Ievads
Pentazocīns, ko cita starpā pārdod ar zīmolu Talwin, ir pretsāpju līdzeklis, ko lieto vidēji stipru līdz stipru sāpju ārstēšanai. Tiek uzskatīts, ka tas darbojas, aktivizējot (agonizējot) κ-opioīdu receptorus (KOR) un μ-opioīdu receptorus (MOR). Kā tādu to sauc par opioīdu, jo tas nodrošina savu sāpju mazinošo iedarbību, mijiedarbojoties ar opioīdu receptoriem. No ķīmiskā viedokļa to klasificē kā benzomorfānu, un tas ir sastopams divos enantiomēros, kas ir molekulas, kuras ir viens otra precīzi spoguļattēli (nesavienojami). Tas tika patentēts 1960. gadā un apstiprināts lietošanai medicīnā 1964. gadā. Parasti perorāli lietojamos preparātos to kombinē ar naloksonu, lai nepieļautu, ka cilvēki sasmalcina tabletes, izšķīdina tās šķīdinātājā (piemēram, ūdenī) un injicē, lai iegūtu reibumu (jo perorāli lietots naloksons nerada opioīdus nomācošu iedarbību, bet intravenoza vai intramuskulāra lietošana to rada).
Aprīkojums un stikla trauki:- 2 L un 500 ml kolbas ar apaļo dibenu (RBF);
- Magnētiskā maisāmā kolba ar sildītāju;
- Stikla stienis un lāpstiņa;
- Retorta statīvs un skava aparātu nostiprināšanai;
- Laboratorijas svari (piemēroti 0,1 - 200 g);
- Atpakaļplūsmas kondensators;
- Bihnera kolba un piltuve (Bihnera piltuves vietā var izmantot Šota filtru);
- 1 L dalāmā piltuve;
- Rotovap mašīna;
- Vakuuma avots;
- Pastēra pipete;
- Ūdens vanna;
- 1 L x 1, 500 ml x 1, 250 ml x 2, 100 ml x 2 mērglāzes.
Reaģenti:
- 42,2 g 2-fenilhloretāna (1);
- 35,7 g 3,4-lutidīna (2);
- 36,3 g p-metoksibenzil magnija hlorīda (4);
- 6,0 g 1-brom-3-metil-2-butēna (7);
- 14 g amonija hlorīda (NH4Cl);
- 200 ml acetona;
- 1,5 l dietilētera (Et2O);
- ~ 2 L destilēta ūdens;
- ~ 300 ml etanola (EtOH);
- 3,9 g nātrija borhidrīda (NaBH4);
- 17,5 g fosforskābes 85 % (H3PO4);
- ~ 50 g nātrija hidroksīda;
- 9,1 g skābeņskābes;
- 145 ml etiķskābes (AcOH);
- 285 ml 62% hidrobromskābes (HBr);
- 800 ml izopropilspirta (IPA; i-PrOH);
- 5,0 g nātrija bikarbonāts (NaHCO3);
- 125 ml dimetilfomamīda (DMF);
- 5 ml sālsskābes (HCl) (25 ml ūdens šķīduma);
- ~ 50 ml amonija hidroksīda (NH4OH).
2-dimetilalil-5,9-dimetil-2′-hidroksibenzomorfāns:
Viršanas temperatūra: 403,5 °C pie 760 mm Hg;
Kušanas temperatūra: 145,4-147,2 °C;
Molekulmasa: 285,42 g/mol;
Blīvums: 1,0±0,1 g/ml;
CAS numurs: 359-83-1.
Procedūra
1-benzil-3,4-dimetilpiridīnija hlorīds (3)42,2 g 2-fenilhloretāna (1) un 35,7 g 3,4-lutidīna (2 ) šķīdumu 100 ml acetona atstāja uz nakti istabas temperatūrā 500 ml kolbā ar apaļo dibenu (RBF). Produkts (3), kas iegūts 81-89 % iznākumā divās kultūrās, m.p. 196-197°С.
1-benzil-2-(p-metoksibenzil)-3,4-dimeti-1,2,5,6-tetrahidropiridīns (5)
Grignarda reaģentu no 36,3 g p-metoksibenzilhlorīda (4) (izmantojot 3 L Et2O/moli, lai samazinātu savienošanu) 600 ml pievienoja 32,8 g (3) Et2O 2 L RBF. Maisījumu maisīja un 1,5 h attecēja ar atgaitas dzesētāju un pārlēja NH4Cl 14 g šķīdumā H2O. Neattīrītu bianizilu atdalīja filtrējot, Et2O slāni atdalīja un izskaloja ar H2O, un dihidropiridīnu izdalīja kā neapstrādātu atlikumu (57,5 g), atdalot Et2O. To reducēja EtOH ar 3,9 g NaBH4 H2O. Reakcijas maisījumu maisīja visu nakti istabas temperatūrā, un pēc tam EtOH atdalīja vakuumā. Ūdens fāzi ekstrahēja ar Et2O, un pēdējo ekstrahēja vairākās porcijās ar kopumā 17,5 g 85 % H3PO4 400 ml H2O. Pievienojot skābes ekstraktiem lieko 35% ūdens NaOH, iegūto eļļu ekstrahējot Et2O, žāvējot, filtrējot un koncentrējot, ieguva 32,5 g neapstrādātas bāzes. To pievienoja 9,1 g skābeņskābes 100 ml acetona, lai nogulsnētu 31,2 g (5 ) oksalāta, m.p. 153-158 °C.
Grignarda reaģentu no 36,3 g p-metoksibenzilhlorīda (4) (izmantojot 3 L Et2O/moli, lai samazinātu savienošanu) 600 ml pievienoja 32,8 g (3) Et2O 2 L RBF. Maisījumu maisīja un 1,5 h attecēja ar atgaitas dzesētāju un pārlēja NH4Cl 14 g šķīdumā H2O. Neattīrītu bianizilu atdalīja filtrējot, Et2O slāni atdalīja un izskaloja ar H2O, un dihidropiridīnu izdalīja kā neapstrādātu atlikumu (57,5 g), atdalot Et2O. To reducēja EtOH ar 3,9 g NaBH4 H2O. Reakcijas maisījumu maisīja visu nakti istabas temperatūrā, un pēc tam EtOH atdalīja vakuumā. Ūdens fāzi ekstrahēja ar Et2O, un pēdējo ekstrahēja vairākās porcijās ar kopumā 17,5 g 85 % H3PO4 400 ml H2O. Pievienojot skābes ekstraktiem lieko 35% ūdens NaOH, iegūto eļļu ekstrahējot Et2O, žāvējot, filtrējot un koncentrējot, ieguva 32,5 g neapstrādātas bāzes. To pievienoja 9,1 g skābeņskābes 100 ml acetona, lai nogulsnētu 31,2 g (5 ) oksalāta, m.p. 153-158 °C.
5,9-dimetil-2'-hidroksi-6,7-benzomorfāns (6)
Maisījumu no 53,8 g neapstrādāta (5 ) oksalāta, 145 ml AcOH un 285 ml 62% HBr 22 h refluksēja 2 L RBF, koncentrēja in vacuo un atšķaidīja ar 800 ml i-PrOH. Suspensiju maisīja, koncentrēja līdz apmēram 250 ml, atdzesēja un filtrēja. Produkts tika uzņemts EtOH un nogulsnēts ar apmēram tādu pašu tilpumu Et2O, lai iegūtu 23,7 g (5) kā hidrobromīdu, m.p. 259-262°С.
Maisījumu no 53,8 g neapstrādāta (5 ) oksalāta, 145 ml AcOH un 285 ml 62% HBr 22 h refluksēja 2 L RBF, koncentrēja in vacuo un atšķaidīja ar 800 ml i-PrOH. Suspensiju maisīja, koncentrēja līdz apmēram 250 ml, atdzesēja un filtrēja. Produkts tika uzņemts EtOH un nogulsnēts ar apmēram tādu pašu tilpumu Et2O, lai iegūtu 23,7 g (5) kā hidrobromīdu, m.p. 259-262°С.
2-dimetilal-5,9-dimetil-2′-hidroksibenzomorfāns (pentazocīns) (8)
Maisījumu no 9,7 g 5,9-dimetil-2'-hidroksi-6,7-benzomorfāna (6), 6,0 g 1-brom-3-metil-2-butēna (7), 5,0 g nātrija bikarbonāta un 125 ml dimetilfomamīda (DMF) 4,5 h attvaicēja 500 ml RBF ar atgaitas dzesētāju. Reakcijas maisījumu filtrēja, un filtra nogulsnes mazgāja ar etanolu. Šķīdinātāju atdalīja in vacuo, un produktu izšķīdināja ēterī un nofiltrēja no neliela nešķīstošā materiāla daudzuma. Ētera slāni ekstrahēja ar 5 ml sālsskābes 20 ml ūdens. Ūdens fāzei pievienojot atšķaidītu amonija hidroksīdu, nogulsnējās 10,6 g neapstrādāta produkta (8), m.p. 128-139°С. Divas pārkristalizācijas no ūdens metanola deva 8,2 g, m.p. 145-148°С. Otrajā eksperimentā ar divreiz lielāku daudzumu tika iegūti 18,2 g pārkristalizēta materiāla.
Maisījumu no 9,7 g 5,9-dimetil-2'-hidroksi-6,7-benzomorfāna (6), 6,0 g 1-brom-3-metil-2-butēna (7), 5,0 g nātrija bikarbonāta un 125 ml dimetilfomamīda (DMF) 4,5 h attvaicēja 500 ml RBF ar atgaitas dzesētāju. Reakcijas maisījumu filtrēja, un filtra nogulsnes mazgāja ar etanolu. Šķīdinātāju atdalīja in vacuo, un produktu izšķīdināja ēterī un nofiltrēja no neliela nešķīstošā materiāla daudzuma. Ētera slāni ekstrahēja ar 5 ml sālsskābes 20 ml ūdens. Ūdens fāzei pievienojot atšķaidītu amonija hidroksīdu, nogulsnējās 10,6 g neapstrādāta produkta (8), m.p. 128-139°С. Divas pārkristalizācijas no ūdens metanola deva 8,2 g, m.p. 145-148°С. Otrajā eksperimentā ar divreiz lielāku daudzumu tika iegūti 18,2 g pārkristalizēta materiāla.
Last edited:
