JWH-018 (naftalīn-1-il(1-pentil-1H-indol-3-il)metanons)- ir sintētisks naftalenoīdu klases kanabinoīds, kas ir pilnīgs CB1 receptoru agonists un daļējs CB2 receptoru agonists. Tā darbības mehānisms ir līdzīgs THC darbības mehānismam, taču atšķiras dažos aspektos, kas tiks minēti turpmāk. Šī savienojuma darbība imitē endokanabinoīdu iedarbību, kas dabiski veidojas organismā. Piemēram, tas imitē bioloģiski aktīvos 2-AG un AЕА, kas maina nervu signālu pārraidi. Tas ir pamatā tā anestēzijas iedarbībai. Savienojums ir sastopams šādos maisījumos: "Atomic Bomb", "Dragon", "Monkees Go Bananas", "Rockstar", "Spike 99", "Ultra" un "Wasted". Dažreiz šo savienojumu sauc par AM-678. Tas ir viens no pirmajiem aminoalkaloīdiem, kas sastopams K2 produktos un konfiscēts ASV. 1-pentil-3-(1-naftoil)indols ir DEA I sarakstā iekļauta kontrolējama viela. Šo savienojumu 1995. gadā sintezēja Džons V. Hafmans (JWH nosaukums cēlies no viņa iniciāļiem). Viņš bija organiskās ķīmijas profesors Klīmsonas universitātē, kurš kopā ar kolēģiem strādāja pie 470 THC analogu un metabolītu sintēzes procesa, lai pētītu tā mijiedarbību ar kanabinoīdu receptoriem smadzenēs. Hafmans labi pārzina JWH-018. "Mēs to radījām 1995. gadā," viņš saka. "Man bija bakalaura students, kas strādāja ļoti spējīga postdoktora vadībā, un tā bija tikai viena no lietām, ko mēs radījām." Viņu pētījums tika publicēts 1998. gadā žurnālā Journal of Pharmacology & Experimental Therapeutics (1998, 285, 995). 2008. gada decembrī Hafmans saņēma e-pastu, kurā atklājās, kā tīri zinātniski pētījums var tikt ļaunprātīgi izmantots. E-pasts no kāda vācu blogera brīdināja Huffmanu par JWN-018 klātbūtni kā sastāvdaļu dažos augu maisījumos, ko internetā pārdod kā legālu alternatīvu marihuānai. Huffmans uzskata, ka JWH-018 popularitātes iemesls starp visiem pārējiem savienojumiem sērijā ir tas, ka "to ir vienkārši izgatavot un tam ir spēcīga iedarbība" Citi savienojumi, kas ir visos šajos augu izcelsmes produktos, ir efektīvāki nekā JWH-018, viņš apgalvo. Piemēram, viens no tiem ir HU-210. Tas ir savienojums ar nosaukumu 1-dimetilgeptil-11-hidroksi-∆-8-tetrahidrokanabinols, ko pirmie sintezēja Jeruzalemes Ebreju universitātes pētnieki. JWH-018 ir molekulārā formula C24H23NO, molekulmasa 341,45 g/mol, log Kow = 6,90. Tas ir bez smaržas, pulverveida konsistences, baltā krāsā. Tas šķīst ūdenī 4,31X10-3 mg/l pie 25 °C, 4,08X10-10 mm Hg pie 25 °C. Kušanas temperatūra ir 54-60 °C. Viela tiek uzskatīta par relatīvi inertu, jo C-3 pozīcijā tā ir aizstāta ar naftēnu motīvu un aromātiskā indola sistēma neveicina būtisku aktivitāti. Ir izstrādātas analītiskās laboratoriskās identifikācijas metodes, lai izpētītu jutīgu un specifisku metodi JWH-018, JWH-073 un JWH-250 kvantitatīvai noteikšanai un JWH-019 kvalitatīvai identifikācijai asinīs. Visu kvantitatīvo analītu lineārais diapazons ir 0,1-20 mikrogrami/l.
Farmakokinētika un farmakodinamika.
JWH-018 metabolizē CYP450 enzīmi. Izmantojot mikrosomālos cilvēka aknu fermentus un rekombinantus cilvēka proteīnus, tika noteikts, ka galvenie vielas oksidācijas fermenti ir CYP2C9 un CYP1A2. Tajā pašā laikā CYP2C19, 2D6, 2E1 un 3A4 metabolismā piedalās salīdzinoši maz. Galvenie metabolīti ir JWH-018 N-(3-OH-pentils), JWH-018 N-(4-OH-pentils), JWH-018 N-(5OH-pentils), JWH-018 pentānskābe, JWH-018 (5-OH-indols), JWH-018 (6-OH-indols), JWH-073 N-(3-OH-butil), JWH-073 N-(4-OH-butil), JWH-073 butānskābe un JWH-073 (6-OH-indols). Inkubējot uz HLM, identificēti šādi metabolīti: JWH-018 N-(4-OH-pentils) (21 %), JWH-018 N-(5-OH-pentils) (18 %), JWH-018 (6-OH-indols) (36 %) un JWH-018 (5-OH-indols) (19 %) JWH-018 N-(4-OH-pentils) un JWH-018 N-(5-OH-pentils) gadījumā reakcijas norisinās pēc Mentena Mihaēsa kinētikas. Turklāt (3-(3-(3-(1-naftoil)-1H-indol-1-il) propānskābi var izmantot kā biomarķieri. Gandrīz visi metabolīti izdalās ar urīnu glikuronīdu veidā ar UDP-glukuronosiltranseferāzes (galvenokārt aknu UGT1A1, UGT1A9 un UGT2B7) palīdzību. JWH-018 oksidatīvā metabolisma rezultātā veidojas daži metabolīti, kas saglabā bioloģisko aktivitāti CBR ziņā, tostarp JWH-018 (u)-COOH, JWH-018 (u)-OH, JWH-018 (u-1)-OH(S) un JWH-018 (u-1)-OH(R). Šo enzīmu ģenētiskais polimorfisms ir saistīts ar noteiktu toksicitātes pakāpi un blakusparādību risku. Divi varianti tiek uzskatīti par visbiežāk sastopamajiem fenotipiem, tie ir CYP2C9*2 (cisteīns aizstāj arginīnu pie 144. atlikuma) un CYP2C9*3 (leicīns aizstāj izoleicīnu pie 359. atlikuma). Abi samazina fermentatīvo aktivitāti. Iespējams, ka cilvēki, kuriem ir šādi šī citohroma haplotipa varianti, ir jutīgāki pret JWH-018 toksicitāti nekā cilvēki ar citiem genotipiem. Tādējādi ģenētiskā mainība oksidatīvajā metabolismā, ko katabolizē CYP2C9, var būt JWH-018 lietotājiem reģistrētās toksiskās iedarbības cēlonis.
Monohidroksilētie metabolīti saistās ar CB2r ar Ki no 23 nM (augsta afinitāte pret M1) līdz 115 nM (vidēja afinitāte pret M2). Šo savienojumu afinitāte pret СВ2r sakārtota šādā secībā: JWH-018≥Δ9-THC≥M1≥M5>M3≥M7>M2≫M6. JWH-018 monohidroksilētie metabolīti darbojas kā daļēji un pilnīgi CB2R agonisti, aktivējot G-proteīnus CHO-hCB2 membrānās. JWH-018 metabolītu AC aktivitātes inhibīcijas maksimālā efektivitāte ir mainīga. Tā, salīdzinot ar CB1r/CB2r pilno agonistu CP-55,940 (67,3 ± 3,5 %), visi vielas metabolīti, izņemot M1, M2 un M5, izraisa līdzvērtīgu AC aktivitātes inhibīcijas līmeni. Vmax vērtība metabolītam JWH-018 (u)-OH ir divas reizes lielāka variantam CYP2C9*2 nekā fermentam WT (attiecīgi 101,9 ± 3,24 un 52,58 ± 3,29 pmol/min/nmol), savukārt Vmax vērtība variantam CYP2C9*3 ir ievērojami mazāka - 6,02 ± 0,31. Tāda pati tendence vērojama arī metabolītiem JWH-018 (u-1)-OH(S) un (R), tāpēc Vmax vērtības S-formai CYP2C9*1 ir 14,61 pmol/min/nmol, CYP2C9*2 - 26,62 un CYP2C9*3 - 2,75. Metabolīta JWH-018(u)-OH Km vērtības variantam CYP2C9*1 ir 2 reizes lielākas nekā otrajam variantam (0,90 pret 0,21 nM). Interesanti atzīmēt, ka glikoronskābes omegahidroksil metabolīts saglabā afinitāti pret CB1 receptoriem, bet darbojas kā neitrāls agonists. Šo konjugātu galvenokārt var noteikt urīnā. Cilvēkiem, kas hroniski lieto THC, novēro toleranci un krustenisko toleranci. To var izraisīt SВ1-receptoru desensibilizācija un downregulācija. Kas attiecas uz metabolītu izpēti cilvēka siekalās, koncentrācijas-laika līknēm raksturīgs maksimālās koncentrācijas diapazons 2-2036 ng/ml, ko konstatē pirmajā paraugā pēc ieelpošanas, kam seko ļoti straujš kritums, pārtopot eksponentā eliminācijas fāzē līdz divām stundām pēc ieelpošanas. Eliminācijas procesā ar vidējo pusperiodu 1,69 stundas līkne samazinās līdz LLOQ 0,025 ng/ml vērtībām sešu stundu laikā.
JWH-018 ir salīdzinoši augsta saistīšanās afinitāte ar kanabinoīdu receptoriem ar vērtībām IC50 9,0 nM - ar pirmā tipa, 2,94 - ar otrā tipa kanabinoīdu receptoriem, salīdzinot ar THC, 40,7 un 36,4 nM (attiecīgi 1. un 2. tipa receptoriem). Attiecībā uz bioloģisko iedarbību, veicot in vitro analīzi par [35S] guanozīn-5'-O-(3-tio)-trifosfāta saistīšanu, savienojumam tika konstatētas agonistiskas īpašības. JWH-018 izraisa cAMP uzkrāšanās inhibīciju šūnu līnijās, kas ekspresē CB1 receptorus, ko stimulē ar forskolīnu pie ES50 14,7 un maksimālo inhibīciju 79 %. Tā vērtība šūnās ir EC50 5,31±0,4 nM. Pamatojoties uz šiem datiem un klīniskajiem novērojumiem, var pieņemt, ka JWH-018 uzrāda CB-1 agonistam tipisku iedarbību, tostarp sedāciju, kognitīvo disfunkciju, tahikardiju, posturālo hipotensiju, sausumu mutē, ataksiju, imunosupresiju un psihotropu iedarbību. Izteikta atšķirība no THC ir aktīvo metabolītu veidošanās, kas saglabā afinitāti pret CB1 receptoru ilgu laiku, jo ranga secība iet uz priekšu: JWH-018 > JWH-018 N-(4-OH-pentils) > JWH-018 N-(5-OH-pentils) > JWH-018 N-(5-OH-pentils) > JWH-018 (5-OH-indols) = THC = JWH-018 (6-OH-indols) = JWH-018 N-(5-OH-pentils) > JWH-073 N-(4-OH-butil)>JWH-018 pentānskābe. Turklāt šādiem metabolītiem ir pilnīga agonistiska saistīšanās ar CB1: JWH-018, JWH-018 (5-OH-indols), JWH-018 (6-OH-indols), kā arī JWH-018 N-(5-OH-pentil)-piemērojot [35S]GTPγS saistīšanas testus, un daļēja agonistiskā aktivitāte JWH-073 (6-OH-indols) un JWH-073 N-(4-OH-butil). JWH-018 - (5-OH-pentils) glikuronidētais metabolīts saglabā afinitāti pret SВ1 receptoru (Ki: 922 nM), tomēr līdz šim nav objektīvu eksperimentālu datu, kas pierādītu, vai šis metabolīts spēj antagonizēt farmakoloģisko iedarbību in vivo. Līdzīgi kā saglabājot afinitāti pret CB1 receptoru, metabolīti JWH-018 saistās arī ar SВ2 receptoru ar relatīvo saistīšanās afinitātes secību -018 > JWH- 073 > THC > JWH-073-N-(3-OH-butil) > JWH-073-N-(3-OH-butil) > JWH-018 N-(5-OH-pentils) > JWH-018 (6- OH-indols) > JWH-018 N-(4-OH-pentils) > JWH-018 N-(4-OH-pentils) > JWH-073 N-(4-OH-butil) > JWH-073 (6- OH indols) >> JWH-018 pentānskābe un JWH-073 butānskābe.
Veicot [35S]GTPγS saistīšanas analīzi un adenilātciklāzes analīzi, lai izmērītu iekšējo aktivitāti, ir pierādīts, ka JWH-018 ir pilnīga agonistiska aktivitāte uz SВ2 receptoriem. Tādējādi, lai sasniegtu līdzvērtīgu adenilās aktivitātes līmeni, ir jāiesaista mazāks skaits receptoru. Tā kā CB2 receptori galvenokārt ir izteikti dažāda veida imūnšūnās, vielas uzņemšana var modulēt imūnās funkcijas, kas izraisa imunitātes nomākumu. Pētījumos par JWH-018 ietekmi uz 12-O-tetradekanoilphorbol-13-acetāta (TPA) izraisītu iekaisumu un kanceroģenēzi ir pierādīta JWH-018 pretiekaisuma aktivitāte salīdzinājumā ar indometacīnu. Turklāt JWH-018 nomāc audzēju attīstību, ko izraisa TRA iedarbība peļu ādas kancerogēnas modelī. Atvuda pētījumos par JWH-018 ietekmi uz glutamaterģisko neirotransmisiju kultivētos autaptiskajos hipokampa neironos un ERK1/2 mitogēnu aktivētās proteīnkināzes (MAPK) aktivāciju, kā arī CB1 receptoru internalizāciju atklājās, ka JWH-018 inhibē uzbudinošos postsinaptiskos potenciālus atkarībā no koncentrācijas un CB1 receptora (pie IC50 = 14,9 nM). Tas arī palielināja MARK fosforilēšanu un izraisīja ātru receptoru internalizāciju, kas norāda, ka JWH-018 tipiskā iedarbība ir saistīta ar CB1 receptoru aktivizāciju.
Rominger ziņojumos aprakstītas īslaicīgas izmaiņas dopamīna D2/3 receptoros (akūtas toksicitātes laikā JWH-018 iedarbības dēļ). Tas norāda, ka JWH-018 lietošana izraisa izteiktas izmaiņas dopamīnerģiskajā sistēmā un toksicitātes gadījumā nepieciešama papildu farmakoloģiska iejaukšanās ārstēšanas korekcijai. Pētījumos ar pelēm pēc 200 mg augu maisījuma, kas satur 3,6 % JWH-018, dūmu ieelpošanas tika reģistrēti šādi simptomi: hipotermija (tā bija ievērojami izteiktāka, salīdzinot ar to pašu THC devu), dzīvniekiem tika novērota arī hipomotorā aktivitāte, antinocicepcija, katalepsija, ptoze, hiperrefleksija un Strauba aste. Saskaņā ar Džošua S. Elmora (Joshua S. Elmore) eksperimentu datiem JWH-018 izraisa SВ1 receptoru blīvuma samazināšanos un desensibilizāciju, kas norāda uz augstu tolerances potenciālu. Tika novērots arī 5-HT1A receptoru jutīguma pieaugums un nenotika būtiskas izmaiņas 5-HT2A receptoru jutīgumā. Nesen veiktajā pētījumā par JWH-018 ietekmi uz intoksikāciju vidējas vielas devas (apmēram 5,39 mg) dēļ tika konstatētas šādas blakusparādības: sāpes vēderā, slikta dūša, galvassāpes, nogurums, paranoja, kā arī depersonalizācija, derealizācija, viegla amnēzija, pastiprināta disociācija. Katrs no eksperimenta dalībniekiem izjuta mērenu vai vieglu iedarbību, līdzīgu THC iedarbībai, taču ar izteiktāk izteiktām apziņas izmaiņām un nevēlamiem efektiem. Maksimālā koncentrācija bija 8,00 ng/ml (SD = 2,81, min-max: 1,07-22,45), un tā tika sasniegta 5 minūtes pēc lietošanas. Lai gan, lai izdarītu ticamus secinājumus par tiešu JWH-018 un THC salīdzinājumu, ir nepieciešami statistiski novērtējumi, šie dati liecina, ka disociatīvais efekts pēc JWH-018 ir izteiktāks. Sintētiskie kanabinoīdi izraisa spēcīgāku un biežāku psihozes efektu, jo tie ir spēcīgi un pilnvērtīgi CB1 agonisti. THC, no otras puses, ir daļējs agonists. Pašlaik pētītajai SC JWH-018 ir piecas reizes lielāka afinitāte pret CB1 receptoru nekā THC dabīgajās kaņepēs. Tāpēc nav pārsteigums, ka tā psihotomimētiskā iedarbība ir spēcīgāka nekā dabisko kaņepju iedarbība. Psihotomimētiskie simptomi īpaši attiecas uz cilvēkiem, kuriem ir risks saslimt ar psihozi. Učijamas pētījuma rezultātā JWH-018 gandrīz 4 reizes palielināja EEG jaudu, bet samazināja tās parametru aktivitāti. Žurkas nomira, lietojot 10 mg/kg lielu devu. Kollera pētījumos akūta genotoksicitāte un estrogēnu aktivitāte mazās devās netika konstatēta. Tomēr JWH-018 antiestrogēnās īpašības bija aptuveni 10 reizes spēcīgākas nekā THC. JWH-018 uzrāda citotoksicitāti augstākajā koncentrācijā (100 μM) MCF-7 un TR146 šūnām. Tomiyama un Funada savos pētījumos reģistrēja JWH-018 citotoksicitāti uz primārajām nervu šūnām priekšējā smadzenē, kas bija atkarīga no koncentrācijas. Pirmās metabolisma fāzes N-3-hidroksipentila metabolīts bija toksisks cilvēka embrionālo nieru (HEK283T) un cilvēka neiroblastomas (SH-SY5Y) šūnu līnijām, atšķirībā no JWH-018, kam šāda citotoksicitāte netika konstatēta. Saskaņā ar publicētajiem datiem JWH-018 koncentrācija pēcnāves asinīs bija 5-150 ng/ml. Yigit Sezer pētījumos pierādīts, ka JWH-018 izraisa pierādītu genotoksicitāti un neirotoksicitāti, galvenokārt oksidatīvā stresa dēļ. Ren-shi Li pētījumos konstatēja būtisku AЕА un 2-АG līmeņa paaugstināšanos peļu hipokampā, kurām ievadīja 1 mg/kg JWH-018, salīdzinot ar kontroles grupām. Šo palielināšanos nomāca, ievadot AМ-261, SВ1 receptoru antagonistu. Endokanabinoīdu līmeņa palielināšanās bija hidrolāžu (FAAH un MAGL) nomākuma rezultāts. Turklāt kognitīvo funkciju pasliktināšanos pierādīja sinaptiskās transmisijas un citu atmiņu regulējošo mehānismu nomākums. JWH-018 traucēja BDNF ekspresiju, kas ir svarīgs uzbudinošas un nomācošas sinaptiskās transmisijas modulators, kas nepieciešams starpniekdarbībai šūnās, tostarp neironu diferenciācijai un augšanai.
Klīniskā iedarbība, devas un lietošanas metodes.
Vēlamā pozitīvā iedarbība ir šāda: mazās devās - stimulējoša iedarbība, vidējās un lielās devās - izteikta sedācija un muskuļu vājums; garastāvokļa uzlabošanās, konceptuāla domāšana - mazās devās; anestēzijas efekts izpaužas vidējās devās un lielākās devās, iespējamas patīkamas taktilās sajūtas, bet, palielinot devu, rodas antinocicepcija, kas izpaužas kā virsmas taktilās jutības samazināšanās; apetītes palielināšanās ir mazāk izteikta, salīdzinot ar THC iedarbību; ietekme "Izmaiņas sajūtamajā smagumā"; dažāda rakstura ilūziju parādīšanās, ko raksturo krāsu maiņa, "krāsu spēle", "statisku objektu ģeometrijas izmaiņas", dinamisku objektu paātrināšanās vai palēnināšanās, redzes asuma un spilgtuma samazināšanās, dzirdes halucināciju parādīšanās, attēlu izkropļojumi. JWH-018 nevēlamā negatīvā ietekme ir šāda: motorikas, koordinācijas un orientācijas laikā un telpā traucējumi atkarībā no devas; konvulsiju sliekšņa paaugstināšanās ar konvulsiju sindroma rašanos, un iedarbība ir atkarīga no devas; paātrināta sirdsdarbība, paaugstināts asinsspiediens pie mazām vai vidējām devām, paradoksāla asinsspiediena pazemināšanās pie lielām un ļoti lielām devām līdz pat kolapsam un ortostatiskai hipotensijai ar samaņas zudumu un sirds aritmijām; izteiktas halucinācijas pie ļoti lielām devām ar apziņas traucējumiem līdz pat dziļai apdullināšanai; trauksme un paranoja mēdz attīstīties pat pie nelielām devām atkarībā no cilvēka psihotipa, attiecīgo receptoru blīvuma, tolerances un citu pārsvarā molekulāru faktoru klātbūtnes; panikas lēkmes pat pie nelielām devām, tomēr pie lielām devām panikas lēkmes nerodas, jo pasliktinās apziņa un kognitīvie modeļi pārslēdzas uz citām centrālās nervu sistēmas vietām; īslaicīga depersonalizācijas/derealizācijas sindroma rašanās; izteiktas halucinācijas pie lielām devām.
Noteikti nav ieteicams lietot cilvēkiem ar psihiskiem traucējumiem. Attiecībā uz atkarības potenciālu psihiska atkarība no šīs vielas rodas tikai ilgstošas vairākkārtējas lietošanas gadījumā. Ir dati par abstinences sindroma rašanās risku, ko galvenokārt raksturo garastāvokļa fona traucējumi, ekstremitāšu trīce, trauksme, subdepresīvs stāvoklis, spontāna sirdsdarbības paātrināšanās un panikas lēkmes. Minētie simptomi izlīdzinās 2-3 mēnešu laikā pēc abstinences bez farmakoloģiskās terapijas. Parasti šo vielu ievada smēķēšanas maisījumos. Ņemot vērā to, ka bez speciāla laboratoriska testa nav iespējams noteikt vielas devu vairākos augu materiālos, ieteicams sākt ar minimālām devām. Sākuma deva, kas saistīta ar iedarbības sākumu, ir 20-40 μg/kg, vidējā deva ir no 40 līdz 80 μg/kg, augstā un ļoti augstā deva ir no 80 līdz 120 μg/kg, ņemot vērā augsto blakusparādību (tostarp letāla iznākuma) risku, kontroles zaudēšanu pār organisma fizisko un garīgo stāvokli, kategoriski nav ieteicams lietot lielas devas. Lietojot inhalācijas veidā, iedarbība izpaužas pēc 5-10 minūtēm un tās ilgums ir 1-3 stundas. Atkarībā no devas pēciedarbība var saglabāties līdz pat 10 stundām. Lietojot iekšķīgi (piemēram, želatīna kapsulās), iedarbības izpausmes laiks ir no 10 līdz 30 minūtēm, tās var ilgt ilgi (apmēram 5 stundas) atkarībā no daudziem faktoriem un metabolisma. Bīstamākās zāļu kombinācijas, kas var izraisīt smagas blakusparādības vai neatgriezeniskus fiziskus/psihiskus bojājumus: 2C-Tx, 2C-x, 5-MeO-xxT, amfetamīni, kokaīns, aMT, DMT, DOx, LSD, meskalīns, sēnes, 25-x-NBOMe. Saskaņā ar jaunākajiem pētījumiem, lietojot JWH-018 vienu reizi, tolerance neveidojas. Ilgstošas lietošanas gadījumā (vairāk nekā 3 mēnešus ar biežumu vismaz 2 reizes nedēļā) veidojas viegla tolerance, tāpēc līdzvērtīga klīniskā efekta iegūšanai nepieciešams palielināt devu ne vairāk kā par 5-10% no sākotnējās devas.
Farmakokinētika un farmakodinamika.
JWH-018 metabolizē CYP450 enzīmi. Izmantojot mikrosomālos cilvēka aknu fermentus un rekombinantus cilvēka proteīnus, tika noteikts, ka galvenie vielas oksidācijas fermenti ir CYP2C9 un CYP1A2. Tajā pašā laikā CYP2C19, 2D6, 2E1 un 3A4 metabolismā piedalās salīdzinoši maz. Galvenie metabolīti ir JWH-018 N-(3-OH-pentils), JWH-018 N-(4-OH-pentils), JWH-018 N-(5OH-pentils), JWH-018 pentānskābe, JWH-018 (5-OH-indols), JWH-018 (6-OH-indols), JWH-073 N-(3-OH-butil), JWH-073 N-(4-OH-butil), JWH-073 butānskābe un JWH-073 (6-OH-indols). Inkubējot uz HLM, identificēti šādi metabolīti: JWH-018 N-(4-OH-pentils) (21 %), JWH-018 N-(5-OH-pentils) (18 %), JWH-018 (6-OH-indols) (36 %) un JWH-018 (5-OH-indols) (19 %) JWH-018 N-(4-OH-pentils) un JWH-018 N-(5-OH-pentils) gadījumā reakcijas norisinās pēc Mentena Mihaēsa kinētikas. Turklāt (3-(3-(3-(1-naftoil)-1H-indol-1-il) propānskābi var izmantot kā biomarķieri. Gandrīz visi metabolīti izdalās ar urīnu glikuronīdu veidā ar UDP-glukuronosiltranseferāzes (galvenokārt aknu UGT1A1, UGT1A9 un UGT2B7) palīdzību. JWH-018 oksidatīvā metabolisma rezultātā veidojas daži metabolīti, kas saglabā bioloģisko aktivitāti CBR ziņā, tostarp JWH-018 (u)-COOH, JWH-018 (u)-OH, JWH-018 (u-1)-OH(S) un JWH-018 (u-1)-OH(R). Šo enzīmu ģenētiskais polimorfisms ir saistīts ar noteiktu toksicitātes pakāpi un blakusparādību risku. Divi varianti tiek uzskatīti par visbiežāk sastopamajiem fenotipiem, tie ir CYP2C9*2 (cisteīns aizstāj arginīnu pie 144. atlikuma) un CYP2C9*3 (leicīns aizstāj izoleicīnu pie 359. atlikuma). Abi samazina fermentatīvo aktivitāti. Iespējams, ka cilvēki, kuriem ir šādi šī citohroma haplotipa varianti, ir jutīgāki pret JWH-018 toksicitāti nekā cilvēki ar citiem genotipiem. Tādējādi ģenētiskā mainība oksidatīvajā metabolismā, ko katabolizē CYP2C9, var būt JWH-018 lietotājiem reģistrētās toksiskās iedarbības cēlonis.
Monohidroksilētie metabolīti saistās ar CB2r ar Ki no 23 nM (augsta afinitāte pret M1) līdz 115 nM (vidēja afinitāte pret M2). Šo savienojumu afinitāte pret СВ2r sakārtota šādā secībā: JWH-018≥Δ9-THC≥M1≥M5>M3≥M7>M2≫M6. JWH-018 monohidroksilētie metabolīti darbojas kā daļēji un pilnīgi CB2R agonisti, aktivējot G-proteīnus CHO-hCB2 membrānās. JWH-018 metabolītu AC aktivitātes inhibīcijas maksimālā efektivitāte ir mainīga. Tā, salīdzinot ar CB1r/CB2r pilno agonistu CP-55,940 (67,3 ± 3,5 %), visi vielas metabolīti, izņemot M1, M2 un M5, izraisa līdzvērtīgu AC aktivitātes inhibīcijas līmeni. Vmax vērtība metabolītam JWH-018 (u)-OH ir divas reizes lielāka variantam CYP2C9*2 nekā fermentam WT (attiecīgi 101,9 ± 3,24 un 52,58 ± 3,29 pmol/min/nmol), savukārt Vmax vērtība variantam CYP2C9*3 ir ievērojami mazāka - 6,02 ± 0,31. Tāda pati tendence vērojama arī metabolītiem JWH-018 (u-1)-OH(S) un (R), tāpēc Vmax vērtības S-formai CYP2C9*1 ir 14,61 pmol/min/nmol, CYP2C9*2 - 26,62 un CYP2C9*3 - 2,75. Metabolīta JWH-018(u)-OH Km vērtības variantam CYP2C9*1 ir 2 reizes lielākas nekā otrajam variantam (0,90 pret 0,21 nM). Interesanti atzīmēt, ka glikoronskābes omegahidroksil metabolīts saglabā afinitāti pret CB1 receptoriem, bet darbojas kā neitrāls agonists. Šo konjugātu galvenokārt var noteikt urīnā. Cilvēkiem, kas hroniski lieto THC, novēro toleranci un krustenisko toleranci. To var izraisīt SВ1-receptoru desensibilizācija un downregulācija. Kas attiecas uz metabolītu izpēti cilvēka siekalās, koncentrācijas-laika līknēm raksturīgs maksimālās koncentrācijas diapazons 2-2036 ng/ml, ko konstatē pirmajā paraugā pēc ieelpošanas, kam seko ļoti straujš kritums, pārtopot eksponentā eliminācijas fāzē līdz divām stundām pēc ieelpošanas. Eliminācijas procesā ar vidējo pusperiodu 1,69 stundas līkne samazinās līdz LLOQ 0,025 ng/ml vērtībām sešu stundu laikā.
JWH-018 ir salīdzinoši augsta saistīšanās afinitāte ar kanabinoīdu receptoriem ar vērtībām IC50 9,0 nM - ar pirmā tipa, 2,94 - ar otrā tipa kanabinoīdu receptoriem, salīdzinot ar THC, 40,7 un 36,4 nM (attiecīgi 1. un 2. tipa receptoriem). Attiecībā uz bioloģisko iedarbību, veicot in vitro analīzi par [35S] guanozīn-5'-O-(3-tio)-trifosfāta saistīšanu, savienojumam tika konstatētas agonistiskas īpašības. JWH-018 izraisa cAMP uzkrāšanās inhibīciju šūnu līnijās, kas ekspresē CB1 receptorus, ko stimulē ar forskolīnu pie ES50 14,7 un maksimālo inhibīciju 79 %. Tā vērtība šūnās ir EC50 5,31±0,4 nM. Pamatojoties uz šiem datiem un klīniskajiem novērojumiem, var pieņemt, ka JWH-018 uzrāda CB-1 agonistam tipisku iedarbību, tostarp sedāciju, kognitīvo disfunkciju, tahikardiju, posturālo hipotensiju, sausumu mutē, ataksiju, imunosupresiju un psihotropu iedarbību. Izteikta atšķirība no THC ir aktīvo metabolītu veidošanās, kas saglabā afinitāti pret CB1 receptoru ilgu laiku, jo ranga secība iet uz priekšu: JWH-018 > JWH-018 N-(4-OH-pentils) > JWH-018 N-(5-OH-pentils) > JWH-018 N-(5-OH-pentils) > JWH-018 (5-OH-indols) = THC = JWH-018 (6-OH-indols) = JWH-018 N-(5-OH-pentils) > JWH-073 N-(4-OH-butil)>JWH-018 pentānskābe. Turklāt šādiem metabolītiem ir pilnīga agonistiska saistīšanās ar CB1: JWH-018, JWH-018 (5-OH-indols), JWH-018 (6-OH-indols), kā arī JWH-018 N-(5-OH-pentil)-piemērojot [35S]GTPγS saistīšanas testus, un daļēja agonistiskā aktivitāte JWH-073 (6-OH-indols) un JWH-073 N-(4-OH-butil). JWH-018 - (5-OH-pentils) glikuronidētais metabolīts saglabā afinitāti pret SВ1 receptoru (Ki: 922 nM), tomēr līdz šim nav objektīvu eksperimentālu datu, kas pierādītu, vai šis metabolīts spēj antagonizēt farmakoloģisko iedarbību in vivo. Līdzīgi kā saglabājot afinitāti pret CB1 receptoru, metabolīti JWH-018 saistās arī ar SВ2 receptoru ar relatīvo saistīšanās afinitātes secību -018 > JWH- 073 > THC > JWH-073-N-(3-OH-butil) > JWH-073-N-(3-OH-butil) > JWH-018 N-(5-OH-pentils) > JWH-018 (6- OH-indols) > JWH-018 N-(4-OH-pentils) > JWH-018 N-(4-OH-pentils) > JWH-073 N-(4-OH-butil) > JWH-073 (6- OH indols) >> JWH-018 pentānskābe un JWH-073 butānskābe.
Veicot [35S]GTPγS saistīšanas analīzi un adenilātciklāzes analīzi, lai izmērītu iekšējo aktivitāti, ir pierādīts, ka JWH-018 ir pilnīga agonistiska aktivitāte uz SВ2 receptoriem. Tādējādi, lai sasniegtu līdzvērtīgu adenilās aktivitātes līmeni, ir jāiesaista mazāks skaits receptoru. Tā kā CB2 receptori galvenokārt ir izteikti dažāda veida imūnšūnās, vielas uzņemšana var modulēt imūnās funkcijas, kas izraisa imunitātes nomākumu. Pētījumos par JWH-018 ietekmi uz 12-O-tetradekanoilphorbol-13-acetāta (TPA) izraisītu iekaisumu un kanceroģenēzi ir pierādīta JWH-018 pretiekaisuma aktivitāte salīdzinājumā ar indometacīnu. Turklāt JWH-018 nomāc audzēju attīstību, ko izraisa TRA iedarbība peļu ādas kancerogēnas modelī. Atvuda pētījumos par JWH-018 ietekmi uz glutamaterģisko neirotransmisiju kultivētos autaptiskajos hipokampa neironos un ERK1/2 mitogēnu aktivētās proteīnkināzes (MAPK) aktivāciju, kā arī CB1 receptoru internalizāciju atklājās, ka JWH-018 inhibē uzbudinošos postsinaptiskos potenciālus atkarībā no koncentrācijas un CB1 receptora (pie IC50 = 14,9 nM). Tas arī palielināja MARK fosforilēšanu un izraisīja ātru receptoru internalizāciju, kas norāda, ka JWH-018 tipiskā iedarbība ir saistīta ar CB1 receptoru aktivizāciju.
Rominger ziņojumos aprakstītas īslaicīgas izmaiņas dopamīna D2/3 receptoros (akūtas toksicitātes laikā JWH-018 iedarbības dēļ). Tas norāda, ka JWH-018 lietošana izraisa izteiktas izmaiņas dopamīnerģiskajā sistēmā un toksicitātes gadījumā nepieciešama papildu farmakoloģiska iejaukšanās ārstēšanas korekcijai. Pētījumos ar pelēm pēc 200 mg augu maisījuma, kas satur 3,6 % JWH-018, dūmu ieelpošanas tika reģistrēti šādi simptomi: hipotermija (tā bija ievērojami izteiktāka, salīdzinot ar to pašu THC devu), dzīvniekiem tika novērota arī hipomotorā aktivitāte, antinocicepcija, katalepsija, ptoze, hiperrefleksija un Strauba aste. Saskaņā ar Džošua S. Elmora (Joshua S. Elmore) eksperimentu datiem JWH-018 izraisa SВ1 receptoru blīvuma samazināšanos un desensibilizāciju, kas norāda uz augstu tolerances potenciālu. Tika novērots arī 5-HT1A receptoru jutīguma pieaugums un nenotika būtiskas izmaiņas 5-HT2A receptoru jutīgumā. Nesen veiktajā pētījumā par JWH-018 ietekmi uz intoksikāciju vidējas vielas devas (apmēram 5,39 mg) dēļ tika konstatētas šādas blakusparādības: sāpes vēderā, slikta dūša, galvassāpes, nogurums, paranoja, kā arī depersonalizācija, derealizācija, viegla amnēzija, pastiprināta disociācija. Katrs no eksperimenta dalībniekiem izjuta mērenu vai vieglu iedarbību, līdzīgu THC iedarbībai, taču ar izteiktāk izteiktām apziņas izmaiņām un nevēlamiem efektiem. Maksimālā koncentrācija bija 8,00 ng/ml (SD = 2,81, min-max: 1,07-22,45), un tā tika sasniegta 5 minūtes pēc lietošanas. Lai gan, lai izdarītu ticamus secinājumus par tiešu JWH-018 un THC salīdzinājumu, ir nepieciešami statistiski novērtējumi, šie dati liecina, ka disociatīvais efekts pēc JWH-018 ir izteiktāks. Sintētiskie kanabinoīdi izraisa spēcīgāku un biežāku psihozes efektu, jo tie ir spēcīgi un pilnvērtīgi CB1 agonisti. THC, no otras puses, ir daļējs agonists. Pašlaik pētītajai SC JWH-018 ir piecas reizes lielāka afinitāte pret CB1 receptoru nekā THC dabīgajās kaņepēs. Tāpēc nav pārsteigums, ka tā psihotomimētiskā iedarbība ir spēcīgāka nekā dabisko kaņepju iedarbība. Psihotomimētiskie simptomi īpaši attiecas uz cilvēkiem, kuriem ir risks saslimt ar psihozi. Učijamas pētījuma rezultātā JWH-018 gandrīz 4 reizes palielināja EEG jaudu, bet samazināja tās parametru aktivitāti. Žurkas nomira, lietojot 10 mg/kg lielu devu. Kollera pētījumos akūta genotoksicitāte un estrogēnu aktivitāte mazās devās netika konstatēta. Tomēr JWH-018 antiestrogēnās īpašības bija aptuveni 10 reizes spēcīgākas nekā THC. JWH-018 uzrāda citotoksicitāti augstākajā koncentrācijā (100 μM) MCF-7 un TR146 šūnām. Tomiyama un Funada savos pētījumos reģistrēja JWH-018 citotoksicitāti uz primārajām nervu šūnām priekšējā smadzenē, kas bija atkarīga no koncentrācijas. Pirmās metabolisma fāzes N-3-hidroksipentila metabolīts bija toksisks cilvēka embrionālo nieru (HEK283T) un cilvēka neiroblastomas (SH-SY5Y) šūnu līnijām, atšķirībā no JWH-018, kam šāda citotoksicitāte netika konstatēta. Saskaņā ar publicētajiem datiem JWH-018 koncentrācija pēcnāves asinīs bija 5-150 ng/ml. Yigit Sezer pētījumos pierādīts, ka JWH-018 izraisa pierādītu genotoksicitāti un neirotoksicitāti, galvenokārt oksidatīvā stresa dēļ. Ren-shi Li pētījumos konstatēja būtisku AЕА un 2-АG līmeņa paaugstināšanos peļu hipokampā, kurām ievadīja 1 mg/kg JWH-018, salīdzinot ar kontroles grupām. Šo palielināšanos nomāca, ievadot AМ-261, SВ1 receptoru antagonistu. Endokanabinoīdu līmeņa palielināšanās bija hidrolāžu (FAAH un MAGL) nomākuma rezultāts. Turklāt kognitīvo funkciju pasliktināšanos pierādīja sinaptiskās transmisijas un citu atmiņu regulējošo mehānismu nomākums. JWH-018 traucēja BDNF ekspresiju, kas ir svarīgs uzbudinošas un nomācošas sinaptiskās transmisijas modulators, kas nepieciešams starpniekdarbībai šūnās, tostarp neironu diferenciācijai un augšanai.
Klīniskā iedarbība, devas un lietošanas metodes.
Vēlamā pozitīvā iedarbība ir šāda: mazās devās - stimulējoša iedarbība, vidējās un lielās devās - izteikta sedācija un muskuļu vājums; garastāvokļa uzlabošanās, konceptuāla domāšana - mazās devās; anestēzijas efekts izpaužas vidējās devās un lielākās devās, iespējamas patīkamas taktilās sajūtas, bet, palielinot devu, rodas antinocicepcija, kas izpaužas kā virsmas taktilās jutības samazināšanās; apetītes palielināšanās ir mazāk izteikta, salīdzinot ar THC iedarbību; ietekme "Izmaiņas sajūtamajā smagumā"; dažāda rakstura ilūziju parādīšanās, ko raksturo krāsu maiņa, "krāsu spēle", "statisku objektu ģeometrijas izmaiņas", dinamisku objektu paātrināšanās vai palēnināšanās, redzes asuma un spilgtuma samazināšanās, dzirdes halucināciju parādīšanās, attēlu izkropļojumi. JWH-018 nevēlamā negatīvā ietekme ir šāda: motorikas, koordinācijas un orientācijas laikā un telpā traucējumi atkarībā no devas; konvulsiju sliekšņa paaugstināšanās ar konvulsiju sindroma rašanos, un iedarbība ir atkarīga no devas; paātrināta sirdsdarbība, paaugstināts asinsspiediens pie mazām vai vidējām devām, paradoksāla asinsspiediena pazemināšanās pie lielām un ļoti lielām devām līdz pat kolapsam un ortostatiskai hipotensijai ar samaņas zudumu un sirds aritmijām; izteiktas halucinācijas pie ļoti lielām devām ar apziņas traucējumiem līdz pat dziļai apdullināšanai; trauksme un paranoja mēdz attīstīties pat pie nelielām devām atkarībā no cilvēka psihotipa, attiecīgo receptoru blīvuma, tolerances un citu pārsvarā molekulāru faktoru klātbūtnes; panikas lēkmes pat pie nelielām devām, tomēr pie lielām devām panikas lēkmes nerodas, jo pasliktinās apziņa un kognitīvie modeļi pārslēdzas uz citām centrālās nervu sistēmas vietām; īslaicīga depersonalizācijas/derealizācijas sindroma rašanās; izteiktas halucinācijas pie lielām devām.
Noteikti nav ieteicams lietot cilvēkiem ar psihiskiem traucējumiem. Attiecībā uz atkarības potenciālu psihiska atkarība no šīs vielas rodas tikai ilgstošas vairākkārtējas lietošanas gadījumā. Ir dati par abstinences sindroma rašanās risku, ko galvenokārt raksturo garastāvokļa fona traucējumi, ekstremitāšu trīce, trauksme, subdepresīvs stāvoklis, spontāna sirdsdarbības paātrināšanās un panikas lēkmes. Minētie simptomi izlīdzinās 2-3 mēnešu laikā pēc abstinences bez farmakoloģiskās terapijas. Parasti šo vielu ievada smēķēšanas maisījumos. Ņemot vērā to, ka bez speciāla laboratoriska testa nav iespējams noteikt vielas devu vairākos augu materiālos, ieteicams sākt ar minimālām devām. Sākuma deva, kas saistīta ar iedarbības sākumu, ir 20-40 μg/kg, vidējā deva ir no 40 līdz 80 μg/kg, augstā un ļoti augstā deva ir no 80 līdz 120 μg/kg, ņemot vērā augsto blakusparādību (tostarp letāla iznākuma) risku, kontroles zaudēšanu pār organisma fizisko un garīgo stāvokli, kategoriski nav ieteicams lietot lielas devas. Lietojot inhalācijas veidā, iedarbība izpaužas pēc 5-10 minūtēm un tās ilgums ir 1-3 stundas. Atkarībā no devas pēciedarbība var saglabāties līdz pat 10 stundām. Lietojot iekšķīgi (piemēram, želatīna kapsulās), iedarbības izpausmes laiks ir no 10 līdz 30 minūtēm, tās var ilgt ilgi (apmēram 5 stundas) atkarībā no daudziem faktoriem un metabolisma. Bīstamākās zāļu kombinācijas, kas var izraisīt smagas blakusparādības vai neatgriezeniskus fiziskus/psihiskus bojājumus: 2C-Tx, 2C-x, 5-MeO-xxT, amfetamīni, kokaīns, aMT, DMT, DOx, LSD, meskalīns, sēnes, 25-x-NBOMe. Saskaņā ar jaunākajiem pētījumiem, lietojot JWH-018 vienu reizi, tolerance neveidojas. Ilgstošas lietošanas gadījumā (vairāk nekā 3 mēnešus ar biežumu vismaz 2 reizes nedēļā) veidojas viegla tolerance, tāpēc līdzvērtīga klīniskā efekta iegūšanai nepieciešams palielināt devu ne vairāk kā par 5-10% no sākotnējās devas.
Last edited by a moderator: