Mūsdienās ir vairākas farmakoloģiskās metodes, ko izmanto narkomānijas ārstēšanā. Šīm esošajām metodēm ir zema efektivitāte daudziem cilvēkiem. Tas var būt saistīts ar pastāvīgām izmaiņām smadzeņu funkcijās, ko izraisa narkotiku lietošana un medikamenti, kā arī ar individuālo atkarības fenotipu. Regulāra narkotiku lietošana, kas saistīta ar atkarību, ietekmē smadzeņu šūnu struktūru un funkcijas un ceļus, kas ir atkarību izraisošas uzvedības pamatā, piemēram, narkotiku meklēšana un tendence uz recidīvu. Tāpēc mērķmehānismu, kas kontrolē funkcionālās izmaiņas smadzenēs, identificēšana ir svarīgs solis atkarības etioloģijas izpētē un jaunu ārstēšanas metožu izstrādē. Tam būs nepieciešama visaptveroša izpratne par neirobioloģiskajiem procesiem, kas ir atkarības pamatā, tostarp par gēnu ekspresijas lomu un to ekspresijas regulāciju, narkotiku lietošanas izraisītajām izmaiņām neironu struktūrā un funkcijās.
Tiek uzskatīts, ka vielu izraisītās epiģenētiskās izmaiņas veicina šūnu funkciju traucējumus, ietekmējot ar DNS saistītos procesus. Tas izskaidro narkomānijas patoģenēzi. Ir daudzsološs terapeitiskais potenciāls galveno epigenētisko modifikāciju mērķtiecīgai izmantošanai atkarības ārstēšanā.
Histonu posttranslācijas modifikācijas (PTM) maina hromatīna telpisko struktūru, kontrolējot ar DNS saistītos procesus. Histonu apakšvienības var modificēt ar acetilēšanu, metilēšanu, fosforilēšanu, ADP ribozilēšanu, ubikvitilēšanu un sumoilēšanu u.c. Histonu PTM ir atgriezeniskas: tās dinamiski veic rakstītāju proteīni, kurus atpazīst nolasīšanas proteīni, kas mediē šūnu atbildes reakciju, un tās noņem dzēšanas proteīni. Daudzu rakstītāju, dzēšamo un lasītāju proteīnu ekspresija un funkcijas ir izmainītas gan cilvēkiem ar atkarību, gan atkarības modeļiem dzīvniekiem. Šo olbaltumvielu normālas funkcijas atjaunošana, pateicoties farmakoterapijai, ir jauna niša jaunu narkomānijas ārstēšanas metožu izstrādei.
ja narkotikas netiek lietotas, nucleus accumbens vidēji smaiļojošie neironi saņem dopamīnerģiskos signālus no ventrālās tegmentālās zonas un glutamaterģiskos signālus no vairākiem smadzeņu garozas un talāma reģioniem. Šie vidēji smaiļveida neironi saņem un integrē atlīdzības sistēmas signālus. Un šo neironu kodolos esošo enzīmu, kas raksta un dzēš, līdzsvars nodrošina normālu atlīdzības signālu apstrādi, kas nepieciešama izdzīvošanai. Nukleus accumbens ir divu veidu vidēji dzeloņainie neironi: D1 tipa un D2 tipa neironi, kas nosaukti pēc dopamīna receptora, kuru tie pārsvarā ekspresē. Attēlā redzami tikai D1 tipa neironi. Apakšā: Hroniska narkotiku lietošana izjauc regulējošo olbaltumvielu, kas raksta un dzēš, līdzsvaru, kas izraisa epigenētiskas adaptācijas noteiktos lokusos vidēji smaiļveida neironu kodolā.
Pielāgojumi un narkotiku inducētie transkripcijas faktori (piemēram, DFosB) izraisa transkripcijas izmaiņas daudzos gēnos, tostarp gēnos, kas kodē neirotransmiteru receptorus, citoskeleta proteīnus un jonu kanālus. Šo transkripcijas adaptāciju rezultātā mainās vidēji smaili dzeloņaino neironu morfoloģija (piemēram, parādās dendrītisko mugurkaulīšu blīvuma palielināšanās), kā arī mainās fizioloģiskā funkcija atlīdzības procesos. Tas ir pamats uzvedības maladaptācijām, kas nosaka atkarību.
Smadzeņu atalgojuma shēmas ir līdzīgas dažādām sugām, un tās aktivizē narkotiskās vielas, ko lieto ļaunprātīgi. Cilvēka (A) un grauzēju (B) smadzenēs ir attēloti galvenie smadzeņu reģioni, kas iesaistīti mezolimbiskajā atalgojuma ceļā: dopamīnerģiskie neironi (zaļi) ventrālās tegmentālās zonas (VTA) projektā uz nucleus accumbens (NAC), prefrontālo garozu (PFC), amigdalu (AMY) un hipokampu (HPC). NAC saņem arī glutamaterģisko (sarkano) inervaciju no PFC, AMY un HPC. Lai gan iedarbības mehānismi katrai narkotikai ir specifiski, vairums ļaunprātīgas lietošanas narkotiku palielina dopamīnerģisko signalizāciju no VTA uz citiem atlīdzības shēmas reģioniem. Pētījumos, kuros pētīta ģenētisko faktoru ietekme uz atkarības fenotipu, galvenā uzmanība ir pievērsta neaizsargātu cilvēku marķieru identificēšanai, kas, iespējams, izraisa mezolimbiskās dopamīna sistēmas jutības un funkcijas izmaiņas. No otras puses, pētījumos, kuros pētīti narkomānijas epigenētiskie mehānismi, galvenā uzmanība pievērsta NAC dzīvnieku atkarības modeļos, jo tas ir galvenais atalgojuma stimulu integrācijas reģions.
Atkarība ir sarežģīts fenotips, ko regulē gan ģenētiskie, gan vides faktori. Informāciju no vides atpazīst smadzenes vai organisms, un tā savukārt izraisa atbildes reakciju, kas bieži ietver izmaiņas gēnu ekspresijā, kā norādīts ar zilām bultiņām. Šo gēnu un vides mijiedarbību nodrošina epigenētiskie mehānismi, tostarp hromatīna modifikācijas, DNS metilēšana un nekodējošo RNS ekspresija. Ievainojamībai pret atkarības vielu lietošanu ir gan ģenētiski, gan vides riska faktori, kas kopīgi iedarbojas, lai radītu fenotipu, bet, lai parādītos uzvedības fenotips, ir nepieciešama narkotisko vielu iedarbība (norādīts ar sarkano bultiņu). Gēnu un vides mijiedarbības detaļas visā atkarības dzīves ciklā ir ļoti atkārtotas, un tās joprojām nav pilnībā izprastas. AMY - amigdala; HPC - hipokampuss; PFC - prefrontālā garoza; SNP - viena nukleotīda polimorfismi; VTA - ventrālā tegmentālā zona.
Pētījumi ar selektīvi audzētiem žurku celmiem ar augstu un zemu uzņēmību pret morfīna atkarību apstiprināja ģenētiskā komponenta nozīmi narkomānijas attīstībā. Turpmāki pētījumi un selektīvas selekcijas izmantošana dzīvnieku modeļos atklāja ģenētisko komponentu metamfetamīna un etanola preferencē.
Sinaptiskā plastiskums, kas saistīts ar narkomāniju
Sinaptiskā plastiskums ir iespēja mainīt sinapses stiprumu (transmembrānas potenciāla izmaiņu lielumu), reaģējot uz postsinaptisko receptoru aktivizāciju. Narkotisko vielu sākotnējā deva potencē uzbudinošās aferentās šķiedras uz dopamīna neironiem ventrālās tegmentālās zonas. Uzbudinošo glutamatergisko aferentu potencēšana no mediālās prefrontālās garozas un ventrālā hipokampa uz nucleus accumbens vidēji dzeloņainajiem neironiem, kas ekspresē D1 receptoru, ir saistīta ar narkotiku meklēšanu. Lai izraisītu šādu plastiskumu, parasti ir nepieciešams dopamīns. Izteiksmes mehānismi atšķiras, un metabotropie glutamāta receptori var ierobežot potencēšanu. Uzbudinošas sinaptiskās transmisijas raksturīga iezīme ir glutamāta AMPA receptoru un dažos gadījumos arī kalciju caurlaidīgu AMPA receptoru bez GluA2 ievietošana postsinaptiskās plazmas membrānā. Zāļu izraisītā GABA pārraides plastiskums izpaužas kā presinaptiskais mehānisms, kas maina GABA izdalīšanos. Pēc narkotiku iedarbības, jo īpaši lietojot kokaīnu, arī kodola neironos izpaužas kalciju caurlaidīgi AMPA receptori.
Kokaīna un opiātu iedarbība regulē kopējo funkcionālo glutamatergisko sinapsju skaitu vidēji dzeloņaino neironu nucleus accumbens, jo klusās sinapses ekspresē NMDA receptoru un neekspresē AMPA receptoru.
AMPA receptorus (α-amino-3-hidroksi-5-metil-4-izoksazolpropionskābes receptoru, AMPAR), kas pēc pirmās narkotisko vielu iedarbības ir pārdislokalizēti, aizstāj GluA2 saturošie receptori, kas tiek sintezēti de novo. Nukleus accumbens D1R un N-metil-D-aspartāta (NMDAR) receptoru aktivācija izraisa MAP-kināzes-ERK ceļu, kas ietekmē transkripciju. Nuccleus accumbens ceļi, kas ir ieraduma un atkarības pamatā, un vairākas iepriekš minētās zonas, kas inervē nucleus accumbens ar glutamatergiskiem neironiem - prefrontālā garoza, ventrālā hipokampus, bazolaterālā amigdala un talamss -, saņem dopamīnu no dopamīna neironiem ventrālā tegmentālā reģionā un, šķiet, ir galvenie dopamīna ceļu pārbūves punkti. Vislielākā uzmanība tiek pievērsta mediālajai prefrontālajai garozai, ar lejupejošiem glutamatergiskiem ceļiem no mediālās prefrontālās garozas uz nucleus accumbens un vairākām citām apakškortikālajām zonām, kas saistītas ar nepareizu uzvedību un individuālu ievainojamību.
Piemēram, histonu acetilēšana ir saistīta ar transkripcijas aktivizāciju, kas savukārt ir saistīta ar attāluma palielināšanos starp nukleosomām, ko kontrolē histonu acetiltransferāzes (HAT) un histonu deacetilazes (HDAC). Atkārtota hroniska kokaīna vai citu psihostimulantu atkārtota iedarbība palielina kopējo histona acetilēšanas līmeni nucleus accumbens (NAc) - galvenajā smadzeņu zonā, kas nodrošina "atlīdzību". Īstermiņa histona acetilēšanas līmeņa paaugstināšanās nosaka uzvedības reakciju uz kokaīna lietošanas aktu, mainot BDNF b Cdk5 promotoru ekspresiju. Tas izraisa c-Fos ekspresijas desensitizāciju.
Sinaptiskā potencēšana tika novērota D1 un D2 projekcijas vidēji smaiļveida spīļu neironu D1 un D2 aferentajās šķiedrās, un to nodrošināja postsinaptiskās ekspresijas mehānisms. Šo sinaptisko izmaiņu indukcijas mehānismi nav pietiekami izpētīti. Hroniskas zāļu iedarbības gadījumā var iesaistīties arvien vairāk mezglu un ceļu. Faktiski anatomiskās zināšanas un eksperimenti apstiprina šo koncepciju.
Dorsālāka prelimbiskā reģiona stimulācija veicina narkotiku lietošanu, savukārt ventrālāka infralimbiskā reģiona stimulācija kavē recidīvu pēc neironu nāves. Abas jomas var gan vadīt, gan ierobežot narkotiku meklēšanu atkarībā no pašreizējās situācijas un pacienta sākotnējiem datiem. Uzlabotajā modelī ņemti vērā mediālās prefrontālās garozas/nukleus accumbens atsevišķu neironu projekciju ceļi, kas savstarpēji savienojas prelimbiskajā un infralimbiskajā reģionā, lai sasniegtu nucleus accumbens un tā apvalku. Regulāri lietojot zāles, infralimbiskā reģiona aktivitāte dominē pār prelimbiskā reģiona aktivitāti, un infralimbiskā reģiona inaktivācija atjauno mērķtiecīgu uzvedību. Šajā modelī tiek pieņemts, ka parastie rādītāji tiek sasniegti, pārslēdzoties no prelimbiskā uz infralimbisko reģionu. Ir iesaistītas arī citas prefrontālās garozas zonas, piemēram, orbitofrontālā garoza, kuras disfunkcija var veicināt narkomānijas rašanos. Ja mediālajai prefrontālajai garozai un orbitofrontālajai garozai ir nozīme stimulu afektīvo vērtību atjaunošanā un darbības rezultātā mērķtiecīgas uzvedības laikā, to disfunkcija var būt daļa no patoloģiskiem stāvokļiem ar atkarību kā galveno simptomu.
Narkomānijas attīstība sākas ar pirmo narkotiku lietošanu un pakāpeniski nostiprinās atkārtotas, bet kontrolētas narkotiku lietošanas laikā. Palielinoties uzņemšanai, narkotiku lietošana kļūst vitāli svarīga, kas noved pie kontroles zaudēšanas. Šī attīstība var būt atkarīga no ieraduma veidošanās, kas pakāpeniski kļūst arvien izteiktāka un galu galā kvalificējama kā atkarība.
Tiek uzskatīts, ka vielu izraisītās epiģenētiskās izmaiņas veicina šūnu funkciju traucējumus, ietekmējot ar DNS saistītos procesus. Tas izskaidro narkomānijas patoģenēzi. Ir daudzsološs terapeitiskais potenciāls galveno epigenētisko modifikāciju mērķtiecīgai izmantošanai atkarības ārstēšanā.
Histonu posttranslācijas modifikācijas (PTM) maina hromatīna telpisko struktūru, kontrolējot ar DNS saistītos procesus. Histonu apakšvienības var modificēt ar acetilēšanu, metilēšanu, fosforilēšanu, ADP ribozilēšanu, ubikvitilēšanu un sumoilēšanu u.c. Histonu PTM ir atgriezeniskas: tās dinamiski veic rakstītāju proteīni, kurus atpazīst nolasīšanas proteīni, kas mediē šūnu atbildes reakciju, un tās noņem dzēšanas proteīni. Daudzu rakstītāju, dzēšamo un lasītāju proteīnu ekspresija un funkcijas ir izmainītas gan cilvēkiem ar atkarību, gan atkarības modeļiem dzīvniekiem. Šo olbaltumvielu normālas funkcijas atjaunošana, pateicoties farmakoterapijai, ir jauna niša jaunu narkomānijas ārstēšanas metožu izstrādei.
ja narkotikas netiek lietotas, nucleus accumbens vidēji smaiļojošie neironi saņem dopamīnerģiskos signālus no ventrālās tegmentālās zonas un glutamaterģiskos signālus no vairākiem smadzeņu garozas un talāma reģioniem. Šie vidēji smaiļveida neironi saņem un integrē atlīdzības sistēmas signālus. Un šo neironu kodolos esošo enzīmu, kas raksta un dzēš, līdzsvars nodrošina normālu atlīdzības signālu apstrādi, kas nepieciešama izdzīvošanai. Nukleus accumbens ir divu veidu vidēji dzeloņainie neironi: D1 tipa un D2 tipa neironi, kas nosaukti pēc dopamīna receptora, kuru tie pārsvarā ekspresē. Attēlā redzami tikai D1 tipa neironi. Apakšā: Hroniska narkotiku lietošana izjauc regulējošo olbaltumvielu, kas raksta un dzēš, līdzsvaru, kas izraisa epigenētiskas adaptācijas noteiktos lokusos vidēji smaiļveida neironu kodolā.
Pielāgojumi un narkotiku inducētie transkripcijas faktori (piemēram, DFosB) izraisa transkripcijas izmaiņas daudzos gēnos, tostarp gēnos, kas kodē neirotransmiteru receptorus, citoskeleta proteīnus un jonu kanālus. Šo transkripcijas adaptāciju rezultātā mainās vidēji smaili dzeloņaino neironu morfoloģija (piemēram, parādās dendrītisko mugurkaulīšu blīvuma palielināšanās), kā arī mainās fizioloģiskā funkcija atlīdzības procesos. Tas ir pamats uzvedības maladaptācijām, kas nosaka atkarību.
Smadzeņu atalgojuma shēmas ir līdzīgas dažādām sugām, un tās aktivizē narkotiskās vielas, ko lieto ļaunprātīgi. Cilvēka (A) un grauzēju (B) smadzenēs ir attēloti galvenie smadzeņu reģioni, kas iesaistīti mezolimbiskajā atalgojuma ceļā: dopamīnerģiskie neironi (zaļi) ventrālās tegmentālās zonas (VTA) projektā uz nucleus accumbens (NAC), prefrontālo garozu (PFC), amigdalu (AMY) un hipokampu (HPC). NAC saņem arī glutamaterģisko (sarkano) inervaciju no PFC, AMY un HPC. Lai gan iedarbības mehānismi katrai narkotikai ir specifiski, vairums ļaunprātīgas lietošanas narkotiku palielina dopamīnerģisko signalizāciju no VTA uz citiem atlīdzības shēmas reģioniem. Pētījumos, kuros pētīta ģenētisko faktoru ietekme uz atkarības fenotipu, galvenā uzmanība ir pievērsta neaizsargātu cilvēku marķieru identificēšanai, kas, iespējams, izraisa mezolimbiskās dopamīna sistēmas jutības un funkcijas izmaiņas. No otras puses, pētījumos, kuros pētīti narkomānijas epigenētiskie mehānismi, galvenā uzmanība pievērsta NAC dzīvnieku atkarības modeļos, jo tas ir galvenais atalgojuma stimulu integrācijas reģions.
Atkarība ir sarežģīts fenotips, ko regulē gan ģenētiskie, gan vides faktori. Informāciju no vides atpazīst smadzenes vai organisms, un tā savukārt izraisa atbildes reakciju, kas bieži ietver izmaiņas gēnu ekspresijā, kā norādīts ar zilām bultiņām. Šo gēnu un vides mijiedarbību nodrošina epigenētiskie mehānismi, tostarp hromatīna modifikācijas, DNS metilēšana un nekodējošo RNS ekspresija. Ievainojamībai pret atkarības vielu lietošanu ir gan ģenētiski, gan vides riska faktori, kas kopīgi iedarbojas, lai radītu fenotipu, bet, lai parādītos uzvedības fenotips, ir nepieciešama narkotisko vielu iedarbība (norādīts ar sarkano bultiņu). Gēnu un vides mijiedarbības detaļas visā atkarības dzīves ciklā ir ļoti atkārtotas, un tās joprojām nav pilnībā izprastas. AMY - amigdala; HPC - hipokampuss; PFC - prefrontālā garoza; SNP - viena nukleotīda polimorfismi; VTA - ventrālā tegmentālā zona.
Pētījumi ar selektīvi audzētiem žurku celmiem ar augstu un zemu uzņēmību pret morfīna atkarību apstiprināja ģenētiskā komponenta nozīmi narkomānijas attīstībā. Turpmāki pētījumi un selektīvas selekcijas izmantošana dzīvnieku modeļos atklāja ģenētisko komponentu metamfetamīna un etanola preferencē.
Sinaptiskā plastiskums, kas saistīts ar narkomāniju
Sinaptiskā plastiskums ir iespēja mainīt sinapses stiprumu (transmembrānas potenciāla izmaiņu lielumu), reaģējot uz postsinaptisko receptoru aktivizāciju. Narkotisko vielu sākotnējā deva potencē uzbudinošās aferentās šķiedras uz dopamīna neironiem ventrālās tegmentālās zonas. Uzbudinošo glutamatergisko aferentu potencēšana no mediālās prefrontālās garozas un ventrālā hipokampa uz nucleus accumbens vidēji dzeloņainajiem neironiem, kas ekspresē D1 receptoru, ir saistīta ar narkotiku meklēšanu. Lai izraisītu šādu plastiskumu, parasti ir nepieciešams dopamīns. Izteiksmes mehānismi atšķiras, un metabotropie glutamāta receptori var ierobežot potencēšanu. Uzbudinošas sinaptiskās transmisijas raksturīga iezīme ir glutamāta AMPA receptoru un dažos gadījumos arī kalciju caurlaidīgu AMPA receptoru bez GluA2 ievietošana postsinaptiskās plazmas membrānā. Zāļu izraisītā GABA pārraides plastiskums izpaužas kā presinaptiskais mehānisms, kas maina GABA izdalīšanos. Pēc narkotiku iedarbības, jo īpaši lietojot kokaīnu, arī kodola neironos izpaužas kalciju caurlaidīgi AMPA receptori.
Kokaīna un opiātu iedarbība regulē kopējo funkcionālo glutamatergisko sinapsju skaitu vidēji dzeloņaino neironu nucleus accumbens, jo klusās sinapses ekspresē NMDA receptoru un neekspresē AMPA receptoru.
AMPA receptorus (α-amino-3-hidroksi-5-metil-4-izoksazolpropionskābes receptoru, AMPAR), kas pēc pirmās narkotisko vielu iedarbības ir pārdislokalizēti, aizstāj GluA2 saturošie receptori, kas tiek sintezēti de novo. Nukleus accumbens D1R un N-metil-D-aspartāta (NMDAR) receptoru aktivācija izraisa MAP-kināzes-ERK ceļu, kas ietekmē transkripciju. Nuccleus accumbens ceļi, kas ir ieraduma un atkarības pamatā, un vairākas iepriekš minētās zonas, kas inervē nucleus accumbens ar glutamatergiskiem neironiem - prefrontālā garoza, ventrālā hipokampus, bazolaterālā amigdala un talamss -, saņem dopamīnu no dopamīna neironiem ventrālā tegmentālā reģionā un, šķiet, ir galvenie dopamīna ceļu pārbūves punkti. Vislielākā uzmanība tiek pievērsta mediālajai prefrontālajai garozai, ar lejupejošiem glutamatergiskiem ceļiem no mediālās prefrontālās garozas uz nucleus accumbens un vairākām citām apakškortikālajām zonām, kas saistītas ar nepareizu uzvedību un individuālu ievainojamību.
Piemēram, histonu acetilēšana ir saistīta ar transkripcijas aktivizāciju, kas savukārt ir saistīta ar attāluma palielināšanos starp nukleosomām, ko kontrolē histonu acetiltransferāzes (HAT) un histonu deacetilazes (HDAC). Atkārtota hroniska kokaīna vai citu psihostimulantu atkārtota iedarbība palielina kopējo histona acetilēšanas līmeni nucleus accumbens (NAc) - galvenajā smadzeņu zonā, kas nodrošina "atlīdzību". Īstermiņa histona acetilēšanas līmeņa paaugstināšanās nosaka uzvedības reakciju uz kokaīna lietošanas aktu, mainot BDNF b Cdk5 promotoru ekspresiju. Tas izraisa c-Fos ekspresijas desensitizāciju.
Sinaptiskā potencēšana tika novērota D1 un D2 projekcijas vidēji smaiļveida spīļu neironu D1 un D2 aferentajās šķiedrās, un to nodrošināja postsinaptiskās ekspresijas mehānisms. Šo sinaptisko izmaiņu indukcijas mehānismi nav pietiekami izpētīti. Hroniskas zāļu iedarbības gadījumā var iesaistīties arvien vairāk mezglu un ceļu. Faktiski anatomiskās zināšanas un eksperimenti apstiprina šo koncepciju.
Dorsālāka prelimbiskā reģiona stimulācija veicina narkotiku lietošanu, savukārt ventrālāka infralimbiskā reģiona stimulācija kavē recidīvu pēc neironu nāves. Abas jomas var gan vadīt, gan ierobežot narkotiku meklēšanu atkarībā no pašreizējās situācijas un pacienta sākotnējiem datiem. Uzlabotajā modelī ņemti vērā mediālās prefrontālās garozas/nukleus accumbens atsevišķu neironu projekciju ceļi, kas savstarpēji savienojas prelimbiskajā un infralimbiskajā reģionā, lai sasniegtu nucleus accumbens un tā apvalku. Regulāri lietojot zāles, infralimbiskā reģiona aktivitāte dominē pār prelimbiskā reģiona aktivitāti, un infralimbiskā reģiona inaktivācija atjauno mērķtiecīgu uzvedību. Šajā modelī tiek pieņemts, ka parastie rādītāji tiek sasniegti, pārslēdzoties no prelimbiskā uz infralimbisko reģionu. Ir iesaistītas arī citas prefrontālās garozas zonas, piemēram, orbitofrontālā garoza, kuras disfunkcija var veicināt narkomānijas rašanos. Ja mediālajai prefrontālajai garozai un orbitofrontālajai garozai ir nozīme stimulu afektīvo vērtību atjaunošanā un darbības rezultātā mērķtiecīgas uzvedības laikā, to disfunkcija var būt daļa no patoloģiskiem stāvokļiem ar atkarību kā galveno simptomu.
Narkomānijas attīstība sākas ar pirmo narkotiku lietošanu un pakāpeniski nostiprinās atkārtotas, bet kontrolētas narkotiku lietošanas laikā. Palielinoties uzņemšanai, narkotiku lietošana kļūst vitāli svarīga, kas noved pie kontroles zaudēšanas. Šī attīstība var būt atkarīga no ieraduma veidošanās, kas pakāpeniski kļūst arvien izteiktāka un galu galā kvalificējama kā atkarība.
Last edited by a moderator: