Nikotīns ir strukturāli un funkcionāli līdzīgs vienam no galvenajiem nervu sistēmas mediatoriem - acetilholīnam, tāpēc ir tā agonists: tas var ietekmēt vienu no tā receptoru veidiem - nikotīna acetilholīna receptorus (nAChR) - un izraisīt reakciju. Svarīgi atzīmēt, ka nAChR ir inotrops, kas nozīmē, ka, agonistam saistoties ar receptoru, tas caurlaiž jonu plūsmu. N tipa acetilholīna N tipa receptori caurlaiž galvenokārt Na+ jonus un mazākā mērā divvērtīgos katjonus. Taču anjonus tas vispār nelaiž. Visas šīs jonu plūsmas tiek radītas ar vienīgo mērķi - uzsākt reakciju kaskādi, kas savukārt nodrošina atbilstošu bioloģisko reakciju jebkurā struktūrā, kas ir jutīga pret šāda veida signāliem. No tā izriet visa nikotīna iedarbība: tas iedarbojas nevis uz kādu konkrētu nervu sistēmas sistēmu vai anatomisku reģionu, bet gan uz vienu no visizplatītākajiem receptoriem organismā. Tam ir piekļuve dažādām ķermeņa struktūrām, un vissvarīgāk - centrālajai nervu sistēmai. Svarīga nozīme šeit ir tam, ka nikotīns diezgan viegli izkļūst cauri hematoencefaliskajai barjerai (BBB), jo slāpekļa atoms tajā ir terciārs, atšķirībā no acetilholīna, kurā tas ir kvartārs, un tas nespēj iekļūt caur bioloģiskajām barjerām.
Tā kā nikotīnam ir tieša ietekme uz centrālo nervu sistēmu, cilvēki sāka meklēt iemeslu, un to atrada. Un pat ne vienu. Savu lomu nospēlēja arī vispusīgie ģenētiķi: tuvojoties situācijai no savas puses, viņi atrada daudz vairāk nekā vienu gēnu, kas saistīts ar nikotīna atkarības attīstību. Molekulārbiologi neatpalika - atrada savas uzmanības objektus gan centrālajā nervu sistēmā, gan ārpus tās.
Viens no populārākajiem iemesliem ir nikotīna līdzība ar acetilholīnu. Lielākā daļa nAChR centrālajā nervu sistēmā atrodas presinaptiski un modulē acetilholīna, dopamīna, serotonīna, glutamāta, gamma-aminosviestskābes (GABA) un noradrenalīna izdalīšanos. nAChR var atrasties arī postsinaptiski, piemēram, uz dopamīnerģiskajiem neironiem ventrālās tegmentālās zonas (VTA). Divi visbiežāk smadzenēs izteiktie nAChR ir α4β2 vai α7 nAChR. Stimulējot α4β2 nAChRs, kas atrodas uz dopamīnerģiskajiem neironiem ventrālās tegmentālās zonas, to neirotransmiteru ražošana no toniskā režīma kļūst fāziska. Šis notikums izraisa, piemēram, dopamīna atbrīvošanās palielināšanos gan blakus esošajos kodolos, gan ventrālā tegmentālajā zonā, kas ir mezokortikālā un mezolimbiskā dopamīna ceļu sākums. Ventrālā tegmentālā zona ir plaši iesaistīta atlīdzības sistēmās, vai drīzāk tā ir daudzu nervu ceļu kopums.
Hipokamps.
Hipokamps ir daļa no limbiskās sistēmas. Tas piedalās emociju veidošanā, uzmanības noturēšanā, īstermiņa atmiņas saglabāšanā un tās pārvēršanā ilgtermiņa atmiņā. Tas veido arī telpisko atmiņu, pateicoties kurai mēs labāk orientējamies apvidū un atrodam īsāko ceļu uz galamērķi. Tajā pašā laikā tā pilda arī pretējas funkcijas: aizmirst, filtrē nepieciešamo no nevajadzīgās informācijas. Ir vērts pieminēt, ka viena no agrīnajām Alcheimera slimības diagnostikas pazīmēm ir hipokampa audu apjoma zudums. Šī skaistā struktūra lielā daudzumā ekspresē nAchR (ar to aktivizāciju ir saistīta hipokampa sinaptiskā plastiskums un ilgtermiņa aktivitāte): nikotīna iedarbība uz šiem receptoriem imitē normāla mediatora darbību. Hipokamps saņem holīnerģiskās aferentās projekcijas no dentate gyrus, bazālajiem kodoliem, frenulum (habenula) un tegmentālās zonas. Turklāt ir pierādīts, ka hipokampā ir izteikti glikokortikoīdu receptori, kā arī vesela virkne metabotropo glutamāta receptoru, kas atkarībā no to iedarbības iedalīti AMPA un NMDA, kā arī pēc to ietekmes uz ekscitotoksicitāti 3 grupās: pirmā grupa - mGlu1, mGlu5; otrā grupa - mGlu2, mGlu3; trešā grupa - mGlu4, mGlu6, mGlu7, mGlu8.
Šo receptoru stimulācija izraisa uz neironiem uzbudinošu iedarbību, turklāt ar paaugstinātu Ca2+ saturu. Jonotropo glutamāta AMPA un NMDA receptoru blīvums tajos ir vēl lielāks. Interesanti, ka metabotropie receptori regulē jonotropo receptoru darbību, aktivizē intracelulārās signālu kaskādes, kas izraisa citu olbaltumvielu, piemēram, jonu kanālu, modifikāciju. Tas galu galā var mainīt sinapses uzbudināmību, piemēram, inhibējot neirotransmisiju vai modulējot vai pat inducējot postsinaptiskās reakcijas: pirmā grupa palielina NMDA receptoru aktivitāti un eksitotoksicitātes risku, 2. un 3. grupa šos procesus inhibē. Ekscitotoksicitāte ir patoloģisks process, kas izraisa nervu šūnu bojājumus un nāvi neiromediatoru ietekmē, kuri var hiperaktivizēt NMDA un AMPA receptorus. Vienlaikus pārmērīga kalcija iekļūšana šūnā aktivizē virkni enzīmu (fosfolipāzes, endonukleāzes, proteāzes), kas iznīcina citosola struktūras. Pārmērīga kalcija uzņemšana izraisa arī šūnu apoptozi, kam neapšaubāmi ir nozīme dažādu neirodeģeneratīvo slimību patoģenēzē.
Turklāt hipokampā ekspresē pirmā tipa oreksīna receptorus (OX1) (uz hipotalāma izdalītajiem oreksīniem, kuriem ir viena no galvenajām lomām miega/brīdināšanas regulācijā, kā arī vispārējā metabolismā), kā arī leptīna receptorus, tāpēc tie tiks aprakstīti hipotalāma kontekstā. Ir darbi, kas pierāda, ka akūta un hroniska nikotīna lietošana uzlabo darba atmiņu, un receptoru blokāde, gluži pretēji, izraisa informācijas asimilācijas un iegaumēšanas vājināšanos eksperimentālajiem subjektiem. Papildus šiem novērojumiem dažus Alcheimera slimības kognitīvos simptomus uzlabo acetilholīnesterāzes inhibitoru klīniskā lietošana. Tomēr paaugstināts nikotīna līmenis selektīvi neietekmē nAChR, un ir pierādījumi par abu (nikotīna un muskarīna) receptoru iesaistīšanos mācīšanās un atmiņas procesos.
Hibridizējot mRNS, tika konstatēts, ka α7 un β2 apakšvienības ir izteiktākas nekā pārējās, lai gan kopumā ir visu veidu apakšvienības. Tajā pašā laikā to ekspresija ir lielāka interneuronos, tomēr izrādās, ka lielākā daļa piramidālo ir ar augstu šo apakšvienību ekspozīciju. Tas ir svarīgi, jo tieši nAChR sastāvs nosaka to farmakoloģiskās īpašības un nosaka membrānas potenciāla izmaiņu gaitu, tostarp intracelulārā Ca2+ izmaiņu relatīvo lielumu. Kalcija plūsma no ārpuses stimulē tā atbrīvošanos no intracelulārajām rezervēm. Tā ir nikotīna kā regulatora un, ja nepieciešams, neirotransmitera atbrīvošanas pastiprinātāja loma. Lai gan nAChRs ir jonu kanāli gan Na+, gan K+, tieši intracelulārā kalcija koncentrācijas palielināšanās ietekmē raidītāju atbrīvošanos: palielinās glutamāta, samazinās GABA un palielinās adrenalīna līmenis.
Interesanti, ka nikotīna izraisīta presinaptiskā glutamāta atbrīvošanās un postsinaptiskās depolarizācijas kombinācija (tikai ar nikotīna palīdzību) rada stabilu un lielu intracelulārā kalcija koncentrācijas pieaugumu, kas nodrošina bēdīgi slaveno sinaptisko plastiskumu.
Jonotropie glutamāta AMPA un NMDA receptori ir izteikti postsinaptiskā neironā, cita starpā. Divas no NMDA atkarīgas ilgtermiņa potencēšanas (LTP) formas C1 reģiona hipokampa sinapsēs var klasificēt pēc jutības pret proteīnkināzes A (PKA) inhibitoriem. PKA līmenim ir būtiska nozīme ilgtermiņa atmiņas veidošanā, par ko atbild hipokamps. Nikotīna iedarbības molekulārie mehānismi uz atmiņas veidošanos vēl nav pilnībā noskaidroti, bet ir daži secinājumi: īstermiņa atmiņa tiek novērtēta laika intervālā līdz 2 stundām pēc treniņa, ilgtermiņa atmiņa pārsniedz 4. Tātad, pakļaujot nikotīnam, PKA līmenis tika mērīts dažādos laika intervālos, un izrādījās, ka tas gandrīz nemainās no sākotnējā līmeņa līdz 2-3 stundām. Bet tieši pēc 4 stundām tas diezgan strauji palielinājās. Pieaugums tika reģistrēts arī pēc 8 un 24 stundām.
Proteīnkināzes A līmeņa atkarība no laika, kas pagājis kopš nikotīna ievadīšanas (pa kreisi - hipokampa aizmugurējā daļa, pa labi - hipokampa priekšējā daļa). Eksperimentā tika ievadīts fizioloģiskais šķīdums un nikotīns: ST, NT - fizioloģiskā šķīduma un nikotīna ievadīšana, kam sekoja apmācība, SH, NH - nikotīna un fizioloģiskā šķīduma ievadīšana, kam sekoja uzturēšana normālos apstākļos.
Tādējādi tika izteikts pieņēmums, ka nikotīns stimulē ilgtermiņa atmiņu, lai gan nav īsti skaidrs, kā tieši: vai tas ir vērsts uz īstermiņa atmiņu, kas pēc tam stiprina ilgtermiņa atmiņu, vai tieši ietekmē ilgtermiņa atmiņu. Viens ir skaidrs - nikotīns pastiprina ilgtermiņa atmiņas informācijas uzkrāšanu, uzglabāšanu un reproducēšanu. To pierāda arī ārpusšūnu regulēto signālkināžu (ERK½) līmeņa mērījumi, kurām savukārt ir viena no galvenajām lomām atmiņas veidošanā, un to inhibīcija neļauj nikotīnam modulēt hipokampu, kas vēlreiz apstiprina to lomu atmiņas veidošanā. Līdz šim visi skaidrojumi sakrīt līdz tam, ka α4β2 receptori hipokampā ir ekspresēti lielā daudzumā, caur tiem iekšienē nonāk kalcijs, kas ne tikai izraisa depolarizāciju, bet dažos gadījumos kalpo arī kā intracelulārais vēstnesis, aktivizējot signālceļus, kuros iesaistīti PKA un ERK½, kas izraisa iepriekš minētos efektus.
Tādējādi pēc uzbudinoša signāla pārraides notiek intracelulārā kalcija palielināšanās, kas uzlabo visas hipokampa funkcijas. Arī nikotīna lomu kognitīvo procesu modulācijā nosaka gamma frekvences svārstību indukcija garozā (30-80 Hz) caur nikotīna receptoriem. Līdzīgu efektu nodrošina arī kaināta receptoru aktivizācija: tas korelē ar mācīšanās, atmiņas un uzmanības uzlabošanos. Tajā pašā laikā D3-receptoru stimulācija dopamīnam šo ritmu nomāc. Un kopumā to stimulācija darbojas "pretēji" acetilholīnam, izraisot kognitīvo nomākumu, darba atmiņas pasliktināšanos un parasti tiek turēta aizdomās kā viens no Alcheimera slimības, šizofrēnijas un Parkinsona slimības cēloņiem. Šo receptoru antagonisti dažos gadījumos tiek izmantoti kā antipsihotiskie līdzekļi.
Papildus nAChR hipokampā ir izteikti arī glikokortikoīdu receptori: nikotīns aktivizē simpātisko sistēmu, tā ietekmē aktivizējas virsnieru dziedzeri, izdalot bēdīgi zināmos glikokortikoīdus. Papildus to labi zināmajām funkcijām, piemēram, asinsspiediena, glikozes līmeņa asinīs un sirdsdarbības ātruma palielināšanai, ir vēl interesantāks efekts: glikokortikoīdi palielina miokarda jutību pret kateholamīniem, bet vienlaikus sistēmiski iedarbojas uz kateholamīnu receptoriem, ar daudziem to ligandiem novēršot to desensibilizāciju. Kaināta receptori veido jonu kanālus, caurlaidīgus nātrija un kālija joniem. Nātrija un kālija daudzums, kas var iziet caur kanālu sekundē (to vadītspēja), ir līdzīgs AMPA receptoru kanāliem. Tomēr postsinaptisko potenciālu kāpums un kritums, ko rada kaināta receptori, notiek lēnāk nekā AMPA receptoru gadījumā. Kaināta receptoriem ir svarīga loma īpaši ekstrasinaptiskajās membrānās, aksonos. Šo ekstrosinaptisko receptoru aktivizēšana izraisa darbības potenciālu veicināšanu hipokampa mošķu šķiedrās un interneuronos. To aktivizācija notiek tāpat kā NMDA - fona intracelulārā kalcija palielināšanās nAChRs darbības dēļ, kā arī citu jonotropo glutamāta receptoru darbības dēļ kopumā, kas, protams, padara neironu darbību "dinamiskāku".
Ir pierādījumi, ka smēķēšana inhibē MAO, tomēr ir pierādīts, ka to inhibē arī citi tabakas sadegšanas produkti, lai gan nav skaidrs, kuri. Tomēr, ja nikotīns tiek ievadīts smēķējot, MAO inhibīcija ir acīmredzama jebkurā gadījumā. Līdz ar to varam runāt par ietekmi pat uz metabotropajiem serotonīna 5-HT4 receptoriem, kas hipokampā ir nelielā skaitā. Precīzāk, nevajadzētu runāt par pašiem receptoriem, bet gan par serotonīna sadalīšanās inhibīciju, kas mediē tā iedarbību. Hipokampā atrodas arī daudzi kanabinoīdu receptori. Lai uzzinātu par tiem vairāk, varam atsaukties uz pētījumu, kas parādīja, ka kanabinoīdu receptoru aktivizācija veicina acetilholīna pastiprinātu veidošanos tajos neironos, kur tie ir kopā izteikti - galvenokārt garozā, hipokampā, striatumā. Tādējādi nikotīna iedarbība izraisa hipokampa neironu inhibīcijas samazināšanos. Regulāra nikotīna iedarbība izraisa arī receptoru skaita palielināšanos. Tāpēc, pārtraucot nikotīna lietošanu, hipokampus tiek nomākts. Rezultātā samazinās koncentrēšanās spējas, uzmanība, pasliktinās atmiņa, rodas garastāvokļa pasliktināšanās un vielmaiņas traucējumi, kā arī miega/miega ciklu traucējumi.
Prefrontālā garoza.
Dorsālā prefrontālā garoza ir visvairāk saistīta ar smadzeņu reģioniem, kas atbild par uzmanību, kognitīvo darbību un motoriku, savukārt ventrālā prefrontālā garoza ir saistīta ar smadzeņu reģioniem, kas atbild par emocijām. Mediālā prefrontālā garoza piedalās lēno viļņu miega trešās un ceturtās fāzes veidošanā (šīs fāzes sauc par "dziļo miegu"), un tās atrofija ir saistīta ar dziļā miega laika un kopējā miega laika attiecības samazināšanos. Tas izraisa atmiņas konsolidācijas, t. i., tās pārneses no īstermiņa uz ilgtermiņa atmiņu, pasliktināšanos. Viena no prefrontālās garozas pamatfunkcijām ir kompleksa garīgās un motoriskās darbības vadība saskaņā ar iekšējiem mērķiem un plāniem. Tai ir liela nozīme sarežģītu kognitīvo struktūru un rīcības plānu veidošanā, lēmumu pieņemšanā, gan iekšējo, gan ārējo darbību, piemēram, sociālās uzvedības un mijiedarbības, kontrolē un regulēšanā.
Prefrontālās garozas kontroles funkcijas izpaužas pretrunīgu domu un motīvu diferencēšanā un izvēlē starp tiem, objektu un jēdzienu diferencēšanā un integrēšanā, šīs darbības seku paredzēšanā un pielāgošanā atbilstoši vēlamajam rezultātam, emocionālajā regulācijā, gribas kontrolē, uzmanības koncentrēšanā uz nepieciešamajiem objektiem. Prefrontālā garoza ir cieši saistīta ar limbisko sistēmu, lai gan tā tai gluži nepieder: tā ir vairāk "racionāla". Tā sūta aizliedzošus signālus, kas palīdz turēt limbisko sistēmu kontrolē. Citiem vārdiem sakot, tā nosaka iespēju domāt racionāli, nevis tikai ar emocijām. Ja šajā smadzeņu zonā, īpaši tās kreisajā daļā, ir samazinājusies aktivitāte vai tā ir bojāta, prefrontālā garoza vairs nespēj pienācīgi ietekmēt limbisko sistēmu, un tas var izraisīt pastiprinātu noslieci uz depresiju, bet tikai tad, ja limbiskā sistēma kļūst hiperaktīva. Klasisks piemērs tam var būt pacienti, kuri ir cietuši no asinsizplūduma smadzeņu kreisajā frontālajā daivā. Sešdesmit procentiem šo pacientu pirmā gada laikā pēc insulta attīstās smaga depresija. Šajā sakarā atklājas korelācija starp smēķēšanu un depresiju, uzmanības deficīta traucējumiem un līdzīgiem traucējumiem. Prefrontālajai garozai ir arī savstarpēji sakari ar cilmes aktivācijas sistēmu, un prefrontālo reģionu darbība ir ļoti atkarīga no aktivācijas/inhibīcijas līdzsvara. Prefrontālajā garozā ir daudz acetilholīna receptoru, D4, glutamāta un GABA. Lieta tāda, ka prefrontālā garoza veic daudzas sarežģītas funkcijas, tās ir jāsavieno un jāsakārto, tāpēc kaut kur ir vērts aktivizēt glutamātu vai acetilholīnu, bet citur tos bremzēt.
Amygdala.
Pateicoties tās savienojumiem ar hipotalāmu, amygdala ietekmē endokrīno sistēmu, kā arī reproduktīvo uzvedību. Amigdalas funkcijas ir saistītas ar aizsardzības uzvedības nodrošināšanu, veģetatīvo, motorisko, emocionālo reakciju, nosacīto refleksu uzvedības motivāciju. Acīmredzot tās ir tieši saistītas ar cilvēka garastāvokli, sajūtām, instinktiem un, iespējams, ar nesen notikušu notikumu atmiņu. Amygdala ar daudziem saviem kodoliem reaģē uz redzes, dzirdes, interoceptīviem, ožas, ādas kairinājumiem. Visi šie kairinājumi ietekmē amigdalas kodolu aktivitāti, t. i., amigdalas kodoli ir polisensori. Nukleju reakcija uz ārējiem stimuliem parasti ilgst līdz 85 ms, t. i., ievērojami mazāk nekā jaunās garozas reakcija uz šādiem stimuliem. Amigdalai ir svarīga loma emociju veidošanā.
Cilvēkiem un dzīvniekiem šī smadzeņu zemādas struktūra ir iesaistīta gan negatīvu (bailes), gan pozitīvu emociju (prieks) veidošanā, atmiņas veidošanā, īpaši nesenās un asociatīvās. Amigdalas darbības traucējumi cilvēkiem izraisa dažādas patoloģisku baiļu, agresijas, depresijas, posttraumatiska šoka formas. Amigdala ir bagāta ar glikokortikoīdu receptoriem, tāpēc tā ir īpaši jutīga pret stresu. Ir arī delta (δ) opioīdu (DOP) receptori, kas atbild par analgēziju, antidepresīvo iedarbību, fizisko atkarību, un kappa-opioīdu (KOP) receptori, kas izraisa aforiju, miozi, ADH produkcijas nomākumu. Aktivizējot opioīdu receptorus, tiek inhibēta adenilātciklāze, kurai ir svarīga loma sekundārā cAMP vēstneša (cAMP) sintēzē, kā arī jonu kanālu regulācijā. No potenciāla atkarīgo kalcija kanālu slēgšanās presinaptiskā neironā izraisa uzbudinošo neirotransmiteru (piemēram, glutamāta) izdalīšanās samazināšanos. Savukārt kālija kanālu aktivācija postsinaptiskā neironā izraisa membrānas hiperpolarizāciju. Tas samazina neirona jutību pret uzbudinošiem neirotransmiteriem. Nikotīna sistēmiska ievadīšana izraisa endogēno opioīdu (endorfīnu, enkefalīnu un dinorfīnu) izdalīšanos.
Turklāt sistēmiska nikotīna lietošana izraisa metionīna enkefalīna izdalīšanos muguras smadzeņu muguras smadzeņu mugurējos ragos. Tādējādi nikotīnam piemīt akūta neirofizioloģiska iedarbība, tostarp antinociceptīva iedarbība, kā arī spēja aktivizēt hipotalāma-hipofīzes-dziedzera (HPA) asi. Endogēnās opioīdu sistēmas iesaisti analgēzijā mediē α4β2 un α7 nAChRs, savukārt HAP ass aktivizāciju mediē α4β2, nevis α7. Tas liek pētniekiem uzskatīt, ka nikotīna iedarbību uz endogēno opioīdu sistēmu mediē α7, nevis α4β2. Opioīdu receptoru antagonists naloksons (NLX) pēc atkārtotas lietošanas izraisa nikotīna atcelšanu, un NLX izraisīto nikotīna atcelšanu kavē, ievadot opioīdu receptoru antagonistu. NLX izraisīto nikotīna atcelšanu kavē arī α7 antagonista, bet ne α4β2 antagonista ievadīšana. Apkopojot šos datus, var secināt, ka NLX izraisīto analgēziju un fiziskās atkarības attīstību mediē endogēnās opioīdu sistēmas ar a7 nAchRsF starpniecību. Glutamāta AMPA receptori, kā arī oksitocīna receptori, aktivizējot amigdalu caur tās receptoriem, un pats amigdalas aktivizēšanas fakts izraisa vienu un to pašu iedarbību: trauksmes mazināšanos un sociālās mijiedarbības veicināšanu, stimulējošu efektu. Interesanti, ka neiropeptida Y receptori modulē GABA un NMDA receptoru darbību, kas galu galā izraisa jau minēto stimulējošo efektu.
Amigdālā ir liels D1 receptoru blīvums, kas saistīti ar G-proteīniem un aktivizē adenilātciklāzi. Tiem piemīt arī postsinaptiskā inhibīcija, kas ir lielisks "drošinātājs" sakarā ar to, ka amigdalas pārmērīga stimulācija depresijas un hroniska stresa apstākļos ir saistīta ar paaugstinātu trauksmi un agresiju. Tieši tāpēc, ka emociju veidošanās ir reakcija uz nikotīna ievadīšanu un atmiņas, reakciju, refleksu veidošanos. Amigdalai ir svarīga loma nikotīna atkarības veidošanā un tās ietekmes mediācijā.
Hipotalāmu.
Pēdējais no svarīgākajiem nikotīna mērķiem centrālajā nervu sistēmā ir hipotalāmu. Saskare ar nikotīnu aktivizē POMK neironus, kas saskaņā ar Science publicēto rakstu samazina apetīti, tos aktivizējot. Tāpat POMK neironi ir iesaistīti analgētiskajās reakcijās, kas tika aprakstītas iepriekš. Turklāt nikotīns palielina neiropeptida Y sekrēciju. Tomēr ne viss ir skaidrs par šo neiropeptidu, kas tiks aplūkots tālāk. Hipotalāmuāms arī ekspresē receptorus leptīnam, oreksīnam (OX2), turklāt tas arī izdala oreksīnus. Oreksīniem (pazīstami arī kā hipokretīni 1 un 2) ir nozīme apetītes, miega un atkarības no dažām narkotiskajām vielām regulēšanā. Ja trūkst oreksīnu, attīstās narkolepsija un aptaukošanās, neraugoties uz to, ka var samazināties apetīte. Ja ir oreksīnu pārpalikums, rodas bezmiegs un anoreksija. Oreksīnu aktivitāte ir saistīta arī ar vielmaiņas procesiem (lipolīzi), paaugstinātu asinsspiedienu un pat ar menstruālā cikla regulēšanas procesiem sievietēm un gēnu ekspresijas regulēšanu Sertoli šūnās vīriešiem. Šķiet, ka tie reaģē arī uz glikozes līmeni asinīs.
Ir pierādīts, ka hroniska nikotīna lietošana palielina oreksīnu līmeni, lai gan nav skaidrs, kā. Autori aprobežojas ar viedokli, ka efekts rodas ar α4β2 atkarīgu mehānismu, kas tika atklāts ar vairāk nekā vienu imūnhistoķīmijas metodi. Galvenais rādītājs bija nikotīna receptora MRNA apakšvienību līmenis. Personīgi es pieņemu, ka tas viss ir saistīts ar oreksīna neironu aktivizāciju (starp citu, to nav tik daudz, tikai daži tūkstoši smadzenēs, tomēr tiem ir projekcijas uz citām svarīgām zonām).
Jāpiebilst, ka nikotīna uzņemšana izraisa noradrenalīna izdalīšanos no hipotalāma paraventrikulārā kodola. Starp citu, tas pats vienlaikus notiks arī amigdālā, izmantojot NMDA potencēšanu un kaskādes, kurās iesaistīts slāpekļa oksīds. Tā kā hipotalāmuuss ir ļoti cieši saistīts ar hipofīzi, būs būtiski atzīmēt, ka eksperimentos par hipofīzes mijiedarbību ar nikotīnu galu galā tika noskaidrots, ka oksitocīns izdalās atsevišķi no vazopresīna un ka nikotīns īpaši izraisa pēdējā izdalīšanās palielināšanos. Šī informācija bija nozīmīga cilvēcei - tā izskaidroja neskaidros efektus: intrakarotīdo vai intravenozo nikotīna ievadīšanu pavadīja asinsspiediena paaugstināšanās, bet intraspinālo nelielu devu ievadīšanu - tā pazemināšanās, pie šiem efektiem mēs atgriezīsimies nākamajā raksta daļā.
Nikotīna "perifēriskā" iedarbība.
Ir zināms, ka nikotīns aktivizē simpātisko sistēmu, un kopumā ir paredzami visi turpmāk minētie notikumi: paaugstinās asinsspiediens, paātrinās sirdsdarbība, palielinās kustīgums un trauksme, jo virsnieru dziedzeri ražo glikokortikoīdus. Tikmēr glikokortikoīdiem piemīt īpašība regulēt iekaisumu un imūnsistēmas reakciju. Tie palielina neitrofilopoēzi un palielina neitrofilo granulocītu daudzumu asinīs. Tie arī pastiprina neitrofīlo šūnu attīstības reakciju kaulu smadzenēs uz augšanas faktoriem G-CSF un GM-CSF un interleikīniem, mazina ļaundabīgo audzēju staru un ķīmijterapijas kaitīgo ietekmi uz kaulu smadzenēm un samazina šo seku izraisīto neitropēniju. Tādēļ glikokortikoīdus plaši izmanto medicīnā ķīmijterapijas un staru terapijas izraisītas neitropēnijas, kā arī leikēmiju un limfoproliferatīvo slimību ārstēšanā. Tomēr tas vēl nav viss: acetilholīns ir simpātiskās sistēmas preganglija mediators, kas izraisa adrenalīna izdalīšanos un tā simpātisko iedarbību. Tās nomāc dažādu audus bojājošu enzīmu - proteāžu un nukleāžu, matriksa metaloproteināžu, hialuronidāzes, fosfolipāzes A2 un citu - aktivitāti, nomāc prostaglandīnu, kinīnu, leikotriēnu un citu iekaisuma mediatoru sintēzi no arahidonskābes. Tās arī samazina audu barjeru un asinsvadu sieniņu caurlaidību, kavē šķidruma un olbaltumvielu eksudāciju uz iekaisuma perēkli, leikocītu migrāciju uz perēkli (ķīmotaksiju) un saistaudu proliferāciju perēklī, stabilizē šūnu membrānas, kavē lipīdu peroksidāciju, brīvo radikāļu veidošanos iekaisuma perēklī un daudzus citus procesus, kam ir nozīme iekaisuma attīstībā. Imunostimulējošās vai imūnsupresīvās iedarbības izpausme ir atkarīga no glikokortikoīdu hormonu koncentrācijas asinīs. Fakts ir tāds, ka T-supresoru subpopulācija ir ievērojami jutīgāka pret zemas glikokortikoīdu koncentrācijas nomācošo iedarbību nekā T-helperu un T-killeru, kā arī B-šūnu subpopulācijas.
. Jāatzīmē arī tas, ka, tā kā nikotīnam piemīt īpaša vazokonstriktoru iedarbība, dažas problēmas var būt tieši saistītas ar nepietiekamu augļa asins apgādi grūtniecēm. Pastāv sakarība starp smēķēšanu grūtniecības laikā un aptaukošanās attīstību bērnam vidēji 9 gadu vecumā. Nav zināms, vai tas ir saistīts ar nikotīna ietekmi uz augošo hipotalāmu un līdz ar to endokrīnās sistēmas traucējumiem, taču līdz šim šī hipotēze ir visizplatītākā. Par apstiprinātu piemēru konkrēti nikotīna endokrinoloģiskajai ietekmei (visos iesniegtajos eksperimentos grūtniecēm/barojošām sievietēm dažādos veidos injicē nikotīna sāļus) uz augli var minēt to, ka tas izraisa augļa parathormonālo šūnu darbības traucējumus kopā ar vairogdziedzera šūnu darbības palielināšanos. Kopā ar gan mātes, gan augļa simpātiskās sistēmas aktivizēšanos tas var izskaidrot, kāpēc nikotīna iedarbībai pakļauto māšu bērni bieži ir hiperaktīvi, kaprīzi un aizkaitināmi. Šis efekts saglabājas žurkām pirmajā dzīves mēnesī, bet turpmāki pētījumi nav veikti.
Citas problēmas rodas saistībā ar hiperaktivitāti agrīnā vecumā: tiek nomākta neironu veicinošo funkciju aktivitāte; bērns pārmērīgi raud, pēc tam kļūst apātisks un miegains; bālums; smagos gadījumos bērnam ir miega traucējumi; aizkavēta atmiņa un mācīšanās problēmas (tāpat kā hiperaktivitāti, arī astmu bērniem uzskata par nikotīna izraisītu parādību. Tomēr tā rodas arī to māmiņu bērniem, kuras grūtniecības laikā piedzīvojušas stresu).
Arī nikotīns izraisa dopamīnerģisko neironu un dopamīna receptoru skaita palielināšanos prenatālajā periodā, kas auglim nav pozitīvs notikums: pēc piedzimšanas agrāk vai vēlāk (zīdīšanas laikā un pēc tās pārtraukšanas, kamēr māte turpina lietot nikotīnu) tā lietošana tiks pārtraukta, dopamīna daudzums samazināsies, un tas būtu kaitīgi visiem iesaistītajiem. Nikotīna iedarbībai pakļautajām mātēm piedzimst bērni ar samazinātu ķermeņa svaru. Taču tas nav tik interesanti kā tas, ka viņiem ir arī palielināts TGF-β un slāpekļa oksīda - iekaisuma marķieru - saturs. Domājams, ka slāpekļa oksīds izdalās, izmantojot rakstā aplūkoto mehānismu. Pie novēlotām sekām pieder arī tas, ka "nikotīna lietotāju" pēcnācējiem biežāk veidojas hipertensīvs fenotips: prenatālā nikotīna iedarbība aktivizē DNS metilēšanas mehānismu, kas regulē angiotensīna-II receptoru gēnu (AT-1aR, bet ne AT-1bR) ekspresiju.
Oksidatīvais stress un apoptoze nikotīna lietošanas dēļ.
Cigarešu dūmos ir slāpekļa un oglekļa monoksīdi, kā arī daudz citu vielu (starp tām ir tikai vielas no kancerogēnu saraksta reģistra). Ir arī sveķi, kas vienkārši neļauj normāli notikt gāzu apmaiņai plaušās. Apoptoze konkrēti notiek kaspāzes-3 aktivizācijas dēļ, ko izraisa aktīvās skābekļa formas; starp citu, šo kaskādi veiksmīgi bloķē askorbīnskābe. Pats nikotīns nav kancerogēno vielu sarakstā, un tas ne tikai neizraisa apoptozi, bet arī novērš to. Tam ir vairāk citoprotektīva iedarbība, īpaši uz neironiem. Smēķēšana pati par sevi ir sava veida imūnsupresīvs faktors, un, nomācot imūnsistēmas reakciju, palielinās dažādu audzēju attīstības risks.
Pacientiem ar smēķēšanas vēsturi attīstās displāzijas procesi, jo sveķi nosēžas uz bronhu sieniņām, alveolām, apgrūtinās gāzu apmaiņa - un tad šūnas sāk vairoties. Turklāt ir veikts pētījums, kas liecina, ka, ja cilvēks turpina smēķēt ķīmijterapijas/radioterapijas laikā, ārstēšanas efektivitāte ievērojami samazinās nikotīna izraisītās rezistences dēļ. Novājinot imūnsistēmu, nikotīns un citi tabakas sadegšanas produkti palielina jau esošo vēža šūnu vairošanās risku, lai kur tās arī atrastos. Turklāt audzēja šūnas galvenokārt pārtiek no glikolīzes, tāpēc asinsvadu sašaurināšanās izraisa orgāna hipoksiju, tā funkcijas pasliktināšanos, bet vēža šūnas tur plaukst. Visizplatītākais vēzis smēķētājiem ir plaušu vēzis, jo tieši tajās, bez nikotīna, nogulsnējas arī galvenie degšanas produkti.
Cita starpā lielu interesi izraisa nikotīna ietekme uz imūnsistēmu. Par šo tēmu var atrast dažādus apgalvojumus, kas var viegli samulsināt. Mēģināsim to noskaidrot nikotīns samazina sistēmisko imunitāti, bet paaugstina lokālo imunitāti - piemēram, nikotīnu lieto Krona slimības, tas ir, Clostridium Difficile toksīna izraisīta kolīta (bet ne no ileīta), gadījumā, paaugstinot IL-4, substances P un citu proiekaisuma peptīdu līmeni. Bet apdegumu gadījumā tas samazina proiekaisuma citokīnu daudzumu, kas pārmērīgi veidojas termisku ievainojumu gadījumā (runa ir par kontroles grupām, kurām bija vismaz 30 % ķermeņa virsmas apdegumi, lai proiekaisuma reakcijai būtu sistēmisks raksturs). Toll līdzīgajiem receptoriem ir svarīga loma sepses attīstībā, intraperitoneāli ievadot nikotīnu (400 µg/kg), tika noskaidrots, ka tas inhibē šos receptorus ar a7nAchR starpniecību, aktivizējot fosfoinositīda-3 kināzi. Tomēr ir diskutējams, vai tas ir labi vai slikti infekcijas gadījumā. Izmantojot to pašu a7nAchR, pārsteidzošā kārtā tas samazina aptaukošanās gaitu.
Turklāt smēķējošiem diabēta/taukošanās slimniekiem retāk ir čūlainais kolīts, kas arī parādās kā lokāla iekaisuma rezultāts. Tādā pašā pretiekaisuma veidā ar α7nAchR palīdzību tiek aizsargātas nieres no išēmijas, samazinot audzēja nekrozes faktora alfa, dažādu hemokīnu daudzumu, kā arī novēršot neitrofilu infiltrāciju. Neraugoties uz to, jautājums par bērnu piedzimšanu ar paaugstinātu iekaisuma marķieru saturu joprojām ir atklāts.
Runājot par ģenētiku, pašreizējie dati liecina, ka nikotīns var regulēt dažādās funkcijās iesaistīto gēnu/proteīnu, piemēram, ERK1/2, CREB un C-FOS, ekspresiju, kā arī modulēt dažus bioķīmiskos ceļus, piemēram, ar mitogēnu - aktivēto proteīnkināzi A (MARK), fosfatidilinositolfosfatāzes signalizāciju, augšanas faktora signālu un ubikvitīna-proteazomu ceļiem. Trīs gēni, kas saistīti ar nikotīna atkarību, ir estrogēna receptoru 1 (ESR1), arestīna beta 1 (ARRB1) un ARRB2. ESR1 kā specifisks kodola dzimumhormona receptoru ir plaši izplatīts vidējo smadzeņu dopamīnerģiskajos neironos un var modulēt smadzeņu atlīdzības sistēmas neirotransmiteru izdalīšanos. Turklāt ESR1 ir svarīga loma arī apoptozes procesā. ARRB1 un ARRB2 plaši izmanto kā celtniecības proteīnus. Tās var regulēt vairākus intracelulāros signālproteīnus, kas iesaistīti šūnu proliferācijā un diferenciācijā, un tām ir izšķiroša nozīme nikotīna mitogēnajās un antiapoptozes īpašībās. Eksperimenti tika veikti ar žurkām, kuras tika pakļautas nikotīna iedarbībai un pēc tam pēkšņi pārtrauca tā lietošanu (3,2 mg / kg / dienā, 14 dienas): neskartām mātītēm tika novērots nemiers un CRF, UCN un DRD1 gēnu ekspresijas pieaugums. Nikotīna lietošanas laikā neskartām mātītēm samazinājās CRF-R1, CRF-R2, Drd3, Esr2 gēnu ekspresija un palielinājās CRF-BP. Šādu rezultātu nebija mātītēm ar ovariektomiju.
Šie procesi ir lokalizēti nucleus accumbens. Citiem vārdiem sakot, pārtraucot nikotīna lietošanu, ar stresu saistītie gēni tika aktivizēti nucleus accumbens. Saistību ar nikotīnu diezgan būtiski nosaka arī viena nukleotīda polimorfisms gēnā rs16969968, kas kodē acetilholīna receptora α5 apakšvienību. Pētāmajām personām tika lūgts regulāri smēķēt cigaretes, kas satur nikotīnu (0,60 mg) un placebo (<0,05 mg). Homozigotām, kas bija analizētās alēles (G: G) nēsātāji, tika konstatēts ievērojami mazāks ieelpoto cigarešu tilpums, savukārt polimorfās alēles (A: G vai A: A) nēsātāji ieelpoja līdzvērtīgu daudzumu gan placebo, gan īstu cigarešu. Iegūtie dati liecina, ka izsmēķa tilpums varētu būt lietderīgāks objektīvs fenotipiskais kritērijs nekā cigarešu skaits dienā.
Tā kā nikotīnam ir tieša ietekme uz centrālo nervu sistēmu, cilvēki sāka meklēt iemeslu, un to atrada. Un pat ne vienu. Savu lomu nospēlēja arī vispusīgie ģenētiķi: tuvojoties situācijai no savas puses, viņi atrada daudz vairāk nekā vienu gēnu, kas saistīts ar nikotīna atkarības attīstību. Molekulārbiologi neatpalika - atrada savas uzmanības objektus gan centrālajā nervu sistēmā, gan ārpus tās.
Viens no populārākajiem iemesliem ir nikotīna līdzība ar acetilholīnu. Lielākā daļa nAChR centrālajā nervu sistēmā atrodas presinaptiski un modulē acetilholīna, dopamīna, serotonīna, glutamāta, gamma-aminosviestskābes (GABA) un noradrenalīna izdalīšanos. nAChR var atrasties arī postsinaptiski, piemēram, uz dopamīnerģiskajiem neironiem ventrālās tegmentālās zonas (VTA). Divi visbiežāk smadzenēs izteiktie nAChR ir α4β2 vai α7 nAChR. Stimulējot α4β2 nAChRs, kas atrodas uz dopamīnerģiskajiem neironiem ventrālās tegmentālās zonas, to neirotransmiteru ražošana no toniskā režīma kļūst fāziska. Šis notikums izraisa, piemēram, dopamīna atbrīvošanās palielināšanos gan blakus esošajos kodolos, gan ventrālā tegmentālajā zonā, kas ir mezokortikālā un mezolimbiskā dopamīna ceļu sākums. Ventrālā tegmentālā zona ir plaši iesaistīta atlīdzības sistēmās, vai drīzāk tā ir daudzu nervu ceļu kopums.
Hipokamps.
Hipokamps ir daļa no limbiskās sistēmas. Tas piedalās emociju veidošanā, uzmanības noturēšanā, īstermiņa atmiņas saglabāšanā un tās pārvēršanā ilgtermiņa atmiņā. Tas veido arī telpisko atmiņu, pateicoties kurai mēs labāk orientējamies apvidū un atrodam īsāko ceļu uz galamērķi. Tajā pašā laikā tā pilda arī pretējas funkcijas: aizmirst, filtrē nepieciešamo no nevajadzīgās informācijas. Ir vērts pieminēt, ka viena no agrīnajām Alcheimera slimības diagnostikas pazīmēm ir hipokampa audu apjoma zudums. Šī skaistā struktūra lielā daudzumā ekspresē nAchR (ar to aktivizāciju ir saistīta hipokampa sinaptiskā plastiskums un ilgtermiņa aktivitāte): nikotīna iedarbība uz šiem receptoriem imitē normāla mediatora darbību. Hipokamps saņem holīnerģiskās aferentās projekcijas no dentate gyrus, bazālajiem kodoliem, frenulum (habenula) un tegmentālās zonas. Turklāt ir pierādīts, ka hipokampā ir izteikti glikokortikoīdu receptori, kā arī vesela virkne metabotropo glutamāta receptoru, kas atkarībā no to iedarbības iedalīti AMPA un NMDA, kā arī pēc to ietekmes uz ekscitotoksicitāti 3 grupās: pirmā grupa - mGlu1, mGlu5; otrā grupa - mGlu2, mGlu3; trešā grupa - mGlu4, mGlu6, mGlu7, mGlu8.
Šo receptoru stimulācija izraisa uz neironiem uzbudinošu iedarbību, turklāt ar paaugstinātu Ca2+ saturu. Jonotropo glutamāta AMPA un NMDA receptoru blīvums tajos ir vēl lielāks. Interesanti, ka metabotropie receptori regulē jonotropo receptoru darbību, aktivizē intracelulārās signālu kaskādes, kas izraisa citu olbaltumvielu, piemēram, jonu kanālu, modifikāciju. Tas galu galā var mainīt sinapses uzbudināmību, piemēram, inhibējot neirotransmisiju vai modulējot vai pat inducējot postsinaptiskās reakcijas: pirmā grupa palielina NMDA receptoru aktivitāti un eksitotoksicitātes risku, 2. un 3. grupa šos procesus inhibē. Ekscitotoksicitāte ir patoloģisks process, kas izraisa nervu šūnu bojājumus un nāvi neiromediatoru ietekmē, kuri var hiperaktivizēt NMDA un AMPA receptorus. Vienlaikus pārmērīga kalcija iekļūšana šūnā aktivizē virkni enzīmu (fosfolipāzes, endonukleāzes, proteāzes), kas iznīcina citosola struktūras. Pārmērīga kalcija uzņemšana izraisa arī šūnu apoptozi, kam neapšaubāmi ir nozīme dažādu neirodeģeneratīvo slimību patoģenēzē.
Turklāt hipokampā ekspresē pirmā tipa oreksīna receptorus (OX1) (uz hipotalāma izdalītajiem oreksīniem, kuriem ir viena no galvenajām lomām miega/brīdināšanas regulācijā, kā arī vispārējā metabolismā), kā arī leptīna receptorus, tāpēc tie tiks aprakstīti hipotalāma kontekstā. Ir darbi, kas pierāda, ka akūta un hroniska nikotīna lietošana uzlabo darba atmiņu, un receptoru blokāde, gluži pretēji, izraisa informācijas asimilācijas un iegaumēšanas vājināšanos eksperimentālajiem subjektiem. Papildus šiem novērojumiem dažus Alcheimera slimības kognitīvos simptomus uzlabo acetilholīnesterāzes inhibitoru klīniskā lietošana. Tomēr paaugstināts nikotīna līmenis selektīvi neietekmē nAChR, un ir pierādījumi par abu (nikotīna un muskarīna) receptoru iesaistīšanos mācīšanās un atmiņas procesos.
Hibridizējot mRNS, tika konstatēts, ka α7 un β2 apakšvienības ir izteiktākas nekā pārējās, lai gan kopumā ir visu veidu apakšvienības. Tajā pašā laikā to ekspresija ir lielāka interneuronos, tomēr izrādās, ka lielākā daļa piramidālo ir ar augstu šo apakšvienību ekspozīciju. Tas ir svarīgi, jo tieši nAChR sastāvs nosaka to farmakoloģiskās īpašības un nosaka membrānas potenciāla izmaiņu gaitu, tostarp intracelulārā Ca2+ izmaiņu relatīvo lielumu. Kalcija plūsma no ārpuses stimulē tā atbrīvošanos no intracelulārajām rezervēm. Tā ir nikotīna kā regulatora un, ja nepieciešams, neirotransmitera atbrīvošanas pastiprinātāja loma. Lai gan nAChRs ir jonu kanāli gan Na+, gan K+, tieši intracelulārā kalcija koncentrācijas palielināšanās ietekmē raidītāju atbrīvošanos: palielinās glutamāta, samazinās GABA un palielinās adrenalīna līmenis.
Interesanti, ka nikotīna izraisīta presinaptiskā glutamāta atbrīvošanās un postsinaptiskās depolarizācijas kombinācija (tikai ar nikotīna palīdzību) rada stabilu un lielu intracelulārā kalcija koncentrācijas pieaugumu, kas nodrošina bēdīgi slaveno sinaptisko plastiskumu.
Jonotropie glutamāta AMPA un NMDA receptori ir izteikti postsinaptiskā neironā, cita starpā. Divas no NMDA atkarīgas ilgtermiņa potencēšanas (LTP) formas C1 reģiona hipokampa sinapsēs var klasificēt pēc jutības pret proteīnkināzes A (PKA) inhibitoriem. PKA līmenim ir būtiska nozīme ilgtermiņa atmiņas veidošanā, par ko atbild hipokamps. Nikotīna iedarbības molekulārie mehānismi uz atmiņas veidošanos vēl nav pilnībā noskaidroti, bet ir daži secinājumi: īstermiņa atmiņa tiek novērtēta laika intervālā līdz 2 stundām pēc treniņa, ilgtermiņa atmiņa pārsniedz 4. Tātad, pakļaujot nikotīnam, PKA līmenis tika mērīts dažādos laika intervālos, un izrādījās, ka tas gandrīz nemainās no sākotnējā līmeņa līdz 2-3 stundām. Bet tieši pēc 4 stundām tas diezgan strauji palielinājās. Pieaugums tika reģistrēts arī pēc 8 un 24 stundām.
Proteīnkināzes A līmeņa atkarība no laika, kas pagājis kopš nikotīna ievadīšanas (pa kreisi - hipokampa aizmugurējā daļa, pa labi - hipokampa priekšējā daļa). Eksperimentā tika ievadīts fizioloģiskais šķīdums un nikotīns: ST, NT - fizioloģiskā šķīduma un nikotīna ievadīšana, kam sekoja apmācība, SH, NH - nikotīna un fizioloģiskā šķīduma ievadīšana, kam sekoja uzturēšana normālos apstākļos.
Tādējādi tika izteikts pieņēmums, ka nikotīns stimulē ilgtermiņa atmiņu, lai gan nav īsti skaidrs, kā tieši: vai tas ir vērsts uz īstermiņa atmiņu, kas pēc tam stiprina ilgtermiņa atmiņu, vai tieši ietekmē ilgtermiņa atmiņu. Viens ir skaidrs - nikotīns pastiprina ilgtermiņa atmiņas informācijas uzkrāšanu, uzglabāšanu un reproducēšanu. To pierāda arī ārpusšūnu regulēto signālkināžu (ERK½) līmeņa mērījumi, kurām savukārt ir viena no galvenajām lomām atmiņas veidošanā, un to inhibīcija neļauj nikotīnam modulēt hipokampu, kas vēlreiz apstiprina to lomu atmiņas veidošanā. Līdz šim visi skaidrojumi sakrīt līdz tam, ka α4β2 receptori hipokampā ir ekspresēti lielā daudzumā, caur tiem iekšienē nonāk kalcijs, kas ne tikai izraisa depolarizāciju, bet dažos gadījumos kalpo arī kā intracelulārais vēstnesis, aktivizējot signālceļus, kuros iesaistīti PKA un ERK½, kas izraisa iepriekš minētos efektus.
Tādējādi pēc uzbudinoša signāla pārraides notiek intracelulārā kalcija palielināšanās, kas uzlabo visas hipokampa funkcijas. Arī nikotīna lomu kognitīvo procesu modulācijā nosaka gamma frekvences svārstību indukcija garozā (30-80 Hz) caur nikotīna receptoriem. Līdzīgu efektu nodrošina arī kaināta receptoru aktivizācija: tas korelē ar mācīšanās, atmiņas un uzmanības uzlabošanos. Tajā pašā laikā D3-receptoru stimulācija dopamīnam šo ritmu nomāc. Un kopumā to stimulācija darbojas "pretēji" acetilholīnam, izraisot kognitīvo nomākumu, darba atmiņas pasliktināšanos un parasti tiek turēta aizdomās kā viens no Alcheimera slimības, šizofrēnijas un Parkinsona slimības cēloņiem. Šo receptoru antagonisti dažos gadījumos tiek izmantoti kā antipsihotiskie līdzekļi.
Papildus nAChR hipokampā ir izteikti arī glikokortikoīdu receptori: nikotīns aktivizē simpātisko sistēmu, tā ietekmē aktivizējas virsnieru dziedzeri, izdalot bēdīgi zināmos glikokortikoīdus. Papildus to labi zināmajām funkcijām, piemēram, asinsspiediena, glikozes līmeņa asinīs un sirdsdarbības ātruma palielināšanai, ir vēl interesantāks efekts: glikokortikoīdi palielina miokarda jutību pret kateholamīniem, bet vienlaikus sistēmiski iedarbojas uz kateholamīnu receptoriem, ar daudziem to ligandiem novēršot to desensibilizāciju. Kaināta receptori veido jonu kanālus, caurlaidīgus nātrija un kālija joniem. Nātrija un kālija daudzums, kas var iziet caur kanālu sekundē (to vadītspēja), ir līdzīgs AMPA receptoru kanāliem. Tomēr postsinaptisko potenciālu kāpums un kritums, ko rada kaināta receptori, notiek lēnāk nekā AMPA receptoru gadījumā. Kaināta receptoriem ir svarīga loma īpaši ekstrasinaptiskajās membrānās, aksonos. Šo ekstrosinaptisko receptoru aktivizēšana izraisa darbības potenciālu veicināšanu hipokampa mošķu šķiedrās un interneuronos. To aktivizācija notiek tāpat kā NMDA - fona intracelulārā kalcija palielināšanās nAChRs darbības dēļ, kā arī citu jonotropo glutamāta receptoru darbības dēļ kopumā, kas, protams, padara neironu darbību "dinamiskāku".
Ir pierādījumi, ka smēķēšana inhibē MAO, tomēr ir pierādīts, ka to inhibē arī citi tabakas sadegšanas produkti, lai gan nav skaidrs, kuri. Tomēr, ja nikotīns tiek ievadīts smēķējot, MAO inhibīcija ir acīmredzama jebkurā gadījumā. Līdz ar to varam runāt par ietekmi pat uz metabotropajiem serotonīna 5-HT4 receptoriem, kas hipokampā ir nelielā skaitā. Precīzāk, nevajadzētu runāt par pašiem receptoriem, bet gan par serotonīna sadalīšanās inhibīciju, kas mediē tā iedarbību. Hipokampā atrodas arī daudzi kanabinoīdu receptori. Lai uzzinātu par tiem vairāk, varam atsaukties uz pētījumu, kas parādīja, ka kanabinoīdu receptoru aktivizācija veicina acetilholīna pastiprinātu veidošanos tajos neironos, kur tie ir kopā izteikti - galvenokārt garozā, hipokampā, striatumā. Tādējādi nikotīna iedarbība izraisa hipokampa neironu inhibīcijas samazināšanos. Regulāra nikotīna iedarbība izraisa arī receptoru skaita palielināšanos. Tāpēc, pārtraucot nikotīna lietošanu, hipokampus tiek nomākts. Rezultātā samazinās koncentrēšanās spējas, uzmanība, pasliktinās atmiņa, rodas garastāvokļa pasliktināšanās un vielmaiņas traucējumi, kā arī miega/miega ciklu traucējumi.
Prefrontālā garoza.
Dorsālā prefrontālā garoza ir visvairāk saistīta ar smadzeņu reģioniem, kas atbild par uzmanību, kognitīvo darbību un motoriku, savukārt ventrālā prefrontālā garoza ir saistīta ar smadzeņu reģioniem, kas atbild par emocijām. Mediālā prefrontālā garoza piedalās lēno viļņu miega trešās un ceturtās fāzes veidošanā (šīs fāzes sauc par "dziļo miegu"), un tās atrofija ir saistīta ar dziļā miega laika un kopējā miega laika attiecības samazināšanos. Tas izraisa atmiņas konsolidācijas, t. i., tās pārneses no īstermiņa uz ilgtermiņa atmiņu, pasliktināšanos. Viena no prefrontālās garozas pamatfunkcijām ir kompleksa garīgās un motoriskās darbības vadība saskaņā ar iekšējiem mērķiem un plāniem. Tai ir liela nozīme sarežģītu kognitīvo struktūru un rīcības plānu veidošanā, lēmumu pieņemšanā, gan iekšējo, gan ārējo darbību, piemēram, sociālās uzvedības un mijiedarbības, kontrolē un regulēšanā.
Prefrontālās garozas kontroles funkcijas izpaužas pretrunīgu domu un motīvu diferencēšanā un izvēlē starp tiem, objektu un jēdzienu diferencēšanā un integrēšanā, šīs darbības seku paredzēšanā un pielāgošanā atbilstoši vēlamajam rezultātam, emocionālajā regulācijā, gribas kontrolē, uzmanības koncentrēšanā uz nepieciešamajiem objektiem. Prefrontālā garoza ir cieši saistīta ar limbisko sistēmu, lai gan tā tai gluži nepieder: tā ir vairāk "racionāla". Tā sūta aizliedzošus signālus, kas palīdz turēt limbisko sistēmu kontrolē. Citiem vārdiem sakot, tā nosaka iespēju domāt racionāli, nevis tikai ar emocijām. Ja šajā smadzeņu zonā, īpaši tās kreisajā daļā, ir samazinājusies aktivitāte vai tā ir bojāta, prefrontālā garoza vairs nespēj pienācīgi ietekmēt limbisko sistēmu, un tas var izraisīt pastiprinātu noslieci uz depresiju, bet tikai tad, ja limbiskā sistēma kļūst hiperaktīva. Klasisks piemērs tam var būt pacienti, kuri ir cietuši no asinsizplūduma smadzeņu kreisajā frontālajā daivā. Sešdesmit procentiem šo pacientu pirmā gada laikā pēc insulta attīstās smaga depresija. Šajā sakarā atklājas korelācija starp smēķēšanu un depresiju, uzmanības deficīta traucējumiem un līdzīgiem traucējumiem. Prefrontālajai garozai ir arī savstarpēji sakari ar cilmes aktivācijas sistēmu, un prefrontālo reģionu darbība ir ļoti atkarīga no aktivācijas/inhibīcijas līdzsvara. Prefrontālajā garozā ir daudz acetilholīna receptoru, D4, glutamāta un GABA. Lieta tāda, ka prefrontālā garoza veic daudzas sarežģītas funkcijas, tās ir jāsavieno un jāsakārto, tāpēc kaut kur ir vērts aktivizēt glutamātu vai acetilholīnu, bet citur tos bremzēt.
Amygdala.
Pateicoties tās savienojumiem ar hipotalāmu, amygdala ietekmē endokrīno sistēmu, kā arī reproduktīvo uzvedību. Amigdalas funkcijas ir saistītas ar aizsardzības uzvedības nodrošināšanu, veģetatīvo, motorisko, emocionālo reakciju, nosacīto refleksu uzvedības motivāciju. Acīmredzot tās ir tieši saistītas ar cilvēka garastāvokli, sajūtām, instinktiem un, iespējams, ar nesen notikušu notikumu atmiņu. Amygdala ar daudziem saviem kodoliem reaģē uz redzes, dzirdes, interoceptīviem, ožas, ādas kairinājumiem. Visi šie kairinājumi ietekmē amigdalas kodolu aktivitāti, t. i., amigdalas kodoli ir polisensori. Nukleju reakcija uz ārējiem stimuliem parasti ilgst līdz 85 ms, t. i., ievērojami mazāk nekā jaunās garozas reakcija uz šādiem stimuliem. Amigdalai ir svarīga loma emociju veidošanā.
Cilvēkiem un dzīvniekiem šī smadzeņu zemādas struktūra ir iesaistīta gan negatīvu (bailes), gan pozitīvu emociju (prieks) veidošanā, atmiņas veidošanā, īpaši nesenās un asociatīvās. Amigdalas darbības traucējumi cilvēkiem izraisa dažādas patoloģisku baiļu, agresijas, depresijas, posttraumatiska šoka formas. Amigdala ir bagāta ar glikokortikoīdu receptoriem, tāpēc tā ir īpaši jutīga pret stresu. Ir arī delta (δ) opioīdu (DOP) receptori, kas atbild par analgēziju, antidepresīvo iedarbību, fizisko atkarību, un kappa-opioīdu (KOP) receptori, kas izraisa aforiju, miozi, ADH produkcijas nomākumu. Aktivizējot opioīdu receptorus, tiek inhibēta adenilātciklāze, kurai ir svarīga loma sekundārā cAMP vēstneša (cAMP) sintēzē, kā arī jonu kanālu regulācijā. No potenciāla atkarīgo kalcija kanālu slēgšanās presinaptiskā neironā izraisa uzbudinošo neirotransmiteru (piemēram, glutamāta) izdalīšanās samazināšanos. Savukārt kālija kanālu aktivācija postsinaptiskā neironā izraisa membrānas hiperpolarizāciju. Tas samazina neirona jutību pret uzbudinošiem neirotransmiteriem. Nikotīna sistēmiska ievadīšana izraisa endogēno opioīdu (endorfīnu, enkefalīnu un dinorfīnu) izdalīšanos.
Turklāt sistēmiska nikotīna lietošana izraisa metionīna enkefalīna izdalīšanos muguras smadzeņu muguras smadzeņu mugurējos ragos. Tādējādi nikotīnam piemīt akūta neirofizioloģiska iedarbība, tostarp antinociceptīva iedarbība, kā arī spēja aktivizēt hipotalāma-hipofīzes-dziedzera (HPA) asi. Endogēnās opioīdu sistēmas iesaisti analgēzijā mediē α4β2 un α7 nAChRs, savukārt HAP ass aktivizāciju mediē α4β2, nevis α7. Tas liek pētniekiem uzskatīt, ka nikotīna iedarbību uz endogēno opioīdu sistēmu mediē α7, nevis α4β2. Opioīdu receptoru antagonists naloksons (NLX) pēc atkārtotas lietošanas izraisa nikotīna atcelšanu, un NLX izraisīto nikotīna atcelšanu kavē, ievadot opioīdu receptoru antagonistu. NLX izraisīto nikotīna atcelšanu kavē arī α7 antagonista, bet ne α4β2 antagonista ievadīšana. Apkopojot šos datus, var secināt, ka NLX izraisīto analgēziju un fiziskās atkarības attīstību mediē endogēnās opioīdu sistēmas ar a7 nAchRsF starpniecību. Glutamāta AMPA receptori, kā arī oksitocīna receptori, aktivizējot amigdalu caur tās receptoriem, un pats amigdalas aktivizēšanas fakts izraisa vienu un to pašu iedarbību: trauksmes mazināšanos un sociālās mijiedarbības veicināšanu, stimulējošu efektu. Interesanti, ka neiropeptida Y receptori modulē GABA un NMDA receptoru darbību, kas galu galā izraisa jau minēto stimulējošo efektu.
Amigdālā ir liels D1 receptoru blīvums, kas saistīti ar G-proteīniem un aktivizē adenilātciklāzi. Tiem piemīt arī postsinaptiskā inhibīcija, kas ir lielisks "drošinātājs" sakarā ar to, ka amigdalas pārmērīga stimulācija depresijas un hroniska stresa apstākļos ir saistīta ar paaugstinātu trauksmi un agresiju. Tieši tāpēc, ka emociju veidošanās ir reakcija uz nikotīna ievadīšanu un atmiņas, reakciju, refleksu veidošanos. Amigdalai ir svarīga loma nikotīna atkarības veidošanā un tās ietekmes mediācijā.
Hipotalāmu.
Pēdējais no svarīgākajiem nikotīna mērķiem centrālajā nervu sistēmā ir hipotalāmu. Saskare ar nikotīnu aktivizē POMK neironus, kas saskaņā ar Science publicēto rakstu samazina apetīti, tos aktivizējot. Tāpat POMK neironi ir iesaistīti analgētiskajās reakcijās, kas tika aprakstītas iepriekš. Turklāt nikotīns palielina neiropeptida Y sekrēciju. Tomēr ne viss ir skaidrs par šo neiropeptidu, kas tiks aplūkots tālāk. Hipotalāmuāms arī ekspresē receptorus leptīnam, oreksīnam (OX2), turklāt tas arī izdala oreksīnus. Oreksīniem (pazīstami arī kā hipokretīni 1 un 2) ir nozīme apetītes, miega un atkarības no dažām narkotiskajām vielām regulēšanā. Ja trūkst oreksīnu, attīstās narkolepsija un aptaukošanās, neraugoties uz to, ka var samazināties apetīte. Ja ir oreksīnu pārpalikums, rodas bezmiegs un anoreksija. Oreksīnu aktivitāte ir saistīta arī ar vielmaiņas procesiem (lipolīzi), paaugstinātu asinsspiedienu un pat ar menstruālā cikla regulēšanas procesiem sievietēm un gēnu ekspresijas regulēšanu Sertoli šūnās vīriešiem. Šķiet, ka tie reaģē arī uz glikozes līmeni asinīs.
Ir pierādīts, ka hroniska nikotīna lietošana palielina oreksīnu līmeni, lai gan nav skaidrs, kā. Autori aprobežojas ar viedokli, ka efekts rodas ar α4β2 atkarīgu mehānismu, kas tika atklāts ar vairāk nekā vienu imūnhistoķīmijas metodi. Galvenais rādītājs bija nikotīna receptora MRNA apakšvienību līmenis. Personīgi es pieņemu, ka tas viss ir saistīts ar oreksīna neironu aktivizāciju (starp citu, to nav tik daudz, tikai daži tūkstoši smadzenēs, tomēr tiem ir projekcijas uz citām svarīgām zonām).
Jāpiebilst, ka nikotīna uzņemšana izraisa noradrenalīna izdalīšanos no hipotalāma paraventrikulārā kodola. Starp citu, tas pats vienlaikus notiks arī amigdālā, izmantojot NMDA potencēšanu un kaskādes, kurās iesaistīts slāpekļa oksīds. Tā kā hipotalāmuuss ir ļoti cieši saistīts ar hipofīzi, būs būtiski atzīmēt, ka eksperimentos par hipofīzes mijiedarbību ar nikotīnu galu galā tika noskaidrots, ka oksitocīns izdalās atsevišķi no vazopresīna un ka nikotīns īpaši izraisa pēdējā izdalīšanās palielināšanos. Šī informācija bija nozīmīga cilvēcei - tā izskaidroja neskaidros efektus: intrakarotīdo vai intravenozo nikotīna ievadīšanu pavadīja asinsspiediena paaugstināšanās, bet intraspinālo nelielu devu ievadīšanu - tā pazemināšanās, pie šiem efektiem mēs atgriezīsimies nākamajā raksta daļā.
Nikotīna "perifēriskā" iedarbība.
Ir zināms, ka nikotīns aktivizē simpātisko sistēmu, un kopumā ir paredzami visi turpmāk minētie notikumi: paaugstinās asinsspiediens, paātrinās sirdsdarbība, palielinās kustīgums un trauksme, jo virsnieru dziedzeri ražo glikokortikoīdus. Tikmēr glikokortikoīdiem piemīt īpašība regulēt iekaisumu un imūnsistēmas reakciju. Tie palielina neitrofilopoēzi un palielina neitrofilo granulocītu daudzumu asinīs. Tie arī pastiprina neitrofīlo šūnu attīstības reakciju kaulu smadzenēs uz augšanas faktoriem G-CSF un GM-CSF un interleikīniem, mazina ļaundabīgo audzēju staru un ķīmijterapijas kaitīgo ietekmi uz kaulu smadzenēm un samazina šo seku izraisīto neitropēniju. Tādēļ glikokortikoīdus plaši izmanto medicīnā ķīmijterapijas un staru terapijas izraisītas neitropēnijas, kā arī leikēmiju un limfoproliferatīvo slimību ārstēšanā. Tomēr tas vēl nav viss: acetilholīns ir simpātiskās sistēmas preganglija mediators, kas izraisa adrenalīna izdalīšanos un tā simpātisko iedarbību. Tās nomāc dažādu audus bojājošu enzīmu - proteāžu un nukleāžu, matriksa metaloproteināžu, hialuronidāzes, fosfolipāzes A2 un citu - aktivitāti, nomāc prostaglandīnu, kinīnu, leikotriēnu un citu iekaisuma mediatoru sintēzi no arahidonskābes. Tās arī samazina audu barjeru un asinsvadu sieniņu caurlaidību, kavē šķidruma un olbaltumvielu eksudāciju uz iekaisuma perēkli, leikocītu migrāciju uz perēkli (ķīmotaksiju) un saistaudu proliferāciju perēklī, stabilizē šūnu membrānas, kavē lipīdu peroksidāciju, brīvo radikāļu veidošanos iekaisuma perēklī un daudzus citus procesus, kam ir nozīme iekaisuma attīstībā. Imunostimulējošās vai imūnsupresīvās iedarbības izpausme ir atkarīga no glikokortikoīdu hormonu koncentrācijas asinīs. Fakts ir tāds, ka T-supresoru subpopulācija ir ievērojami jutīgāka pret zemas glikokortikoīdu koncentrācijas nomācošo iedarbību nekā T-helperu un T-killeru, kā arī B-šūnu subpopulācijas.
. Jāatzīmē arī tas, ka, tā kā nikotīnam piemīt īpaša vazokonstriktoru iedarbība, dažas problēmas var būt tieši saistītas ar nepietiekamu augļa asins apgādi grūtniecēm. Pastāv sakarība starp smēķēšanu grūtniecības laikā un aptaukošanās attīstību bērnam vidēji 9 gadu vecumā. Nav zināms, vai tas ir saistīts ar nikotīna ietekmi uz augošo hipotalāmu un līdz ar to endokrīnās sistēmas traucējumiem, taču līdz šim šī hipotēze ir visizplatītākā. Par apstiprinātu piemēru konkrēti nikotīna endokrinoloģiskajai ietekmei (visos iesniegtajos eksperimentos grūtniecēm/barojošām sievietēm dažādos veidos injicē nikotīna sāļus) uz augli var minēt to, ka tas izraisa augļa parathormonālo šūnu darbības traucējumus kopā ar vairogdziedzera šūnu darbības palielināšanos. Kopā ar gan mātes, gan augļa simpātiskās sistēmas aktivizēšanos tas var izskaidrot, kāpēc nikotīna iedarbībai pakļauto māšu bērni bieži ir hiperaktīvi, kaprīzi un aizkaitināmi. Šis efekts saglabājas žurkām pirmajā dzīves mēnesī, bet turpmāki pētījumi nav veikti.
Citas problēmas rodas saistībā ar hiperaktivitāti agrīnā vecumā: tiek nomākta neironu veicinošo funkciju aktivitāte; bērns pārmērīgi raud, pēc tam kļūst apātisks un miegains; bālums; smagos gadījumos bērnam ir miega traucējumi; aizkavēta atmiņa un mācīšanās problēmas (tāpat kā hiperaktivitāti, arī astmu bērniem uzskata par nikotīna izraisītu parādību. Tomēr tā rodas arī to māmiņu bērniem, kuras grūtniecības laikā piedzīvojušas stresu).
Arī nikotīns izraisa dopamīnerģisko neironu un dopamīna receptoru skaita palielināšanos prenatālajā periodā, kas auglim nav pozitīvs notikums: pēc piedzimšanas agrāk vai vēlāk (zīdīšanas laikā un pēc tās pārtraukšanas, kamēr māte turpina lietot nikotīnu) tā lietošana tiks pārtraukta, dopamīna daudzums samazināsies, un tas būtu kaitīgi visiem iesaistītajiem. Nikotīna iedarbībai pakļautajām mātēm piedzimst bērni ar samazinātu ķermeņa svaru. Taču tas nav tik interesanti kā tas, ka viņiem ir arī palielināts TGF-β un slāpekļa oksīda - iekaisuma marķieru - saturs. Domājams, ka slāpekļa oksīds izdalās, izmantojot rakstā aplūkoto mehānismu. Pie novēlotām sekām pieder arī tas, ka "nikotīna lietotāju" pēcnācējiem biežāk veidojas hipertensīvs fenotips: prenatālā nikotīna iedarbība aktivizē DNS metilēšanas mehānismu, kas regulē angiotensīna-II receptoru gēnu (AT-1aR, bet ne AT-1bR) ekspresiju.
Oksidatīvais stress un apoptoze nikotīna lietošanas dēļ.
Cigarešu dūmos ir slāpekļa un oglekļa monoksīdi, kā arī daudz citu vielu (starp tām ir tikai vielas no kancerogēnu saraksta reģistra). Ir arī sveķi, kas vienkārši neļauj normāli notikt gāzu apmaiņai plaušās. Apoptoze konkrēti notiek kaspāzes-3 aktivizācijas dēļ, ko izraisa aktīvās skābekļa formas; starp citu, šo kaskādi veiksmīgi bloķē askorbīnskābe. Pats nikotīns nav kancerogēno vielu sarakstā, un tas ne tikai neizraisa apoptozi, bet arī novērš to. Tam ir vairāk citoprotektīva iedarbība, īpaši uz neironiem. Smēķēšana pati par sevi ir sava veida imūnsupresīvs faktors, un, nomācot imūnsistēmas reakciju, palielinās dažādu audzēju attīstības risks.
Pacientiem ar smēķēšanas vēsturi attīstās displāzijas procesi, jo sveķi nosēžas uz bronhu sieniņām, alveolām, apgrūtinās gāzu apmaiņa - un tad šūnas sāk vairoties. Turklāt ir veikts pētījums, kas liecina, ka, ja cilvēks turpina smēķēt ķīmijterapijas/radioterapijas laikā, ārstēšanas efektivitāte ievērojami samazinās nikotīna izraisītās rezistences dēļ. Novājinot imūnsistēmu, nikotīns un citi tabakas sadegšanas produkti palielina jau esošo vēža šūnu vairošanās risku, lai kur tās arī atrastos. Turklāt audzēja šūnas galvenokārt pārtiek no glikolīzes, tāpēc asinsvadu sašaurināšanās izraisa orgāna hipoksiju, tā funkcijas pasliktināšanos, bet vēža šūnas tur plaukst. Visizplatītākais vēzis smēķētājiem ir plaušu vēzis, jo tieši tajās, bez nikotīna, nogulsnējas arī galvenie degšanas produkti.
Cita starpā lielu interesi izraisa nikotīna ietekme uz imūnsistēmu. Par šo tēmu var atrast dažādus apgalvojumus, kas var viegli samulsināt. Mēģināsim to noskaidrot nikotīns samazina sistēmisko imunitāti, bet paaugstina lokālo imunitāti - piemēram, nikotīnu lieto Krona slimības, tas ir, Clostridium Difficile toksīna izraisīta kolīta (bet ne no ileīta), gadījumā, paaugstinot IL-4, substances P un citu proiekaisuma peptīdu līmeni. Bet apdegumu gadījumā tas samazina proiekaisuma citokīnu daudzumu, kas pārmērīgi veidojas termisku ievainojumu gadījumā (runa ir par kontroles grupām, kurām bija vismaz 30 % ķermeņa virsmas apdegumi, lai proiekaisuma reakcijai būtu sistēmisks raksturs). Toll līdzīgajiem receptoriem ir svarīga loma sepses attīstībā, intraperitoneāli ievadot nikotīnu (400 µg/kg), tika noskaidrots, ka tas inhibē šos receptorus ar a7nAchR starpniecību, aktivizējot fosfoinositīda-3 kināzi. Tomēr ir diskutējams, vai tas ir labi vai slikti infekcijas gadījumā. Izmantojot to pašu a7nAchR, pārsteidzošā kārtā tas samazina aptaukošanās gaitu.
Turklāt smēķējošiem diabēta/taukošanās slimniekiem retāk ir čūlainais kolīts, kas arī parādās kā lokāla iekaisuma rezultāts. Tādā pašā pretiekaisuma veidā ar α7nAchR palīdzību tiek aizsargātas nieres no išēmijas, samazinot audzēja nekrozes faktora alfa, dažādu hemokīnu daudzumu, kā arī novēršot neitrofilu infiltrāciju. Neraugoties uz to, jautājums par bērnu piedzimšanu ar paaugstinātu iekaisuma marķieru saturu joprojām ir atklāts.
Runājot par ģenētiku, pašreizējie dati liecina, ka nikotīns var regulēt dažādās funkcijās iesaistīto gēnu/proteīnu, piemēram, ERK1/2, CREB un C-FOS, ekspresiju, kā arī modulēt dažus bioķīmiskos ceļus, piemēram, ar mitogēnu - aktivēto proteīnkināzi A (MARK), fosfatidilinositolfosfatāzes signalizāciju, augšanas faktora signālu un ubikvitīna-proteazomu ceļiem. Trīs gēni, kas saistīti ar nikotīna atkarību, ir estrogēna receptoru 1 (ESR1), arestīna beta 1 (ARRB1) un ARRB2. ESR1 kā specifisks kodola dzimumhormona receptoru ir plaši izplatīts vidējo smadzeņu dopamīnerģiskajos neironos un var modulēt smadzeņu atlīdzības sistēmas neirotransmiteru izdalīšanos. Turklāt ESR1 ir svarīga loma arī apoptozes procesā. ARRB1 un ARRB2 plaši izmanto kā celtniecības proteīnus. Tās var regulēt vairākus intracelulāros signālproteīnus, kas iesaistīti šūnu proliferācijā un diferenciācijā, un tām ir izšķiroša nozīme nikotīna mitogēnajās un antiapoptozes īpašībās. Eksperimenti tika veikti ar žurkām, kuras tika pakļautas nikotīna iedarbībai un pēc tam pēkšņi pārtrauca tā lietošanu (3,2 mg / kg / dienā, 14 dienas): neskartām mātītēm tika novērots nemiers un CRF, UCN un DRD1 gēnu ekspresijas pieaugums. Nikotīna lietošanas laikā neskartām mātītēm samazinājās CRF-R1, CRF-R2, Drd3, Esr2 gēnu ekspresija un palielinājās CRF-BP. Šādu rezultātu nebija mātītēm ar ovariektomiju.
Šie procesi ir lokalizēti nucleus accumbens. Citiem vārdiem sakot, pārtraucot nikotīna lietošanu, ar stresu saistītie gēni tika aktivizēti nucleus accumbens. Saistību ar nikotīnu diezgan būtiski nosaka arī viena nukleotīda polimorfisms gēnā rs16969968, kas kodē acetilholīna receptora α5 apakšvienību. Pētāmajām personām tika lūgts regulāri smēķēt cigaretes, kas satur nikotīnu (0,60 mg) un placebo (<0,05 mg). Homozigotām, kas bija analizētās alēles (G: G) nēsātāji, tika konstatēts ievērojami mazāks ieelpoto cigarešu tilpums, savukārt polimorfās alēles (A: G vai A: A) nēsātāji ieelpoja līdzvērtīgu daudzumu gan placebo, gan īstu cigarešu. Iegūtie dati liecina, ka izsmēķa tilpums varētu būt lietderīgāks objektīvs fenotipiskais kritērijs nekā cigarešu skaits dienā.
Last edited by a moderator: