Ketamīns 2-(2-hlorfenil)-2-(metilamino)cikloheksān-1-ons, pazīstams arī kā special K, lady k, super k, K vitamīns, kaķu trankvilizators, ket, ketaset, ketalar, kittens, kitkat, ir arilcikloheksilamīnu klases disociatīvas zāles. Medicīnā to lieto kā anestēzijas līdzekli, izraisa disociatīvu anestēziju, sedāciju un amnēziju. Ketamīna īpatnība ir elpošanas refleksu saglabāšana un sirdsdarbības stimulācija. Ketamīns ir racēmisks maisījums, kas sastāv no S- un R-enantiomēriem, un klīniskajā praksē tiek lietots kopš 1970. gada. Tas ir ūdenī šķīstošs arilcikloheksilamīns ar molekulmasu 238 g/mol un pKa 7,5. Ketamīna, ko lieto hidrohlorīda veidā nedaudz skābā ūdens šķīdumā, sastāvā dažkārt ir benzetonija hlorīds vai hlorbutanols kā konservanti. Cikloheksāna radikāļa otrais ogleklis ir asimetrisks. Aktīvais enantiomērs ir S-ketamīns. Tas ir 3-4 reizes aktīvāks nekā tā labējais izomērs.
Visbiežāk tas ir pieejams kā šķīdums parenterālai ievadīšanai 500 mg/10 ml, 500 mg/5 ml, 100 mg/10 ml, 10 mg/1 ml, 1000 mg/10 ml, 2 mg/1 ml koncentrācijā vai mazu baltas vai viegli dzeltenīgas krāsas kristālu veidā. Melnajā tirgū to pārdod pulvera, kapsulu ar ketamīna pulveri vai bloteru veidā, kas piesūcināti ar noteiktas koncentrācijas ketamīna šķīdumu. Izskats ir balts vai gandrīz balts kristālisks pulveris ar vāju raksturīgu smaržu, šķīst ūdenī. Kušanas temperatūra ir 262-263 grādi pēc Celsija. Šķīst ūdenī 20 g/100 ml koncentrācijā, viegli šķīst metanolā, alkoholā, vidēji šķīst hloroformā. Tas var mainīt krāsu uz dzeltenu un veidot nogulsnes pēc ilgstošas gaismas iedarbības. Karsējot izdalās toksiski hlorīda un slāpekļa oksīdu tvaiki. Ketamīnu nedrīkst jaukt vienā šļircē ar benzodiazepīniem un barbiturātiem. Tas jāuzglabā no gaismas pasargātā vietā, kur gaisa temperatūra nepārsniedz 25 grādus. Ketamīna šķīdumu parasti uzskata par tādu, kam beidzies derīguma termiņš pēc 3 gadiem.
Farmakokinētika un farmakodinamika.
Ketamīns tiek plaši metabolizēts un sākotnēji demetilēts līdz norketamīnam, un šo reakciju katalizē citohroma p450 CYPB6 un CYP3A4 aknu fermenti. Demetilēšana notiek stereoselektīvā veidā, jo 3A4 demetilē S-enantiomēru ātrāk nekā labās puses formu, savukārt 2B6 demetilē abus enantiomērus ar vienādu efektivitāti un ātrumu. Pēc tam norketamīns tiek metabolizēts par hidroksinorketamīnu dehidronorketamīnu (attiecīgi NHK un DHNK). CYP3A4 un CYP3A5 ir atbildīgi par 2S; 4S; 2R; 4R veidošanos. Alfa fāze ilgst aptuveni 45 minūtes ar pusperiodu 10 līdz 15 minūtes un atbilst zāļu anestēzijas efektam. Ievadot intramuskulāri, biopieejamība sasniedz 93 %, un maksimālā koncentrācija plazmā tiek sasniegta 5-30 minūšu laikā pēc ievadīšanas.
Perorāli ketamīna biopieejamība ir tikai 16-29%, un maksimālā koncentrācija tiek sasniegta 20-120 minūšu laikā, kas saistīts ar intensīvu metabolismu aknās vielas pirmās ejas laikā. Intranazālā un intrarektālā biopieejamība ir no 25 % līdz 45 %. Ketamīns ātri izplatās audos ar augstu perfūzijas spēju, tostarp smadzenēs, un saistās ar plazmas olbaltumvielām no 10 % līdz 50 %, kas izskaidro lielo izplatīšanās tilpumu 3-5 l/kg. Vienreizēja ketamīna intravenoza bolus injekcija 2 mg/kg devā rada vienādu enantiomēru koncentrāciju plazmā pēc 1 minūtes ar maksimālo koncentrāciju 1800 ng/ml.
Eliminācijas pusperiods ir 186 minūtes, ievadot intravenozi (ar kopējo klīrensu 19,1 ml/min), un 155 minūtes, ievadot intramuskulāri, ar kopējo klīrensu 23,2 ml/min. Aptuveni 85-95 % ketamīna metabolītu izdalās ar urīnu, neliela ketamīna koncentrācija izdalās ar žulti un izkārnījumiem. Pēc intravenozas ievadīšanas 91 % ievadītās devas pēc sadalīšanas izdalās ar urīnu un 3 % ar izkārnījumiem. Centrālajā nervu sistēmā un cerebrospinālajā šķidrumā maksimālā koncentrācija tiek sasniegta ātrāk nekā asins plazmā. Tur ketamīns izplatās galvenokārt smadzeņu smadzenēs, bet norketamīns un dehidronorketamīns - galvenokārt smadzenītēs un nierēs. Vidējā letālā deva, ievadot peles intravenozi, ir 224 mg / kg, ievadot intraperitoneāli, ir 400 mg / kg.
Ketamīns saistās ar alosterisko fenceklidīna vietu, kas atrodas NMDAR kanāla iekšpusē, un tādējādi nekonkurētspējīgi bloķē receptoru. Ketamīnam piemīt salīdzinoši augsta šī receptora saistīšanās spēja (aptuveni 86%), un afinitāte ir robežās no 0,18 līdz 3,1 magnija jonu klātbūtnē. Tieši šī blokāde ir vielas disociatīvās anestēzijas un amnestizējošās iedarbības, kā arī tās antidepresīvās, pretsāpju un psihosomatiskās iedarbības pamatā. Ir pierādīts, ka kognitīvie traucējumi ir saistīti arī ar šī tipa receptoru inhibīciju. S-ketamīnam ir lielāka saistīšanās spēja ar NMDA receptoru nekā labā izomēram (2,5-3 reizes lielāka). Smadzeņu šūnu homogenātu membrānas frakcijās IC50 = 1,6-1,9. Pētījumos, izmantojot elektrofizioloģiskos ierakstus no veselām cilvēka embrionālo nieru (HEK) 293T šūnām, kas transfiksētas ar dažādām NMDAR apakšvienībām, tika pierādīts, ka ketamīns intracelulārā magnija trūkuma apstākļos inhibē receptorus, kas sastāv no GluN1/GluN2A, GluN2B, GluND un GluN2C. Tāpēc katra konkrētā receptora apakštipa inhibīcija ir atkarīga no intracelulārā magnija koncentrācijas. Arī ketamīns inhibē HCN1 un HCN2 kanālus ar ES50 = 8,2, kas ir saistīts ar ketamīna anestēzijas un antidepresīvo iedarbību. Augstā koncentrācijā ketamīns potencē GABA aktivētos receptorus, un ir arī pierādīts, ka ketamīnam ir inhibējoša iedarbība uz šī tipa receptoru absorbciju ar IC50 = 45. Ketamīna ietekmes uz šo tipu receptoriem funkcionālā nozīme nav skaidra, tomēr ir teorētisks izskaidrojums pozitīvajam efektam, ko nodrošina šis darbības mehānisms, kas izpaužas kā halucinogēnās iedarbības potenciāla izlīdzināšanās ketamīna lietošanas laikā. Tātad, ja kādu ģenētisku iemeslu dēļ notiek kanālu mutācija un ketamīns spēcīgāk iedarbojas uz šī tipa receptoriem, tad anestēzijas laikā halucinācijas nevar rasties. Ketamīns arī saistās gan ar muskarīna, gan nikotīna acetilholīna receptoriem (attiecīgi mAChR un nAChR).
Ir pierādījumi, ka ketamīns ietekmē DA nesējus, un afinitāte pret D2 receptoriem ir aptuveni 0,06-1, un pati viela darbojas kā šo receptoru agonists ar EC50 = 0,9 M, kas izskaidro ketamīna psihomimētisko iedarbību. Ketamīna saistīšanās ar 5-HT2 receptoriem (afinitāte ar tiem ir aptuveni 15) var būt saistīta ar vielas pretsāpju iedarbību, un pētījumos ir ievērojami palielināts ekstracelulārā serotonīna līmenis prefrontālajā garozā un dorsālajā raphe kodolā pelēm. Visbeidzot, ketamīns darbojas kā noradrenalīna atpakaļsaistes inhibitors, tomēr šim faktam nav klīniski nozīmīgas ietekmes. Līdz šim ir publicēts tikai viens pētījums par ketamīna metabolītu ietekmi uz monoamīnerģiskajiem receptoriem un nesējiem, kurā norketamīnam bija afinitāte pret DA. Vēl viena ketamīna darbības vieta ir sigma-receptors. Pastāv divi apakštipi, lai gan savulaik tika pieņemts, ka pastāv vēl trešais apakštips. Ketamīns saistās ar abiem, un tā afinitāte ir IC50 = 15. Ņemot vērā to, ka šī receptora aktivizēšana ir daudzsološa saistībā ar mērķterapiju depresijas ārstēšanai, var pieņemt, ka šo mehānismu izpēte sniegs pozitīvus rezultātus jaunu metožu meklējumos ketamīna izmantošanai un tā iedarbībai.
Arī ketamīna iedarbība uz šāda veida receptoriem var pozitīvi ietekmēt neiroplasticitāti. Ir pētījumi, kuros aprakstīta ketamīna (koncentrācijā no 30 līdz 300 µl) ietekme uz nātrija kanālu plūsmas toniskās nomākšanas indukciju izolētos jūrascūciņu kambaru miocītos. Tas varētu būt viens no pielietojuma punktiem, lietojot to kā vietējo anestēzijas līdzekli, tomēr tam nepieciešamās koncentrācijas ir daudz augstākas nekā parastās terapeitiskās. Ketamīns ir sprieguma vadīto L tipa kalcija kanālu (VDCC) inhibitors, tāpēc, aktivizējot AМРА receptorus, kam seko pastiprināta smadzeņu neirotrofiskā faktora izdalīšanās un rapamicīna kompleksa aktivācija, tas realizē savu antidepresīvo iedarbību.
Ketamīna klīniskā iedarbība.
Runājot par vēlamajām pozitīvajām sekām, kas saistītas ar ketamīna lietošanu izklaides nolūkā, tam piemīt mērena vai izteikta sedatīva iedarbība. Ļoti izteikta ietekme, kas saistīta ar "spontāniem ķermeņa sajūtām", palielinot devu, izlīdzinās. Ketamīna lietošanas izraisītā eiforija tiek raksturota kā viegla vai mērena. Lietojot lielas devas, tiek traucēta vispārējā motoriskā aktivitāte un motorika, proporcionāli devas palielināšanai parādās "optiski slīdēšanas" efekti, reibonis, trauksmes līmenis samazinās līdz pat tās pilnīgai neesamībai (tomēr, palielinot devu, var pieaugt arī trauksmes līmenis. Dažiem lietotājiem trauksmes līmenis var paaugstināties pat lietojot mazas devas. Tā ir indikācija lietošanas pārtraukšanai).
Lietojot mazas un vidējas devas, parādās "Konceptuālās domāšanas", "Iedziļināšanās pastiprināšanas", "Pastiprināta mūzikas novērtēšana" un "Introspekcijas" efekti. Par pozitīvu lietotāji uzskata arī dažādu skaņas un optisko ilūziju rašanos. "Eksistenciālā pašrealizācija" un "Garīguma pastiprināšanās" ir subjektīvi personiski ketamīna efekti. Lietojot ketamīnu, asinsspiediens paaugstinās vidēji par 25 %, sirdsdarbība palielinās par 20 %, kā arī sirds izsviedes tilpums un skābekļa patēriņš miokardā. Pozitīvais inotropais efekts ir saistīts ar iekšējās kalcija plūsmas palielināšanos, ko modulē cAMP. Ketamīns var ievērojami palielināt spiedienu plaušu artērijā, plaušu asinsvadu pretestību un intrapulmonālo šuntu. Ketamīna hemodinamiskā iedarbība nav atkarīga no devas, un atkārtota šīs vielas lietošana izraisa mazāku vai pat pretēju iedarbību. Iespējams, ka minēto izmaiņu mehānisms ir saistīts ar to, ka ketamīns nomāc baroreceptoru funkciju, iedarbojoties uz NMDA receptoriem nucleus tractus solitarii, kā arī sakarā ar simpātiski-neuronālo noradrenalīna izdalīšanos.
Ketamīna lietošana izklaides nolūkā izraisa šādas negatīvas nevēlamas blakusparādības: izteikta sedācija līdz pat dziļai apstulbšanai un komai, pilnīgs kontroles zudums pār motoriku un apziņu, hipersalivācija, slikta dūša un vemšana, samazināts libido, fiziskā autonomija, traucēta urinēšana līdz pat pilnīgai neiespējamībai iztukšot urīnpūsli (atsevišķos gadījumos cistīts, hidronefroze, dizūrija, asins parādīšanās urīnā un citas līdzīgas ar urīnceļu sistēmu saistītas patoloģijas, kas ir viena no galvenajām ketamīna toksicitātes formām, īpaši ilgstošas lietošanas gadījumā); arī depersonalizācija un derealizācija, bieža deja vu (daži lietotāji šo simptomu saista ar pozitīvu iedarbību), loģiskās un abstraktās domāšanas neiespējamība, apjukums, nespēja koncentrēties uz konkrētu uzdevumu, īstermiņa atmiņas traucējumi (lietojot lielas devas - pilnīga retrogrāda amnēzija), personisko aizspriedumu nomākums, psihoze, sinestēzija, telpiskā un laika dezorientācija, laika izkropļojumi, izteiktas dzirdes un redzes halucinācijas (īstas un viltus).
Halucinācijas ir visbiežāk sastopamās un vidējās un lielās devās tiek raksturotas kā spilgti, ātri kustīgi krāsaini un sarežģīti ģeometriskie raksti vai formas konstantes, fraktāli un krāsas, organizēti vai neorganizēti, bez struktūras vai strukturāli, kas atrodas tālu ārpus lietotāja domu uztveres, tos var pavadīt vizuāls troksnis, spilgti mirgoņi, reālu cilvēku, objektu attēli. Lietojot ketamīnu, var attīstīties atkarība, tomēr tās potenciāls ir diezgan zems un paliek psihosomatiskā līmenī bez fiziskām izpausmēm. Arī ketamīna lietošanas blakusparādības ir: anafilaktiskas reakcijas (reti) un paaugstinātas jutības reakcijas, anoreksija (ilgstošas lietošanas gadījumā), delīrijs, "zibšņa" simptoms, disforija, bezmiegs, diplopija, nistagms, paaugstināts skeleta muskuļu tonuss un toniski-kloniski krampji, paaugstināts intraokulārais spiediens, bradikardija, aritmija, laringospazmas, elpošanas kustību biežums (indukcijas devu gadījumā).
Lietošanas metodes un devas.
- Perorāli lietojot ketamīna devas svārstās no 1,5 mg/kg līdz 4 mg/kg. Šāds ievadīšanas veids palīdz izvairīties no deguna gļotādas kairinājuma, sāpēm. Ieteicams lietot kapsulas (ja ketamīns ir pulvera veidā). Darbības ilgums, lietojot iekšķīgi, ir vidēji 1-2 stundas, un darbības sākums pakāpeniski sākas pēc 10-40 minūtēm.
- Lietojot intranazāli, iedarbība izpaužas pēc 5-15 minūtēm, un tās kopējais ilgums ir līdz divām stundām (vidēji 1-1,5 stundas). Izmantojot šo lietošanas veidu, ir viegli uzraudzīt un kontrolēt savu stāvokli un lietošanas biežumu. Ketamīna sākumdeva ir 0,2-0,8 mg/kg, vidējā deva ir 0,8-1,5 mg/kg. Devas, kas lielākas par 1,85 mg/kg, tiek uzskatītas par lielām un palielina blakusparādību, halucināciju, retrogrādas amnēzijas un samaņas zuduma ar elpošanas nomākumu risku.
- Lietojot parenterāli (intravenozi un intramuskulāri), devas sākas no 0,05 mg/kg un nodrošina īpašas subjektīvas sajūtas ketamīna ceļojuma laikā. Tomēr, palielinot devu, pastāv risks saņemt vispārēju anestēziju adatas galā, kam raksturīga retrogrāda amnēzija un nespēja atsaukt atmiņā ketamīna tripa sajūtas, tāpēc ieteicama rūpīga titrēšana vai maza sākumdeva.
Īpaši norādījumi, bīstama mijiedarbība ar citām vielām.
Ketamīnu nav ieteicams lietot izklaides nolūkā cilvēkiem ar vairogdziedzera, nieru, psihiskiem traucējumiem, infekcijas slimībām, smadzeņu audzējiem vai kontūzijām, hroniskām smagām (vai vidēji smagām) sirds un asinsvadu sistēmas, plaušu, aknu un nieru slimībām. Lietojot ketamīnu kopā ar etanolu, fenotiazīniem, antihistamīna līdzekļiem, jebkurām miega zālēm, var pastiprināties centrālās nervu sistēmas nomākums, kas palielina centrālās elpošanas mazspējas attīstības risku.
Zems risks, lietojot kopā ar ketamīnu (vai ketamīna iedarbības pastiprināšana): sēnes, LSD, DMT, DOx, NBOMes, 2C-x, 2C-Tx, aMT, 5-MeO-xxT, marihuāna, MXE, PCP, N20, MDMA, meškalīns, DXM, SSRIS, kofeīns.
Augsts risks, ja lieto kopā ar ketamīnu: Amfetamīni, kokaīns, benzodiazepīni, MAOI.
Īpaši augsts risks, lietojot kopā ar ketamīnu: Alkohols, GHB/GBL, opioīdi, tramadols.
Cilvēkiem, kuri lieto hormonu terapijas kursu, ketamīna lietošana izklaidēm jebkādās devās nav ieteicama augsta asinsspiediena paaugstināšanās riska dēļ. Dažos gadījumos pēc lielas ketamīna devas lietošanas var rasties depresīvs stāvoklis, īstermiņa un ilgtermiņa atmiņas (tostarp verbālās un vizuālās) traucējumi. Šis kognitīvais deficīts uz kādu laiku atveseļojas bez farmakoloģiskas terapijas. Absolūtas kontrindikācijas ketamīna lietošanai ir: smagas kardiovaskulāras slimības (piemēram, nekontrolēta hipertensija vai nestabila stenokardija), nekontrolēta psihoze vai šizofrēnija, grūtniecība jebkurā termiņā, smagas aknu slimības (ciroze, jebkuras etioloģijas aktīvs hepatīts, hepatocelulāra karcinoma u. c.).
Last edited by a moderator: