekaisuma slimības norisi. Pētījumi arī liecina, ka ECS ir svarīga loma vielmaiņā. Neraugoties uz kaņepju potenciālajām priekšrocībām, nevēlamā ietekme līdz šim ir ierobežojusi to izmantošanu medicīnā.
Kaņepes satur daudz ķīmiski aktīvu savienojumu, tostarp kanabinoīdus, terpenoīdus, flavonoīdus un alkaloīdus. Svarīgākie no tiem ir Δ9-tetrahidrokanabinols (THC) un kanabidiols (CBD). Papildus šiem kanabinoīdiem ir zināmi vēl vairāk nekā 100 citu aktīvo kanabinoīdu, no kuriem katrs spēj modulēt ECS. Tā ir kanabinoīdu receptoru, to ligandu un regulējošo sintezējošo un noārdošo enzīmu tīkls, kas darbojas pēc pieprasījuma. Pie ligandiem pieder anandamīds un 2-arahidonoilglicerīns, lipīdi, kas rodas arahidonskābes metabolisma procesā. Svarīgākie ir kanabinoīdu 1. un 2. kanabinoīdu receptori (CB1 un CB2), kā arī pārejošu katjonu kanālu potenciāla receptors (V apakšdzimtas 1. loceklis), peroksisomu proliferatoru aktivizētais alfa receptoru un ar G receptoriem GPR55 un GPR119 saistītais bāreņu G proteīns. Enzīmi, kas sintezē endokanabinoīdus, ir diacilglicerollipāze, kas sintezē anandamīdu, un N-aceilfosfatidiletiltanolamīnam specifiskā fosfolipāze D, kas sintezē 2-arahidonoilglicerīnu. Tādi enzīmi kā taukskābju amīdu hidrolāze un monoacetilglicerollipāze noārda endokanabinoīdus. ECS var aktivizēt ar eksogēnām kaņepēm, citiem fitokanabinoīdiem un sintētiskiem savienojumiem.
Kaņepes ietekmē daudzus kuņģa un zarnu trakta procesus, iedarbojoties uz ECS. Kanabinoīdu receptori un to ligandi ir izplatīti visā cilvēka gremošanas traktā ar reģionālām atšķirībām to ekspresijā. Tā CB1 receptori ir izteikti zarnu nervu sistēmā uz epitēlija šūnām, mienteriskajos un submukozālajos nervu pinekļos, kā arī ir atrodami pie motoneironiem, interneironiem un primārajiem aferentajiem neironiem. CB2 receptori bieži ir izteikti uz imūnšūnām un perifēriskajā nervu sistēmā. ECS uztur zarnu homeostāzi, modulējot imūnsistēmas toleranci, kuņģa un zarnu trakta motoriku, viscerālās sāpes un iekaisumu. Receptoru aktivizēšanās izraisa pastiprinātu pārtikas uzņemšanu un pastiprinātus vielmaiņas procesus, kas ietekmē enerģijas līdzsvaru, tostarp lipolīzi un glikozes metabolismu.
Kaņepju ietekme uz kuņģa un zarnu trakta motoriku
Pētījumos ar dzīvniekiem CB1 agonisti samazināja motoriku, savukārt CB1 antagonistiem bija prokinētiska iedarbība. CB1 receptori ir atrodami uz presinaptiskiem neironiem mienteriskajā plēksē un submukozes neironos. CB1 agonisti inhibē uzbudinošos holīnerģiskos neironus, kas izraisa kontrakcijas aktivitātes samazināšanos un sekojošu peristaltikas inhibīciju. Turklāt CB1 modulē ar interneuroniem saistīto neirotransmisiju un peristaltiskos refleksus, inhibējot vielas P sekrēciju un vazointestinālo peptīdu izdalīšanos. Šī ietekme ir atkarīga no devas un neatkarīga no ritmu vadošajām šūnām (piemēram, Cajal intersticiālajām šūnām). CB2 loma fizioloģiskajos procesos ir mazāk izprasta, bet to loma iekaisuma stāvokļos ir labi zināma.
THC un barības vada funkcija
Vairākos pētījumos ir novērtēta marihuānas ietekme uz barības vada motoriku un gastroezofageālā refluksa slimības patoģenēzi. Divos pētījumos konstatēta ar kanabinoīdiem saistīta apakšējā barības vada sfinktera atslābināšanās; īslaicīga THC lietošana samazināja barības vada sfinktera spiedienu un atslābināja to, savukārt CB1 antagonists rimonabants palielināja NPS spiedienu pēc ēšanas. Turpretī ierobežots retrospektīvs pētījums parādīja lielāku barības vada sfinktera hipertensijas izplatību hroniskiem marihuānas lietotājiem, un šajā jomā ir nepieciešami turpmāki pētījumi. THC lietošana uz laiku samazināja pārejošas barības vada sfinktera atslābuma un skābes refluksa epizožu biežumu.
Dati par kanabinoīdu lomu funkcionālo krūšu sāpju patoģenēzē joprojām ir ierobežoti. Prospektīvā pētījumā tika konstatēts, ka CB1 agonista dronabinola lietošana 4 nedēļas izraisīja sāpju sliekšņa paaugstināšanos, sāpju intensitātes samazināšanos un odynofāgiju salīdzinājumā ar placebo bez būtiskām blakusparādībām. Tādējādi kaņepes var uzlabot barības vada darbību un mazināt gastroezofageālās refluksa slimības un ar sirdsdarbību nesaistītu krūšu sāpju simptomus, lai gan ir nepieciešami papildu pētījumi, lai apstiprinātu šo ietekmi.
Kuņģa iztukšošanās un gastroparēze
Kuņģa iztukšošanās pēc kanabinoīdu lietošanas palēninās, kā pierādīts pētījumos ar dzīvniekiem un ierobežotos pētījumos ar cilvēkiem, galvenokārt pateicoties CB1 agonistu iedarbībai uz perifēriskās un centrālās nervu sistēmas ceļiem. Divos placebo kontrolētos pētījumos THC un dronabinols palēnināja kuņģa iztukšošanos. Zīmīgi, ka atbildes reakcija uz dronabinolu bija atkarīga no dzimuma: sievietēm bija garāks kuņģa iztukšošanās laiks, bet vīriešiem - lielāks kuņģa tilpums tukšā dūšā, iespējams, hormonālo atšķirību dēļ.
. Pacientu ar gastroparēzi aptauja parādīja, ka marihuānas lietošana bija saistīta ar simptomu uzlabošanos, kas bija mazāk izteikta, lietojot perorāli dronabinolu, salīdzinot ar marihuānas inhalāciju, iespējams, potenciāli zemākas biopieejamības dēļ. Tas liek domāt, ka kaņepju deva un lietošanas veids var veicināt gastroparēzi, ietekmējot citus patoģenētiskos mehānismus, nevis kuņģa iztukšošanos. Nepieciešami papildu pētījumi, lai noteiktu ieguvumus no kaņepju klīniskās lietošanas noteiktās pacientu apakšgrupās ar gastroparēzi (idiopātiska, diabēta, pēcoperācijas).
Pētījumos ar dzīvniekiem CB1 agonisti samazināja motoriku, savukārt CB1 antagonistiem bija prokinētiska iedarbība. CB1 receptori ir atrodami uz presinaptiskiem neironiem mienteriskajā plēksē un submukozes neironos. CB1 agonisti inhibē uzbudinošos holīnerģiskos neironus, kas izraisa kontrakcijas aktivitātes samazināšanos un sekojošu peristaltikas inhibīciju. Turklāt CB1 modulē ar interneuroniem saistīto neirotransmisiju un peristaltiskos refleksus, inhibējot vielas P sekrēciju un vazointestinālo peptīdu izdalīšanos. Šī ietekme ir atkarīga no devas un neatkarīga no ritmu vadošajām šūnām (piemēram, Cajal intersticiālajām šūnām). CB2 loma fizioloģiskajos procesos ir mazāk izprasta, bet to loma iekaisuma stāvokļos ir labi zināma.
THC un barības vada funkcija
Vairākos pētījumos ir novērtēta marihuānas ietekme uz barības vada motoriku un gastroezofageālā refluksa slimības patoģenēzi. Divos pētījumos konstatēta ar kanabinoīdiem saistīta apakšējā barības vada sfinktera atslābināšanās; īslaicīga THC lietošana samazināja barības vada sfinktera spiedienu un atslābināja to, savukārt CB1 antagonists rimonabants palielināja NPS spiedienu pēc ēšanas. Turpretī ierobežots retrospektīvs pētījums parādīja lielāku barības vada sfinktera hipertensijas izplatību hroniskiem marihuānas lietotājiem, un šajā jomā ir nepieciešami turpmāki pētījumi. THC lietošana uz laiku samazināja pārejošas barības vada sfinktera atslābuma un skābes refluksa epizožu biežumu.
Dati par kanabinoīdu lomu funkcionālo krūšu sāpju patoģenēzē joprojām ir ierobežoti. Prospektīvā pētījumā tika konstatēts, ka CB1 agonista dronabinola lietošana 4 nedēļas izraisīja sāpju sliekšņa paaugstināšanos, sāpju intensitātes samazināšanos un odynofāgiju salīdzinājumā ar placebo bez būtiskām blakusparādībām. Tādējādi kaņepes var uzlabot barības vada darbību un mazināt gastroezofageālās refluksa slimības un ar sirdsdarbību nesaistītu krūšu sāpju simptomus, lai gan ir nepieciešami papildu pētījumi, lai apstiprinātu šo ietekmi.
Kuņģa iztukšošanās un gastroparēze
Kuņģa iztukšošanās pēc kanabinoīdu lietošanas palēninās, kā pierādīts pētījumos ar dzīvniekiem un ierobežotos pētījumos ar cilvēkiem, galvenokārt pateicoties CB1 agonistu iedarbībai uz perifēriskās un centrālās nervu sistēmas ceļiem. Divos placebo kontrolētos pētījumos THC un dronabinols palēnināja kuņģa iztukšošanos. Zīmīgi, ka atbildes reakcija uz dronabinolu bija atkarīga no dzimuma: sievietēm bija garāks kuņģa iztukšošanās laiks, bet vīriešiem - lielāks kuņģa tilpums tukšā dūšā, iespējams, hormonālo atšķirību dēļ.
. Pacientu ar gastroparēzi aptauja parādīja, ka marihuānas lietošana bija saistīta ar simptomu uzlabošanos, kas bija mazāk izteikta, lietojot perorāli dronabinolu, salīdzinot ar marihuānas inhalāciju, iespējams, potenciāli zemākas biopieejamības dēļ. Tas liek domāt, ka kaņepju deva un lietošanas veids var veicināt gastroparēzi, ietekmējot citus patoģenētiskos mehānismus, nevis kuņģa iztukšošanos. Nepieciešami papildu pētījumi, lai noteiktu ieguvumus no kaņepju klīniskās lietošanas noteiktās pacientu apakšgrupās ar gastroparēzi (idiopātiska, diabēta, pēcoperācijas).
Zarnu tranzīts
Kanabinoīdu lietošana aizkavē resnās zarnas tranzītu. Pētījumos ar dzīvniekiem un cilvēkiem ir konstatēts, ka paaugstināts ECS tonuss nomāc holīnerģisko kontraktilitāti, kas veicina aizkavētu tranzītu caur resno zarnu. Randomizētā, placebo kontrolētā pētījumā dronabinols samazināja pacientu resnās zarnas kontraktilitāti ēdienreižu laikā un postprandiālajā periodā. Turklāt retrospektīvā gadījumu sērijas novērtējumā 6 pacientiem ar refraktāru caureju, kuri tika ārstēti ar CB1 agonistu nabilonu, tika konstatēts samazināts defekācijas biežums un palielināts defekācijas svars. Vienlaikus tikai 1 pacientam bija nozīmīgas blakusparādības, kas pēc zāļu lietošanas pārtraukšanas izzuda pašas no sevis. Turklāt CB1 antagonisti palielina resnās zarnas motoriku, ko pierādīja metaanalīze: rimonabanta vai taranabanta lietošanas laikā palielinājās caurejas biežums.
Enzīmu, kas sintezē un noārda endokanabinoīdus (taukskābju amīdu hidrolāze (FAAH), monoacylglycerollipase un diacilglycerollipase), disregulācija var veicināt resnās zarnas motorikas traucējumus. Šo enzīmu inhibīcija palielina endokanabinoīdu potenciālu, tādējādi samazinot tranzītu caur resno zarnu. Vairākos gadījumos pacientiem ar aizcietējumiem uz aizkavēta zarnu tranzīta fona tika novērtēta taukskābju amīdu hidrolāzes aktivitāte. Salīdzinot ar kontroles paraugiem, pacientu ar aizkavētu zarnu tranzītu serumā tika konstatēts augstāks anandamīda, 2-arahidonoilglicerīna un palmitoiletanolamīda (apgriezti saistīts ar FAAH) līmenis, kas apstiprina - zems FAAH līmenis veicina aizkavētu zarnu tranzītu. Turklāt pacientiem ar aizkavētu zarnu tranzītu ir palielināta CB1 ekspresija mienteriskajās nervu šķiedrās, kas norāda uz paaugstinātu jutību pret endokanabinoīdu iedarbību.
Neraugoties uz šiem secinājumiem, pieejamās datu bāzes pārskatīšana valsts mērogā parādīja, ka marihuānas lietošana ir saistīta ar aizcietējumu mazināšanos. Šī neatbilstība var būt saistīta ar atšķirībām, novērtējot marihuānas piegādes veidu (ieelpojot vai norijot) vai ar devu. Turklāt CBD var inhibēt CB1, kā rezultātā dažādi preparāti ar mainītu CBD/THC attiecību var vājināt CB1 mediēto aktivitāti. Kopumā iegūtie dati liecina, ka ECS ietekmē resnās zarnas motoriku un var būt efektīvs mērķis resnās zarnas motorikas traucējumu ārstēšanā.
Kaņepes un kairinātu zarnu sindroms
Dusmu sindroma (IBS) patoģenēze ietver smadzeņu- zarnu ass traucējumus, izmaiņas gremošanas trakta motorikā, viscerālu paaugstinātu jutību, zemas intensitātes iekaisumu, imūnās sistēmas disregulāciju un zarnu disbiozi. Ņemot vērā ECS mijiedarbību ar daudziem no šiem procesiem, var secināt, ka ECS tonusa izmaiņas var ietekmēt IBS patoģenēzi. Piemēram, pētījumi ar pelēm ir palīdzējuši atklāt CB1 un, iespējams, CB2 receptoru tiešu vai netiešu aktivizāciju, kas var nomākt viscerālo jutīgumu un sāpes. Attiecīgi CB1 ekspresija stresa apstākļos samazinās, un pēc CB1 antagonistu lietošanas tiek novērota viscerāla hiperalģēzija (WIN 55,212-2). CB1 aktivizācija ietekmē arī citus sāpju ceļus ārpus ECS. Zema CB1 ekspresija muguras radikulārajā ganglijā izraisa palielinātu pārejoša katjonu kanāla potenciāla receptora (V apakšģimenes 1. loceklis) ekspresiju. Šie dati norāda, ka pastāv saikne starp ECS un vaniloīdu sistēmu, kas atbild par sajūtu un sāpju sajūtu, kas savukārt norāda uz CB1 lomu sāpju uztverē.
Kanabinoīdu lietošana aizkavē resnās zarnas tranzītu. Pētījumos ar dzīvniekiem un cilvēkiem ir konstatēts, ka paaugstināts ECS tonuss nomāc holīnerģisko kontraktilitāti, kas veicina aizkavētu tranzītu caur resno zarnu. Randomizētā, placebo kontrolētā pētījumā dronabinols samazināja pacientu resnās zarnas kontraktilitāti ēdienreižu laikā un postprandiālajā periodā. Turklāt retrospektīvā gadījumu sērijas novērtējumā 6 pacientiem ar refraktāru caureju, kuri tika ārstēti ar CB1 agonistu nabilonu, tika konstatēts samazināts defekācijas biežums un palielināts defekācijas svars. Vienlaikus tikai 1 pacientam bija nozīmīgas blakusparādības, kas pēc zāļu lietošanas pārtraukšanas izzuda pašas no sevis. Turklāt CB1 antagonisti palielina resnās zarnas motoriku, ko pierādīja metaanalīze: rimonabanta vai taranabanta lietošanas laikā palielinājās caurejas biežums.
Enzīmu, kas sintezē un noārda endokanabinoīdus (taukskābju amīdu hidrolāze (FAAH), monoacylglycerollipase un diacilglycerollipase), disregulācija var veicināt resnās zarnas motorikas traucējumus. Šo enzīmu inhibīcija palielina endokanabinoīdu potenciālu, tādējādi samazinot tranzītu caur resno zarnu. Vairākos gadījumos pacientiem ar aizcietējumiem uz aizkavēta zarnu tranzīta fona tika novērtēta taukskābju amīdu hidrolāzes aktivitāte. Salīdzinot ar kontroles paraugiem, pacientu ar aizkavētu zarnu tranzītu serumā tika konstatēts augstāks anandamīda, 2-arahidonoilglicerīna un palmitoiletanolamīda (apgriezti saistīts ar FAAH) līmenis, kas apstiprina - zems FAAH līmenis veicina aizkavētu zarnu tranzītu. Turklāt pacientiem ar aizkavētu zarnu tranzītu ir palielināta CB1 ekspresija mienteriskajās nervu šķiedrās, kas norāda uz paaugstinātu jutību pret endokanabinoīdu iedarbību.
Neraugoties uz šiem secinājumiem, pieejamās datu bāzes pārskatīšana valsts mērogā parādīja, ka marihuānas lietošana ir saistīta ar aizcietējumu mazināšanos. Šī neatbilstība var būt saistīta ar atšķirībām, novērtējot marihuānas piegādes veidu (ieelpojot vai norijot) vai ar devu. Turklāt CBD var inhibēt CB1, kā rezultātā dažādi preparāti ar mainītu CBD/THC attiecību var vājināt CB1 mediēto aktivitāti. Kopumā iegūtie dati liecina, ka ECS ietekmē resnās zarnas motoriku un var būt efektīvs mērķis resnās zarnas motorikas traucējumu ārstēšanā.
Kaņepes un kairinātu zarnu sindroms
Dusmu sindroma (IBS) patoģenēze ietver smadzeņu- zarnu ass traucējumus, izmaiņas gremošanas trakta motorikā, viscerālu paaugstinātu jutību, zemas intensitātes iekaisumu, imūnās sistēmas disregulāciju un zarnu disbiozi. Ņemot vērā ECS mijiedarbību ar daudziem no šiem procesiem, var secināt, ka ECS tonusa izmaiņas var ietekmēt IBS patoģenēzi. Piemēram, pētījumi ar pelēm ir palīdzējuši atklāt CB1 un, iespējams, CB2 receptoru tiešu vai netiešu aktivizāciju, kas var nomākt viscerālo jutīgumu un sāpes. Attiecīgi CB1 ekspresija stresa apstākļos samazinās, un pēc CB1 antagonistu lietošanas tiek novērota viscerāla hiperalģēzija (WIN 55,212-2). CB1 aktivizācija ietekmē arī citus sāpju ceļus ārpus ECS. Zema CB1 ekspresija muguras radikulārajā ganglijā izraisa palielinātu pārejoša katjonu kanāla potenciāla receptora (V apakšģimenes 1. loceklis) ekspresiju. Šie dati norāda, ka pastāv saikne starp ECS un vaniloīdu sistēmu, kas atbild par sajūtu un sāpju sajūtu, kas savukārt norāda uz CB1 lomu sāpju uztverē.
Ir izteikts pieņēmums, ka ECS tiek sensibilizēta iekaisuma vai hiperalgesijas stāvoklī, modulējot CB2 ekspresiju. Tas ir ļoti svarīgi, jo pacientiem ar IBS parasti vienlaikus ir zemas pakāpes zarnu iekaisums. Pētījumi ar žurkām ar kolītu apstiprina šo novērojumu. Piemēram, CB2 agonista (PF-03550096) ievadīšana palielināja sāpju slieksni, reaģējot uz zarnu uzpūšanos, kas bija atkarīga no devas un ievadīšanas veida. CB2 aktivizēšana var kavēt arī citus iekaisuma mediatorus, tostarp bradikinīnu, kas izraisa iekaisuma izraisītas sāpes. Papildus tiešajai ietekmei uz kanabinoīdu receptoriem IBS simptomus var ietekmēt arī noārdošo enzīmu modifikācija. Pelēm ar viscerālu iekaisumu (izraisītu ar etiķskābi) un distensijas izraisītām sāpēm FAAH un monoacetilglicerollipāzes inhibitoriem bija pretsāpju iedarbība, samazinot iekaisuma izraisītas sāpes un palielinot zarnu distensijas izraisīto sāpju uztveres slieksni. Tādējādi ECS kontrolē sāpju sajūtu fizioloģiskos apstākļos un iekaisuma apstākļos.
Ir veikti tikai daži pētījumi, kuros pētīta ECS nozīme pacientiem ar IBS. Piemēram, pacientiem ar IBS ar 2 CNR1 gēna variantiem un pacientiem bez IBS, izmantojot scintigrāfiju, pētīja tievās un resnās zarnas tranzītu, reaģējot uz izobarisku resnās zarnas distensiju. Pētnieki atklāja nozīmīgu saistību starp CNR1 gēna polimorfismu (rs806378 alēle) un paātrinātu resnās zarnas tranzītu pacientiem ar IBS ar caureju (IBS-d). Tika konstatēta arī saistība starp šo gēna variantu un vēdera pūšanos, bet ne sāpēm, apstiprinot kanabinoīdu receptoru lomu motorikas un jutīguma regulācijā. ECS modulāciju ar dronabinola palīdzību novērtēja arī 75 pacientiem ar dažādiem IBS apakštipiem un ECS gēnu polimorfismu. Neatkarīgi no IBS apakštipa dronabinols samazināja proksimālās resnās zarnas motilitātes indeksu tukšā dūšā salīdzinājumā ar placebo, lai gan vislielākais efekts bija vērojams pacientiem ar IBS-D. Citā randomizētā pētījumā tika novērtēti CNR1 rs806378 un FAAH rs324420 gēnu viena nukleotīda polimorfismi pacientiem ar IBS-D. Tomēr šajā pētījumā dronabinols neuzrādīja statistiski nozīmīgu ietekmi uz tranzītu. Personām bez IBS dronabinols pēc ēšanas nomāca resnās zarnas motoriku, kas iepriekš tika novērots pacientiem ar IBS, bet šīm personām bija paaugstināts sāpju slieksnis zarnu uzpūšanās gadījumā. Iegūtie rezultāti liecina, ka reakcija uz kanabinoīdiem, šķiet, atšķiras IBS pacientiem un veseliem cilvēkiem.
CB2 var modulēt arī iekaisumu un sāpes pacientiem ar IBS. Uztura papildināšana ar polidatīnu un palmitoiletanolamīdu (strukturāli radniecīgu anandamīdam) 12 nedēļas pacientiem ar IBS izraisīja vēdera sāpju intensitātes samazināšanos, salīdzinot ar placebo. Šiem pacientiem bija arī lielāks tuklo šūnu skaits zarnu gļotādā un augstāks CB2 ekspresijas līmenis.
Nesen veiktajā Dothel et al. pētījumā atklāja paaugstinātu μ-opioīdu receptoru, CB2 mesenger RNS un proteīna un β-endorfīna līmeni resnās zarnas gļotādas biopsijās pacientiem ar IBS salīdzinājumā ar asimptomātiskiem cilvēkiem, turklāt CB2 mesenger RNS līmenis bija augstāks gļotādas biopsijās sievietēm nekā vīriešiem. Turpretī asimptomātiskajā kontroles grupā vīriešiem tā ekspresija bija augstāka nekā sievietēm. Šie rezultāti liecina, ka kanabinoīdi ar CB2 starpniecību spēj ietekmēt imūnsistēmas izraisītas viscerālās sāpes. Lai gan kanabinoīdiem var būt būtiska nozīme dismotorisko traucējumu ārstēšanā, praksē tos vēl neizmanto, jo nepieciešami papildu pētījumi.
Kaņepju ietekme uz zarnu mikrobiomu
Tiek uzskatīts, ka ka kaņepēm piemīt spēja modificēt zarnu mikrobiomu (IM), tāpēc tās izmanto dažādu ar zarnu disbiozi saistītu slimību ārstēšanā. Piemēram, valsts mēroga stacionāro pacientu datubāzes analīzē kaņepju lietošana (tostarp atkarīga un patstāvīga lietošana) bija saistīta ar ievērojami (par 28 %) mazāku Clostridioides difficile infekcijas risku hospitalizētiem pacientiem salīdzinājumā ar tiem, kuri tās nelietoja. Tomēr ir maz datu par kopējo kaņepju ietekmi uz IM, jo īpaši tāpēc, ka pirmsklīniskie pētījumi ar kanabinoīdu receptoru agonistiem un antagonistiem ir devuši pretrunīgus rezultātus. Turklāt ierobežotas medicīniskās uzraudzības un standartizācijas trūkuma dēļ ir bijuši ziņojumi par medicīnisko kaņepju piesārņojumu ar baktēriju un sēnīšu patogēniem, kas rada pamatotas bažas par to negatīvo ietekmi uz IM sastāvu.
Ir veikti tikai daži pētījumi, kuros pētīta ECS nozīme pacientiem ar IBS. Piemēram, pacientiem ar IBS ar 2 CNR1 gēna variantiem un pacientiem bez IBS, izmantojot scintigrāfiju, pētīja tievās un resnās zarnas tranzītu, reaģējot uz izobarisku resnās zarnas distensiju. Pētnieki atklāja nozīmīgu saistību starp CNR1 gēna polimorfismu (rs806378 alēle) un paātrinātu resnās zarnas tranzītu pacientiem ar IBS ar caureju (IBS-d). Tika konstatēta arī saistība starp šo gēna variantu un vēdera pūšanos, bet ne sāpēm, apstiprinot kanabinoīdu receptoru lomu motorikas un jutīguma regulācijā. ECS modulāciju ar dronabinola palīdzību novērtēja arī 75 pacientiem ar dažādiem IBS apakštipiem un ECS gēnu polimorfismu. Neatkarīgi no IBS apakštipa dronabinols samazināja proksimālās resnās zarnas motilitātes indeksu tukšā dūšā salīdzinājumā ar placebo, lai gan vislielākais efekts bija vērojams pacientiem ar IBS-D. Citā randomizētā pētījumā tika novērtēti CNR1 rs806378 un FAAH rs324420 gēnu viena nukleotīda polimorfismi pacientiem ar IBS-D. Tomēr šajā pētījumā dronabinols neuzrādīja statistiski nozīmīgu ietekmi uz tranzītu. Personām bez IBS dronabinols pēc ēšanas nomāca resnās zarnas motoriku, kas iepriekš tika novērots pacientiem ar IBS, bet šīm personām bija paaugstināts sāpju slieksnis zarnu uzpūšanās gadījumā. Iegūtie rezultāti liecina, ka reakcija uz kanabinoīdiem, šķiet, atšķiras IBS pacientiem un veseliem cilvēkiem.
CB2 var modulēt arī iekaisumu un sāpes pacientiem ar IBS. Uztura papildināšana ar polidatīnu un palmitoiletanolamīdu (strukturāli radniecīgu anandamīdam) 12 nedēļas pacientiem ar IBS izraisīja vēdera sāpju intensitātes samazināšanos, salīdzinot ar placebo. Šiem pacientiem bija arī lielāks tuklo šūnu skaits zarnu gļotādā un augstāks CB2 ekspresijas līmenis.
Nesen veiktajā Dothel et al. pētījumā atklāja paaugstinātu μ-opioīdu receptoru, CB2 mesenger RNS un proteīna un β-endorfīna līmeni resnās zarnas gļotādas biopsijās pacientiem ar IBS salīdzinājumā ar asimptomātiskiem cilvēkiem, turklāt CB2 mesenger RNS līmenis bija augstāks gļotādas biopsijās sievietēm nekā vīriešiem. Turpretī asimptomātiskajā kontroles grupā vīriešiem tā ekspresija bija augstāka nekā sievietēm. Šie rezultāti liecina, ka kanabinoīdi ar CB2 starpniecību spēj ietekmēt imūnsistēmas izraisītas viscerālās sāpes. Lai gan kanabinoīdiem var būt būtiska nozīme dismotorisko traucējumu ārstēšanā, praksē tos vēl neizmanto, jo nepieciešami papildu pētījumi.
Kaņepju ietekme uz zarnu mikrobiomu
Tiek uzskatīts, ka ka kaņepēm piemīt spēja modificēt zarnu mikrobiomu (IM), tāpēc tās izmanto dažādu ar zarnu disbiozi saistītu slimību ārstēšanā. Piemēram, valsts mēroga stacionāro pacientu datubāzes analīzē kaņepju lietošana (tostarp atkarīga un patstāvīga lietošana) bija saistīta ar ievērojami (par 28 %) mazāku Clostridioides difficile infekcijas risku hospitalizētiem pacientiem salīdzinājumā ar tiem, kuri tās nelietoja. Tomēr ir maz datu par kopējo kaņepju ietekmi uz IM, jo īpaši tāpēc, ka pirmsklīniskie pētījumi ar kanabinoīdu receptoru agonistiem un antagonistiem ir devuši pretrunīgus rezultātus. Turklāt ierobežotas medicīniskās uzraudzības un standartizācijas trūkuma dēļ ir bijuši ziņojumi par medicīnisko kaņepju piesārņojumu ar baktēriju un sēnīšu patogēniem, kas rada pamatotas bažas par to negatīvo ietekmi uz IM sastāvu.
Tomēr, neraugoties uz pastāvošajiem šķēršļiem un ierobežojumiem, ir veikti vairāki pētījumi par IM un tā saistību ar kaņepju lietošanu. Tika konstatēts, ka EKS var būt svarīga loma viscerālo sāpju sajūtas modulēšanā pacientiem ar zarnu disbiozi, kas ir svarīgs funkcionālo kuņģa un zarnu trakta traucējumu patoģenētiskais faktors. Tā, lietojot Lactobacillus acidophilus celmus, palielinājās CB2 un μ-opioīdu receptoru ekspresija zarnu epitēlija šūnās žurkām ar inducētu zarnu paaugstinātu jutību. Tādējādi IM var pastiprināt vai modificēt viscerālo sāpju uztveri, izmantojot ECS, un būt iesaistīts funkcionālo kuņģa un zarnu trakta darbības traucējumu ārstēšanas stratēģijās.
Pētījumi ar pelēm liecina, ka IM ietekmē vielmaiņu, ietekmējot zarnu ECS tonusu. Disbioze, kas attīstās kā reakcija uz diētu ar augstu tauku saturu, var palielināt ECS tonusu, modulēt zarnu caurlaidību un izraisīt lipopolisaharīda līmeņa paaugstināšanos plazmā, kas veicina vielmaiņas traucējumus un iekaisumu. Iespējams, ka ierosinātā endokanabinoīdu-LPS regulācijas cilpa ir atkarīga no ģenētiskiem un vides faktoriem, piemēram, diētas. Tādējādi ECS var būt faktors, kas saista zarnu disbiozi ar aptaukošanos. Šo teoriju apstiprina paaugstinātā Firmicutes un Bacteroidetes attiecība, kas novērota ar THC ārstētām pelēm ar diētas izraisītu aptaukošanos. Šie atklājumi liecina, ka THC var ietekmēt IM un aptaukošanos, taču šajā virzienā ir nepieciešami turpmāki pētījumi.
Pētījumi ar pelēm liecina, ka IM ietekmē vielmaiņu, ietekmējot zarnu ECS tonusu. Disbioze, kas attīstās kā reakcija uz diētu ar augstu tauku saturu, var palielināt ECS tonusu, modulēt zarnu caurlaidību un izraisīt lipopolisaharīda līmeņa paaugstināšanos plazmā, kas veicina vielmaiņas traucējumus un iekaisumu. Iespējams, ka ierosinātā endokanabinoīdu-LPS regulācijas cilpa ir atkarīga no ģenētiskiem un vides faktoriem, piemēram, diētas. Tādējādi ECS var būt faktors, kas saista zarnu disbiozi ar aptaukošanos. Šo teoriju apstiprina paaugstinātā Firmicutes un Bacteroidetes attiecība, kas novērota ar THC ārstētām pelēm ar diētas izraisītu aptaukošanos. Šie atklājumi liecina, ka THC var ietekmēt IM un aptaukošanos, taču šajā virzienā ir nepieciešami turpmāki pētījumi.