Meškalīns (3,4,5-trimetoksifenetilamīns ) ir augu izcelsmes viela. Tā pieder fenilentilamīnu grupai un enteogēno psihoaktīvo vielu klasei. Galvenokārt tam piemīt psihedēliska iedarbība, līdzīgi kā LSD un zināmā mērā psilocibīnam, tomēr viens no meskalīna raksturīgākajiem efektiem ir augstāks socializēšanās līmenis. Šī viela ir sastopama Lophophora un Echinopsis ģints kaktusos (agrāk pazīstama kā trichocereus). Visizplatītākās minēto kaktusu sugas ir Peyote, San Pedro un Peru Torch. Šīm augu sugām ir lēns gotiņas ātrums, tās visbiežāk sastopamas ASV dienvidu daļā, Meksikā, Centrālamerikā un Dienvidamerikā. Arī dažas akāciju sugas var saturēt zināmu meskalīna daudzumu, piemēram, Acacia Berlandieri un Fernasiana, tomēr bez meskalīna tās satur ievērojami lielāku citu psihoaktīvo vielu koncentrāciju, Meskalīna lietošanas hronoloģija sniedzas vismaz 5000 gadu senā pagātnē, par to liecina arheoloģiskie dati. Sākotnēji tika lietoti vai nu ātri augošie kaktusi San Pedro, kas Andu kalnu tuksneša krūmāji, vai lēni augošais ložņājošais peijots. Pirmo reizi eiropieši ar peijotu saskārās 16. gadsimta sākumā, kad Spānija uzvarēja Meksiku. Misionāru mēģinājumi aizliegt kaktusu lietošanu izrādījās veiksmīgi. Faktiski tas izraisīja dažādu peijota lietošanas rituālu izplatīšanos Amerikas pamatiedzīvotāju (piemēram, Osage Nation) vidū pēc tam, kad viņiem nācās pārcelties uz rezervātiem. Līdz pat divdesmitajam gadsimtam par meskalīnu zināja tikai neliels skaits cilvēku, kuri nepiederēja Amerikas pamatiedzīvotāju tautām un nepiedalījās to kultūrā. Viņu ziņojumi par šīs vielas iedarbību izraisīja milzīgu interesi par medicīnu un garīgumu. Tradicionālajos rituālos halucināciju fāze tiek aprakstīta kā "pastāvīgi mainīga/driftēšana". 1887. gadā Teksasas ārsts Džons Raleigs Brigss (John Raleigh Briggs, 1851-1907) medicīnas žurnālā pirmo reizi aprakstīja savus simptomus šīs vielas lietošanas laikā, kas bija izteikti un intensīvi, tostarp arī paātrināta sirdsdarbība un apgrūtināta elpošana pēc nelielas "peijota pogas" daļas - izžāvētas kaktusa virsotnes - apēšanas. Farmaceitiskā kompānija Parke-Davis Detroitā, kas pētīja Dienvidamerikas un citu valstu potenciālo zāļu botāniskos avotus, ņēma vērā šo informāciju, jo meklēja kokaīna alternatīvu. Šī uzņēmuma pārstāvji 1983. gadā piedāvāja peijota tinktūru kā psihostimulantu. Pēc tam, izmantojot izmēģinājumus un kļūdas, tika uzsākti meskalīna pētījumi, tajā brīdī neņemot vērā ētiskos un drošības apsvērumus.
1895. gadā no organizācijas, kas tagad saucas Džordža Vašingtona universitāte Vašingtonā, iznāca divi ziņojumi, kuros bija aprakstīta šīs vielas neprognozējamā iedarbība. Vienā no tiem kāds jauns ķīmiķis sakošļāva "peijota pogu", pēc tam aprakstīja šādus simptomus: slikta dūša, kam sekoja patīkamas vīzijas, kuras viņš zināmā mērā varēja kontrolēt, tad iestājās depresija un bezmiegs, kas ilga 8 stundas. 1897. gadā vācu ķīmiķim Artūram Kārlim Vilhelmam Hefteram pirmajam izdevās izolēt un identificēt meskalīnu no peijota. 1913. gadā farmakologi Alvins Knauers un Viljams Malonijs veica tolaik diezgan lielu pētījumu ar 23 dalībniekiem; viņi cerēja, ka meskalīns varētu atklāt šizofrēnijas un lielākās daļas citu psihotisko parādību noslēpumu. Tomēr eksperimenti neatklāja nekādu likumsakarību, kas varētu palīdzēt atrisināt viņu problēmu. 1919. gadā Ernsts Špēts pirmais sintezēja meskalīnu. Tajā laikā meskalīns bija viena no pirmajām psihedēliskām vielām, ko lietoja Rietumu intelektuāļi, piemēram, Aldoss Hakslijs (Aldous Huxley), kuram meskalīnu piedāvāja viņa psihiatrs Humfrijs Osmonds (Humphry Osmond), kurš 1954. gadā aprakstīja tā iedarbību savā esejā "Uztveres durvis". Hakslijs sniedza ļoti sirsnīgas atsauksmes, nosaucot meskalīnu par "logu uz pasauli tādu, kāda tā ir patiesībā, nevis tādu, kādu to uztver cilvēki". Pēc viņa vārdiem, meskalīna lietošana ir nenovērtējama pieredze ikvienam, īpaši intelektuāļiem. Taču ar to episkie vēstures pavērsieni nebeidzas. 1955. gadā Osmonds deva 400 mg britu parlamenta deputātam Kristoferam Meivevam (Christopher Mayhew) BBC dokumentālajā filmā, taču kadri par šo epizodi no raidījuma tika izņemti. Tagad šis vēsturiskais brīdis ir pieejams noskatīšanai šeit. Meiveja šo pieredzi nosauca par "interesantāko, ko viņš jebkad ir darījis". Tajā brīdī daudzu valstu valdības interesējās par meskalīnu, taču viņu interese bija tikai un vienīgi politiska. No vēstures bija zināms, ka meskalīnu kā patiesības serumu izmantoja nacisti koncentrācijas nometnēs Otrā pasaules kara laikā. CIP rīcībā bija šī informācija, un tā finansēja projektu CHATTER, turpinot meskalīna kā patiesības seruma izmēģinājumus utt. Šis projekts 1953. gadā pēc 6 gadiem no tā sākuma tika oficiāli pārtraukts. Tāpat meskalīns ir nozīmīga Aleksandra Šulgina dzīves sastāvdaļa, kurš to izmantoja kā sākumpunktu vairāku desmitu jaunu psihedēlisko feniletilamīna savienojumu sintēzei, kas pieder 2S-х un DOx ģimenēm, strādājot Dow Chemical Company paspārnē 20. gadsimta 60. gados. Meškalīns ir daļa no tā sauktā "maģiskā pusdukanta", kurā ietilpst vissvarīgākie fenilentilamīna savienojumi. Peijots kļuva slavenāks 20. gadsimta 60. gados, jo antropologi oficiāli dokumentēja indiāņu huičolu svētīgo peijota medību. Amerikāņu antropologs un rakstnieks Karloss Kastaneda (Carlos Castaneda) kļuva par vienu no nozīmīgākajiem meskalīna popularizētājiem pēc tam, kad viņš publicēja savu ceļojumu ar peijotu grāmatā "Dona Huana mācība: jaki ceļš uz zināšanām", kas kļuva par bestselleru. Otrs vārds, kas tajā laikā tika saistīts ar meskalīnu, bija Hanters Stoktons Tompsons, kurš savu pieredzi ar meskalīnu aprakstīja pazīstamajā grāmatā "Bailes un riebums Lasvegasā: Amerikas sapņa sirdī". Interesanti, ka, sekojot līdzi Google vaicājumiem par meskalīnu un peijotu, visvairāk publikāciju par šo tēmu maksimums sasniegs 1940.-1950. gados, tad straujš kāpums būs 1960.-1970. gados tieši pēc Karlosa Kastanēdas grāmatas iznākšanas. Tad 20. gadsimta 90. gados publikāciju skaits atkal palielināsies, iespējams, Meksikas valdības veiktā peijota iekļaušanas apdraudēto sugu sarakstā un 1994. gada grozījumu Amerikas indiāņu reliģiskās brīvības aktā. Tikmēr kopš 2004. gada pieaug ar meskalīnu saistīto meklēšanas vaicājumu skaits par Peyote, un to var izskaidrot ar Peyote klātbūtni spēlē Grand Theft Auto V. Pastāv mīts, ka meskalīna pupiņas satur meskalīnu. Tomēr tā nav taisnība. Lai gan "meskala pupiņām" Sophora secundiflora piemīt zināmas psihoaktīvas īpašības, tās vispār nesatur meskalīnu. Termins "mescal" sākotnēji tika nepareizi interpretēts un attiecināts uz peijotu, precīzāk, uz tā virsotnēm, "pogām"; patiesībā šis vārds cēlies no "mexcalli", kas acteku valodā nahuatl nozīmē "agave". Nesenā vēsturē, saskaņā ar 2014. gada Globālā narkotiku apsekojuma datiem, meskalīns un peiots ir bijuši 20 populārāko psihoaktīvo narkotiku vidū tikai Meksikā. Mūsdienās meskalīna popularitāte ir ļoti maza, tomēr vielas aktualitāte un nozīme no tās atklāšanas brīža joprojām saglabājas.
Meškalīns ir dokumentēts daudzās sugās, izņemot Lophophora williamsii (īstais peijots) un T. pachanoi (wachuma, San Pedro, San Pedro hembra). Tomēr šis alkaloīds ir reti sastopams, un tā zemās psihedēliskās iedarbības dēļ (pilnvērtīgai halucinogēnai pieredzei nepieciešamas apmēram 300 mg brīvās bāzes perorālas devas) L. williamsii un T. pachanoi ir vienīgie plaši lietotie botāniskie avoti. T. peruvianus (Peru lācenes, San Pedro macho) un T. bridgesii (Bolīvijas lācenes), abas sauktas arī par wachuma, tiek lietotas, lai gan retāk. Izsmeļošu meskalīnu saturošo kaktusu un to ķīmisko sastāvu sarakstu ir sastādījis Trout. Attiecībā uz šo kaktusu nomenklatūru jānorāda, ka Lophophora ģinti no Anhalonium nošķīra tikai Coulter 1894. gadā, kas izskaidro, kāpēc agrīnajā literatūrā peijotu sauca par Anhalonium williamsii vai A. lewinii. Homeopātiskajā farmakopejā joprojām ir saglabāts vecākais nosaukums. Mūsdienās ir tikai divas vispāratzītas Lophophora sugas - L. williamsii un L. diffusa (Queret́aro peyote). Pēdējā no tām satur maz meskalīna, un galvenais alkaloīds ir tetrahidroizohinolīns peletīns. Iespējams, ka tas ir materiāls, ko Heffteris analizēja pirmais. Viņa rakstā par "pellote" ir divas skaistas R. Sperlinga ilustrācijas, kurās attēlots Anhalonium williamsii un Anhalonium lewinii. Pētot Japānā tirdzniecībā atrastu augu paraugu, kas, iespējams, nav reprezentatīvs savvaļas populācijām, tika izteikts pieņēmums, ka pastāv divas dažādas L. williamsii formas, no kurām vienai trūkst meskalīna un kuras var atšķirt viena no otras un no L. dif f usa morfoloģiski, pamatojoties uz meskalīna saturu un hloroplasta DNS sekvences garumu.19 Trichocereus ir Dienvidamerikas ģints, kurā ietilpst aptuveni 45 sugas. Tika ierosināts Trichocereus iekļaut radniecīgajā Echinopsis, taču DNS analīze šo maiņu neapstiprina.20,21 Rezultātā T. pachanoi literatūrā dažkārt parādās kā E. pachanoi, T. peruvianus kā E. peruviana un, kas ir mulsinošāk, T. bridgesii kā E. lageniformis. Turklāt T. pachanoi un T. peruvianus nesen apvienoti vienā sugā kā T. macrogonus var. pachanoi un T. macrogonus var. peruvianus. Šajā pārskatā mēs saglabājām tradicionālo nosaukumu Trichocereus. Jau 1898. gadā Hefters atzīmēja, ka tā dēvētā Anhalonium williamsii augšējā hlorofilu saturošā daļa ir ļoti rūgta, bet saknes gandrīz nav rūgtas. Analīze, kas tika veikta kaktusiem, kuri tika saņemti "svaigi no Saltillo", parādīja, ka zaļās virsotnēs ir 6-7 reizes augstāka kopējo alkaloīdu koncentrācija nekā pārējos augos. Kleins un citi ziņoja, ka 10 atsevišķi peijota augi no Teksasas dienvidu populācijas saturēja (aprēķināts pēc sausnas svara) 1,82-5,5 % meskalīna vainagā un 1-2 kārtas mazāk nehlorafīlveida stublājā un saknē, tādējādi mūsdienās apstiprinot Heftera darbu un tradicionālo virsotņu izmantošanu. Tomēr nesen publicētajā darbā tika ziņots par viena L. williamsii auga vainaga un saknes analīzi, kurā tika iegūts līdzīgs kopējais alkaloīdu saturs abās daļās, taču to sastāvs krasi atšķīrās. Praktiski viss meskalīns (15,7 % alkaloīdu) tika atrasts vainagā, bet lielāko daļu pārējā daudzuma (attiecīgi 14,6,19,8,13,3 un 6,0 %) veidoja vienkāršie izohinolīni anhalidīns, pelotīns, lopoforīns un anhalonīns, un ļoti maz - "saknē", kur galvenā alkaloīdu sastāvdaļa bija fenetilamīns hordenīns. Natural sources of mescaline include: lophophora williamsii (mescaline 3-6%) lophophora diffusa (hordenine 0.5% of total alkaloid, N-methyltyramine 0.1% no kopējā alkaloīdu daudzuma, meskalīns - pēdas); echinopsis pachanoi (meskalīns 0,006-0,12%); echinopsis peruviana (meskalīns 0,0005%-0,12%); echinopsis lageniformis (meskalīns 0,0005%-0,12%); echinopsis lageniformis (meskalīns 0.025%, 3,4-dimetoksifenilentilamīns 1%, 3-metoksitiramīns 1%, tiramīns 1%); echinopsis macrogona (meskalīns - 0,01-0,05%); echinopsis tacaquirensis (meskalīns - 0,005-0,05%); echinopsis echinopsis lameleganis (meskalīns - 0,005-0.025%); echinopsis terscheckii (meskalīns - 0,005-0,025%); echinopsis valida (meskalīns - 0,025%); opuntia basilaris (mekalīns - 0,01%); cylindropuntia spinosior (meskalīns - 0,00004%).
Jau agrīnajos gados Hefters sāka pētīt meskalīnu, sintezējot dažādus sāļus, tostarp neitrāla sulfāta dihidrātu. Pārsteidzoši, viņš ziņoja par brīvu bāzi, kurai bija cietas vielas izskats, kas mīkstinājās temperatūrā, kas pārsniedz 100 °C, ar kušanas temperatūru aptuveni 150 °C. Diemžēl šī viela netika analizēta, un domājams, ka tā bija karbonāts, jo meskalīns, kā zināms, viegli absorbē CO2 un ūdeni. Pats meskalīns kā tīra viela ir baltā kristāliska vai pulverveida vielas izskata. Ar sarežģītāku ekstrakcijas metodi iegūst koncentrētāku un tīrāku vielu, piemēram, meskalīna sulfātu vai hidrohlorīdu. Vielas ķīmiskā struktūra ir aizvietots feniletilamīns, kas satur fenila gredzenu, kas ar etilķēdes palīdzību saistīts ar amino-NH2 grupu. Meškalīnam ir arī trīs metoksi funkcionālās grupas, kas pievienotas fenilgredzena R3-R5 oglekļa atomiem. Pilns meskalīna nosaukums ir 2-(3,4,5-trimetoksifenil)-etanamīns. Vārīšanās temperatūra ir 180 °C pie 12 mmHg, kušanas temperatūra 35,5 °С, vidēji šķīst ūdenī (aprēķinātie parametri 8,41X10+4 mg/l pie 25 °C), etanolā (slikti šķīst lignīnā), hloroformā un benzolā, bet gandrīz nešķīst ēterī un petrolēterī; log Kow = 0,78; Henrija likuma konstante = 1,68X10-10 atm-cu m/mol pie 25 °C; рКа=9,56; adatas: kušanas temperatūra 181 °C; šķīst ūdenī, alkoholā.
Farmakokinētika un farmakodinamika.
Meškalīna biosintēzes process sākas no tirozīna, ko fenilalanīna hidroksilāze iegūst no fenilalilamīna. Lophophora williamsii dopamīns pārveidojas par meskalīnu pa ceļu, kas ietver m-O-metilēšanu un aromātisko hidroksilēšanu. Tirozīns un fenilalanīns darbojas kā metaboliskie prekursori meskalīna biosintēzē. Tirozīns vai nu tiek dekarboksilēts ar tirozīna dekarboksilāzes palīdzību, radot tiramīnu, vai arī vispirms ar tirozīna hidroksilāzes palīdzību tiek hidroksilēts par L-DOPA un tad dekarboksilēts par DOPA. Tās rada dopamīnu, ko metilē COMT, un iegūtais starpprodukts atkal tiek oksidēts ar hidroksilāzes palīdzību, pēc tam ar monofenola hidroksilāzes palīdzību pie 5 oglekļa atomiem, tad to atkal metilē COMT. Iegūtais produkts, kas metilēts divās meta pozīcijās attiecībā pret alkilaizvietotāju, tiek pakļauts galīgajai metilēšanai pie 4 oglekļa atomiem, ko vada gvajakol-O-metiltransferāze ar SAM atkarīgu mehānismu, un tā rezultātā rodas meskalīns. Meškalīns ātri uzsūcas kuņģa-zarnu traktā, ievērojama devas daļa sadalās nierēs un aknās, tas saistās ar respektabliem aknu proteīniem, saglabājot koncentrāciju asinīs un palielinot pusperiodu. Tas "aizkavē" psihoaktīvā efekta iestāšanos. Meškalīnam ir vāja spēja iziet cauri hematoencefaliskajai barjerai, lai tas notiktu, ir nepieciešamas lielas devas. Parasti iedarbības sākums ir 30 minūšu laikā kopš lietošanas, psihedēliskā efekta maksimums ir pēc divām stundām ar pakāpenisku mazināšanos desmit stundu laikā. Efekta maksimums ne vienmēr sakrīt ar maksimālo meskalīna koncentrāciju smadzenēs, kas ļauj pieņemt, ka meskalīnam notiek bioaktivācija, lai tas sasniegtu maksimālo efektivitāti. Pētījumos, kuros 30 minūtes pirms trances devas meskalīna ievadīšanas iepriekš ievadīts hlorpromazīns, notika ievērojama halucinogēna aizture smadzenēs un citos pētītajos audos, jo tika bloķēta meskalīna izvadīšana no dažādiem audiem. Meškalīna pusperiods pēc perorālas lietošanas cilvēkiem ir aptuveni sešas stundas, aptuveni 80 % izdalās neizmainītā veidā ar urīnu pirmās stundas laikā. Aptuveni 13% devas izdalās 3,4,5-trimetoksifenilpentskābes veidā, šī metabolīta eliminācijas ātrums palielinās ar laiku. 87 % TMP-A izdalās pirmo 24 stundu laikā un sasniedz 96 % 48 stundu laikā. Meškalīnu var noteikt urīnā 3 dienu laikā, matu paraugos - 90 dienu laikā. Asins analīzēs meskalīnu var noteikt aptuveni 24 stundu laikā pēc lietošanas, siekalās - 10 dienu laikā. Saskaņā ar daudzu pētījumu datiem urīnā var noteikt arī nenozīmīgu citu metabolītu daudzumu, piemēram: N-acetil-3,4-dimetoksi-5-hidroksifenilletilamīnu, 3,4,5-trimetoksibenzoskābi, 3,4-dimetoksi-5-hidroksifenilamīnu un 3,4-dihidroksi-5- metoksifenacetilglutamīnu. Meškalīns metabolizējas galvenokārt oksidatīvās deaminācijas ceļā, iegūstot starpproduktu nestabilu aldehīdu - 3,4,5-trimetoksifenilacetaldehīdu, kas savukārt ātri oksidējas par neaktīvo TMP-A vai reducējas par neaktīvo 3,4,5-trimetoksifeniletanolu. Fakts, ka meskalīna iedarbības maksimums un tā koncentrācija smadzenēs nav konsekventa, liecina par to, ka meskalīna metabolīti veicina tā halucinogēno iedarbību. Enzīms, kas atbild par meskalīna deamināciju aldehīda atvasinājumā, līdz šim nav zināms. Šo procesu var mediēt gan monoamīnoksidāze, gan diamīnoksidāze. Tomēr ir pierādīts, ka šo metabolisma ceļu inhibē TPN, nikotīnamīds, iproniazīds un semikrbazīds. TMP-A metabolizējas par 3,4-dihidroksi-5- metoksifenilacetskābi vai 3,4,5-trimetoksibenzoskābi. Pirmais meskalīna metabolīts veidojas TMP-A demetilēšanas rezultātā, pēc tam ar glutamīna N-acetiltransferāzes starpniecību tas savienojas ar glutamīnu un izdalās ar urīnu 3,4-dihidroksi-5-metoksi-5-metoksifenacetilglutamīna veidā. Šī reakcija ir līdzīga amfetamīna sadalīšanās reakcijai, iegūstot benzoskābi, kas savienojas ar glicīnu un tiek izvadīta no organisma. Visaugstākā 3,4,5-TMPA koncentrācija, salīdzinot ar citiem audiem (aknām, sirdi un nierēm), ir konstatēta smadzenēs, un tas izskaidro TMP-A veidošanos katalizējošā enzīma atrašanās vietu, kas atrodas šī orgāna kodola un mikrosomu frakcijās. MAO un DAO inhibitori neietekmē šī metabolīta veidošanos. Meškalīna N-acetilēšana ir vissvarīgākais metabolisma ceļš smadzenēs, kā rezultātā veidojas tādi metabolīti kā N-acetilmeškalīns, N-acetil-3,5-dimetoksi-4-hidroksi-feniletilamīns un N-acetil-3,4-dimetoksi-5-hidroksi-feniletilamīns. Minētie atvasinājumi veido aptuveni 30 % no kopējā ar urīnu izdalīto metabolītu skaita, un N-acetilēšana ir galvenais meškalīna detoksikācijas ceļš centrālajā nervu sistēmā. Sekundārie metabolisma ceļi ietver tā demetilēšanu ar O-demetilāzes palīdzību līdz 3,5-dimetoksi-4-hidroksifenetilamīnam un 3,4-dimetoksi-5-hidroksifenetilamīnam, iegūstot formaldehīdu. Minētā reakcija nav atkarīga no CYP2D6 metabolisma. Maznozīmīgais metabolīts 3,4-dihidroksi-5-metoksifen-tilamīns tiek metilēts par 3,5-dimetoksi-4-hidroksifen-tilamīnu ar kateholamīna O-metiltransferāzes palīdzību. Tāpat kā citiem biogēnajiem amīniem, arī meskalīnam piemīt spēja bioloģiski aktivēties ar dopamīna-β-hidroksilāzes palīdzību, kā rezultātā veidojas β-hidroksimeskalīns. Tomēr līdz šim šis metabolīts cilvēkiem nav identificēts.
5-HT2A/2B un /2С receptoru apakšģimenes, kurām raksturīga ievērojama homoloģija: 46-50 % kopējā aminoskābju secībā un vairāk nekā 70 % transmembrānu domēnos, regulē uzbudinošo neirotransmisiju ar G-proteīnu ģimenes (galvenokārt Gaq vai Gq/11) starpniecību, kas aktivizē fosfolipāzi C, izraisot fosfatidilinozitola 4,5-bisfosfāta hidrolīzi par šķīstošo inozitol-1,4,5-trifosfātu, tādējādi palielinot tā citosola līmeni. Turklāt IP3 jau difundē citosolā un saistās ar attiecīgajiem IP-3 receptoriem, īpaši ar kalcija kanāliem endoplazmas retikulā, palielinot citosola kalcija līmeni. 5-HT2 receptoriem ir atšķirīgi ekspresijas profili ar to izplatību garozā, locus coeruleus, bazālajos ganglijos, hipokampā, trombocītos un asinsvadu gludajos muskuļos. Meškalīna halucinogēnā iedarbība realizējas, iejaucoties neironu serotonīnerģiskajos mehānismos, pateicoties tā agonistiskajām īpašībām; lai gan tam nav afinitātes pret 5-HT1А, tā darbība izpaužas galvenokārt 5-НT2 līmenī, savukārt afinitāte pret 5-НT2А un 2В receptoriem ir salīdzinoši zema salīdzinājumā ar /2С formu, kurai viņš ir pilnīgs agonists. Mazas meskalīna devas samazina 5-hidroksiindoletiķskābes (5-HIAA) līmeni, kas ir galvenais serotonīna metabolīts, lielas šīs vielas devas palielina 5-HIAA līmeni. Saskaņā ar šo efektu meskalīns palielina serotonīna atbrīvošanos un/vai atpakaļsaistīšanu. Eksperimentāli pierādīta savstarpēja tolerance starp meskalīnu un citām serotonīnerģiskām vielām (piemēram, LSD vai psilocibīnu) gan cilvēkiem, gan dzīvniekiem; tā attīstās pēc pāris dienu lietošanas, bet jutība atjaunojas ļoti ātri, dažu dienu laikā. Meškalīna iedarbība ir aptuveni 1000-3000 reižu vājāka nekā LSD un 30 reižu vājāka nekā psilocibīna iedarbība. Lai gan iedarbības mehānisma ziņā meskalīns ir līdzīgs citām halucinogēnām vielām, tā iedarbība ir vismazāk spēcīga starp citām šīs grupas vielām. Tomēr tā iedarbība var ilgt līdz pat divpadsmit stundām. Iespējams, meskalīns nav selektīvs attiecībā uz inozitol-1,4,5-trifosfāta un arahidonskābes izdalīšanos. Nav pētījumu par citiem signālu pārraides veidiem, piemēram, par β-arrestīna iesaisti. Kateholamīni piedalās neirotransmisijā un neirotoksicitātē, lielāko daļu to bioķīmisko īpašību nosaka katehola klātbūtne, kas oksidējas līdz o-hinonam un semihinonam. Tādējādi katehols iziet oksidēšanās-redukcijas ciklu ar tā hinona analogu. Ziņojumi par meskalīna pārveidošanos par kateholu apstiprina ET dalību šajā procesā, kā tas ir ar kateholamīna analogiem. Līdzību nosaka arī aminosetila sānu ķēdes klātbūtne, kas dažos gadījumos ir aizvietota.
Klīniskā iedarbība, lietošanas metodes un devas.
Meškalīna pieredzi ietekmē daudzi faktori, tostarp devas, domāšanas veids, vide un lietošanas veids. Ņemot vērā šo faktu, katrs individuālais ceļojums būs unikāls katram cilvēkam, laikam un vietai, tāpēc nav iespējams precīzi paredzēt, kas notiks. Meškalīna efekts parasti tiek uztverts 45-90 minūtes pēc lietošanas, maksimumu sasniedz divu līdz četru stundu laikā un ilgst līdz pat astoņām stundām. Šajā laikā lietotājs uz aizvērtām acīm redzēs ziedu un rakstu tēlus, piemēram, mozaīkas, arabeskas un spirāles. Šie vizuālie efekti bieži transformējas dažos atšķirīgos objektos, piemēram, arhitektūrā, dzīvniekos un cilvēkos. Tajā pašā laikā parastie objekti lietotāja apkārtējā vidē var šķist fascinējoši, skaisti un pārsteidzoši mistiski - ar īpašībām, kas nosaka meskalīna pieredzi. Fiziskā vide, tostarp lietotāja ķermenis, izkropļo savu izmēru un formu, dažkārt var rasties sajūta, ka cilvēks "zaudē" kādu locekli vai, piemēram, ka cietie objekti (akmeņi un sienas) pēkšņi ir kļuvuši mīksti un lokani uz tausti. Dažkārt līdz pat sinestēzijai iesaistās arī citi maņu orgāni: skatieni var "dzirdēt", domas var "sajust", skaņas var "izjust". Meškalīns bieži izraisa īslaicīgu depersonalizāciju un ego izšķīšanu; pasaule šķiet "vesela". Šī pieredze var izraisīt skaidras un savstarpēji saistītas domas, pašrealizāciju, empātiju un kognitīvo eiforiju; katra doma var būt dziļa un nozīmīga. Depersonalizācija ir īslaicīga, tāpēc lielākajai daļai lietotāju tā nerada trauksmi. Svarīgi atzīmēt, ka izolēta meskalīna iedarbība atšķiras no kaktusa iedarbības, jo kaktuss satur citus alkaloīdus, kas izmaina īsto meskalīna tripu. Meškalīns izraisa psihedēlisko stāvokli, kas ir līdzīgs LSD un psilocibīna radītajam, taču tam piemīt unikālas īpašības. Subjektīvais efekts var ietvert izmainītus domāšanas procesus, izmainītu laika izjūtu un sevis apzināšanos, kā arī slēgtu un atvērtu acu redzes parādības. Krāsu izcelšanās ir raksturīga, tās šķiet spilgtas un intensīvas. Mezkalīna pieredzes laikā novērotas atkārtotas vizuālās shēmas, piemēram, svītras, šaha dēļi, leņķveida smailes, daudzkrāsaini punkti un ļoti vienkārši fraktāli, kas kļūst ļoti sarežģīti. Angļu rakstnieks Aldoss Hakslijs (Aldous Huxley) savā autobiogrāfiskajā grāmatā "Uztveres durvis" (The Doors of Perception) aprakstīja šīs pašpārveidojošās amorfās formas kā animētas vitrāžas, ko izgaismo caur plakstiņiem krītoša gaisma. Tāpat kā LSD, arī meskalīns izraisa formu izkropļojumus un kaleidoskopiskus pārdzīvojumus, taču tie skaidrāk izpaužas, acīm esot aizvērtām un vājā apgaismojumā. Heinrihs Klīvers 20. gadsimta 20. gados izgudroja terminu "zirnekļtīkla figūra", lai aprakstītu vienu no četrām formas konstantām ģeometriskām vizuālām halucinācijām, kas rodas meskalīna ceļojuma agrīnajā stadijā: "Krāsaini pavedieni, kas savijas rotējošā centrā, viss līdzīgs zirnekļtīklam". Pārējās trīs ir šaha dēlis, tunelis un spirāle. Klīvers raksta, ka "daudzas "netipiskas" vīzijas, rūpīgi aplūkojot, nav nekas cits kā šo formu konstantu variācijas." Tāpat kā LSD gadījumā, sinestēzija var rasties, īpaši mūzikas pavadībā. Neparasta, bet unikāla meskalīna lietošanas iezīme ir trīsdimensiju objektu "ģeometrizācija". Objekts var šķist saplacināts un izkropļots, līdzīgi kā kubisma gleznas attēlojums.
Šī efekta apogejs ir īsta fiziska eiforija, līdzīga psilocīna iedarbībai. Taustes pastiprināšanās rodas, lietojot vidējas un lielas meskalīna devas, tās ir proporcionāli intensīvas salīdzinājumā ar pavadošajiem vizuālajiem un kognitīvajiem efektiem. Parasti šī meskalīna iedarbība izpaužas kā dažādas patīkamas sajūtas visā ķermenī.
Viens no meskalīna vēlamajiem efektiem ir psihostimulācija, kas nav tik izteikta kā amfetamīnam līdzīgu vielu izraisītā psihostimulācija. Šīs vielas lietošanas izraisītās spontānās ķermeņa sajūtas raksturojamas kā ir pastāvīga un intensīva pēkšņa apzināšanās sajūta un spēja sajust pasauli ar katru nervu galotni, pastiprinās gandrīz visu veidu jutība. Uzlabojas kontroles līmenis pār savu ķermeni, palielinās libido, uzlabojas objektīvās realitātes uztveres līmenis, cilvēks atrod radošu pieeju jebkurai darbībai, ko veic meskalīna tripa laikā, rodas jaunas idejas. Kognitīvajai eiforijai, kas rodas pat pie nelielām meskalīna devām, raksturīgs pozitīvs psihoemocionāls stāvoklis; cilvēks izjūt garīgo mieru un labsajūtu, mērenu baudījumu un laimi. Palielinot devu, šo eiforijas veidu pārklājas ar fizisko eiforiju. Tāpat kā citi entaktogēni, arī meskalīns palielina klātesošo empātiskumu, parādās piederības sajūta, palielinās socialitāte, simpātijas efekts dominē, ja ir noteikti faktori. Meškalīns ir "sociāls" psihedēliks, kas nozīmē, ka tas, visticamāk, liek lietotājam justies pārliecinātam sarunā, salīdzinājumam - sēnes ir introverti psihedēliķi, kas mudina lietotāju aiziet no socialitātes, lai būtu vienatnē. Uzmanības koncentrēšanās pastiprināšana, iegremdēšanās pastiprināšana, pastiprināta mūzikas novērtēšana, ego nāve, motivācijas pastiprināšana, personisko aizspriedumu apspiešana ir klasiski halucinogēno psihoaktīvo vielu, tostarp meskalīna, izraisīti efekti. Mezkalīna halucinogēnie efekti, tostarp dzirdes traucējumi, kas izpaužas kā skaņas viļņa interpretācijas kvalitātes uzlabošana, skaņas asuma un skaidrības uzlabošana, dzirdes traucējumi (piemēram, dzirdams monotons zemas frekvences troksnis vai jebkādu skaņu traucējumi atbalss signālu veidā). Lielu meskalīna devu gadījumā neeksistējošu skaņu parādīšanās vai esošo skaņu transformācija, balsu, mūzikas, plaisāšanas vai skrāpēšanas parādīšanās. Attiecībā uz halucinācijas stāvokļiem meskalīns izraisa diezgan augstu vizuālās ģeometrijas līmeni, tostarp autonomo objektu parādīšanos (reti), apkārtnes ģeometrijas izmaiņas. Vizuālie izkropļojumi sāk parādīties pat pie nelielām meskalīna devām, parādās attēlu, priekšmetu, cilvēku seju plūdums, "elpošana" vai transformācija, krāsu maiņa, redzamo faktūru simetriska atkārtošanās (piemēram, koncentrējoties uz paklāju, tas var "atdzīvoties"), parādās dažādas vājas kustīgu objektu pēdas (līdzīgi kā tas notiek fotogrāfijā ar ilgu ekspozīciju). Ģeometriskiem attēliem raksturīgi ātri kustīgi, krāsaini un sarežģīti ģeometriskie raksti, kas parādās uz aizvērtām acīm, tiem ir dažādas krāsas, vienmērīga kustība un pārsvarā spīdīgas krāsas, parasti šī ģeometrija tiek uzskatīta par 8A līmeni. Iekšējās meskalīna halucinācijas realizējas pēc lielas devas ievadīšanas daļēji atšķiramu attēlu veidā, redzes laukā izplūdušu un izplūdušu. Pilnīga iegremdēšanās plašā ainā un kādas autonomas būtnes parādīšanās notiek reti, visbiežāk tā ir mentālās vizualizācijas uzlabošanās ar virspusēju iegremdēšanos paša lietotāja iztēlē. Notiek īslaicīga atsvešināšanās no tuvākās vides, realitāte tiek izsmērēta un daļēji aizstāta ar nenoteiktu fantāziju, un šīs vizualizācijas detaļas ir spontānas un kontrolētas ar pašreizējās domu plūsmas saturu. Tā sākas ar tālummaiņas izmaiņām, kas 10-15 minūšu laikā pārtop morfēšanā vai slīdēšanā ar interaktīvu fiksāciju (kaut kas līdzīgs savas dzīves video ar dažādiem savas apziņas un domu ieslēgumiem skatīšanai). Parādās saspiesta ģeometrija, un, visbeidzot, "pie izejas" notiek pakāpeniska iegremdēšanās savās domās ar periodiskiem ģeometriskiem ieslēgumiem, lietotājs pilnībā saprot, ka atrodas meskalīna tripā, un objektīvi novērtē situāciju (izņemot slikto tripu un trauksmes gadījumus). Blakusparādības ir, pirmkārt, slikta dūša, svīšana, runas traucējumi lielās devās, aizcietējums, potences pavājināšanās, dizūrija, galvassāpes, kuņģa un zarnu trakta darbības traucējumi, pastiprināta siekalošanās, muskuļu spazmas, apetītes nomākums, paātrināta sirdsdarbība un periodiski krampji (ļoti reti pēc meskalīna lietošanas). Lielākā daļa cilvēku, kas lieto meskalīnu vai meskalīnu saturošus augus, uzskata, ka tā iedarbība pārveido personību, un daudzi lietotāji sāk novērtēt savu dzīvi un tās lomu visumā. Dažkārt pat vienkārša doma par atsevišķu identitāti var šķist "nevietā". Citi izjūt dziļu pateicību un beznosacījumu līdzjūtību pret ikvienu un visu, kas viņus ieskauj šajā brīdī vai kādu laiku pēc ceļojuma. Agrīnie meskalīna pētījumi parādīja, ka šī pieredze dod cilvēkiem enerģiju dzīvot un uzlabo pašsajūtu. Saskaņā ar indiāņu veikto peijota rituālo lietošanu meskalīns var arī palīdzēt cilvēkiem atrisināt sarežģītas problēmas. Vienā pētījumā, kas sastāvēja no meskalīna došanas 27 vīriešiem un lūguma atrisināt darbā radušos problēmu, pēc vienas devas katrs dalībnieks vai nu atrisināja problēmu, vai arī izdomāja metodi tās atrisināšanai.
Visizplatītākās ir kapsulas, kas satur meskalīnu, bet parasti tās satur tikai sintētisko meskalīnu vai meskalīnu augstā koncentrācijā, jo, lai iegūtu psihoaktīvo iedarbību, nepieciešams pārāk liels kaktusa daudzums. "Toss & Wash" metode ietver neapstrādāta meskalīna kaktusa iekšķīgu lietošanu, tomēr tam ir ļoti rūgta garša, tāpēc, lai iegūtu vēlamo efektu, tā jāpatērē daudz. Smēķēšana ir reta metode, ko mūsdienās gandrīz neizmanto; kaltētu peijotu vai San Pedro kaktusu sasmalcina un sajauc ar tabaku, pēc tam ievada ieelpojot, diemžēl lielākā daļa meskalīna tiek iznīcināta sadegšanas laikā. Kā alternatīvu pirmajai metodei izmanto meskalīna norīšanu, pagatavojot tēju. Tā pāris kaktusa gabaliņu pievieno katliņam ar ūdeni, tad to vāra 10-20 minūtes, pēc tam to patērē, tomēr augsta temperatūra iznīcina arī meskalīnu, tāpēc tā iedarbība var būt vāja. Dažreiz pievieno arī citus garšaugus, kas palīdz novērst blakusparādības kuņģa-zarnu traktā (ingveru un piparmētru). Parasti 3-6 kaktusa pogas (vai 10-20 g kaltēta peijota) atbilst 200-400 meskalīna hidrohlorīda, tomēr šo vielu koncentrācija ir būtiski atkarīga no sugas, ģeoklimatiskajiem apstākļiem, attīstības, vecuma un ievāktās daļas un daudziem citiem faktoriem. Meškalīna devas mainās, lai gan nenozīmīgi, atkarībā no šī savienojuma ekstrakcijas metodes. Piemēram, 100 mg meskalīna hidrohlorīda atbilst 111 mg meskalīna sulfāta vai 85 mg meskalīna brīvās bāzes. Tās visas ir robežkoncentrācijas, kas kalpo kā sākumpunkts devas aprēķināšanai. Visizplatītākais meškalīna hidrohlorīda diapazons ir 200-300 mg, ko uzskata par vidēju devu. Devas no 300 līdz 500 mg tiek uzskatītas par lielām, devas, kas pārsniedz 500 mg, ir ārkārtīgi lielas un nav ieteicamas nepieredzējušiem lietotājiem. Daudzi lietotāji ir iekļāvuši mikrodozēšanu savā nedēļas grafikā, un viņi ziņo par paaugstinātu radošuma līmeni, trauksmes, stresa, depresijas mazināšanos. Daži entuziasti arī apgalvo, ka meskalīna mikrodozēšana palīdzējusi viņiem uzlabot garīgo apziņu un izjūtu. Papildus pozitīvajai kognitīvajai ietekmei meskalīnam piemīt arī mērena pretiekaisuma iedarbība. Bangning Yu (Bangning Yu) 2008. gadā veiktais pētījums liecina, ka meskalīnam piemīt ārkārtīgi spēcīga pretiekaisuma iedarbība, savukārt 2018. gadā Thomas W. Flanagan (Thomas W. Flanagan) publicēja datus par to, ka psihedēliķi palīdz iekaisuma kaskādes regulēšanā, kam var būt nozīmīgs terapeitiskais potenciāls tādu slimību ārstēšanā kā astma, ateroskleroze, kuņģa un zarnu trakta iekaisuma slimības u. c. Mikrodozēšanā tiek lietotas devas no 10 līdz 50 mg meskalīna hidrohlorīda. Tolerance pret meskalīnu attīstās gandrīz uzreiz pēc ieņemšanas. Pēc tam nepieciešamas 3 dienas, lai tolerance samazinātos, un 7 dienas, lai tā atgrieztos sākotnējā līmenī (ja nav atkārtotas lietošanas). Meškalīnam ir savstarpēja tolerance ar visiem citiem psihedēliskiem līdzekļiem; tas nozīmē, ka pēc meskalīna ieņemšanas visu psihedēlisko līdzekļu iedarbība samazinās. Noteikti nav ieteicams lietot meskalīnu kopā ar αMT. Ieteicams ievērot piesardzību, lietojot meskalīnu kopā ar šādām psihoaktīvajām vielām (augsta blakusparādību un stāvokļa pasliktināšanās riska dēļ): DOx, NBOM, 2C-x, 2C-T-x, 5-MeO-xxT, marihuānu, amfetamīniem, kokaīnu, MAOls, tramadolu. Pastāv risks, ka meskalīna un šādu vielu sinerģijas dēļ (tikai mazās vai vidējās devās) var palielināties (vai samazināties) iedarbība: MDMA, N2O, PCP, kofeīns, opioīdi, DXM, MXE, ketamīns, DMT, LSD, sēnes, alkohols, GHB/GBL, benzodiazepīni, SSRls.
Meškalīna lietošana nozīmē ļoti zemu risku lietotājam, lai gan ir zināmas blakusparādības. Nav letālu seku, kas būtu tieši saistītas ar meskalīna lietošanu. Teorētiskā vidējā letālā deva meskalīnam ir aptuveni 880 mg/kg, kas tiek uzskatīta par ārkārtīgi lielu, 300 reižu pārsniedzot standarta psihoaktīvo devu. Kalifornijas Toksikoloģijas centra toksikoloģijas datu bāzē 12 gadu laikā atklāts tikai 31 meskalīna toksicitātes gadījums diezgan ilgā laika periodā un neviens letāls gadījums. Protams, pastāv arī citi meškalīna lietošanas riski, kas lielākoties ir saistīti ar psihiskiem traucējumiem, piemēram, paranoju vai trauksmes traucējumiem. Tomēr ir publicēti vairāki pētījumi, kuros apgalvots, ka psihedēliskiem līdzekļiem, tostarp meskalīnam, ir ļoti zems risks izraisīt psihiskus traucējumus pat pēc "sliktas pieredzes". Meškalīns neizraisa atkarību kā lielākā daļa klasisko psihedēliķu. Aptaujas liecina, ka vidējais psihoaktīvo kaktusu vai meskalīna izklaidējošais lietotājs to lieto 2-3 reizes dzīvē, kas ir ļoti tālu no "narkomānijas". Turklāt pētījumi liecina, ka meskalīnam piemīt pretatkarības īpašības; tas ir viens no labākajiem kandidātiem, kas pašlaik tiek izmēģināts kā komponents psihoaktīvo vielu izraisītas atkarības ārstēšanā. Tātad no citiem psihedēliskiem līdzekļiem, piemēram, ajahuaskas, psilocibīna un LSD, tas atšķiras ar savu potenciālu kļūt par atkarības problēmas risinājumu plaši izplatītajā narkotiku lietošanas epidēmijā. Pētījumi par peijota ceremoniālo lietošanu Amerikas pamatiedzīvotāju vidū ir atklājuši, ka meskalīnam nav ilgtermiņa seku, savukārt risks saslimt ar HPPD ir vismazākais salīdzinājumā ar visiem pārējiem halucinogēniem. Tā kā meskalīns ir saistīts ar patoloģisku augļa attīstību, to ir aizliegts lietot grūtniecēm vai sievietēm, kas baro bērnu ar krūti. Meskalīna lietošanas laikā ieteicams izvairīties no asiem priekšmetiem un priekšmetiem, uz kuriem var paklupt. Ir saprātīgi nodrošināt vieglu piekļuvi ūdenim, tualetei vai spainītim, tikai gadījumam, ja nepieciešams. Arī atbildīga pieskatīšana ir lieliska ideja, vismaz iesācējiem. Meškalīns jālieto tukšā dūšā, lai samazinātu sliktu dūšu un palielinātu uzsūkšanos, 3-4 dienas pirms tam ieteicams sākt omeprazola kursu terapeitiskās devās. Meškalīns var palielināt mācīšanās spējas. Tā eksperimentos ar zivīm, kurām ievadīja nelielas meskalīna devas, zinātnieki konstatēja, ka meskalīns palīdzēja zivīm iemācīties izvairīties no šoka. Tāpat kā daudzas citas psihedēliskās vielas, arī meskalīna kā terapeitiskas vielas potenciāls tika pētīts no 1950. līdz 1960. gadam, īpaši kombinācijā ar LSD. Pirmie rezultāti atklāja, ka meskalīnu var veiksmīgi izmantot atkarības un depresijas ārstēšanā. Meskalīna terapeitiskā potenciāla pētījumi joprojām ir ierobežoti, tomēr atjaunojusies interese par šo narkotiku liecina, ka to var veiksmīgi izmantot psihisko traucējumu ārstēšanā. Eksperimentos konstatēts, ka meskalīns var palielināt asins plūsmu un aktivitāti prefrontālajā garozā, kas ir zona, kura atbild par plānošanu, problēmu risināšanu, emociju regulāciju un uzvedību. Šīs zonas zema aktivitāte ir saistīta ar depresiju un trauksmi, kas mudināja zinātniekus pieņemt, ka meskalīns var mazināt šo traucējumu simptomus. Pētījumu rezultātā atklājās, ka meskalīna antidepresīvā iedarbība korelē ar pētāmo personu vēlmi piedalīties pieredzē, stāties pretī savam iekšējam "es" un rīkoties saskaņā ar iegūtajām atziņām. Pēc Alabamas universitātes pētnieku domām, meskalīns var veicināt pašnāvniecisku domu mazināšanos. Izmantojot Nacionālās narkotiku lietošanas un veselības aptaujas datus, zinātnieki noskaidroja, ka cilvēki, kuri vismaz reizi dzīvē lietojuši kādu psihedēlisko vielu, uzrāda zemāku pašnāvniecisku domu līmeni. Pētījums no 2013. gada liecina, ka meskalīna vai peiota lietošana nelielās devās visa mūža garumā ir saistīta ar zemāku agorafobijas, trauksmes traucējumu, kas liek pētāmajām personām uztvert apkārtējo vidi kā draudošu, līmeni. Un, kā jau minēts iepriekš, atkarība ir vēl viens daudzsološs meskalīna terapeitiskā potenciāla pielietojums. Tā Hārvarda medicīnas skolas pētnieki nonāca pie secinājuma, ka meskalīns izraisa statistiski nozīmīgu alkoholisma un narkomānijas mazināšanos, un to var izmantot atkarības ārstēšanā gan monoterapijā, gan daudzkomponentu terapijā.
Last edited by a moderator:
