Fenazocīna (prinadola, narfēna) sintēze

[G.Patton]

Ievads

Fenazocīns (firmas nosaukumi Prinadol, Narphen) ir opioīdu analgētisks līdzeklis, kas ir radniecīgs pentazocīnam un kam ir līdzīgs iedarbības profils. Fenazocīna iedarbība ietver analgēziju un eiforiju, lielās devās var būt arī disforija un halucinācijas, ko, visticamāk, izraisa darbība uz κ-opioīdu un σ receptoriem. Fenazocīns, šķiet, ir daudz spēcīgāks pretsāpju līdzeklis ar mazākām blakusparādībām nekā pentazocīns, iespējams, labvēlīgākas μ/κ saistīšanas attiecības dēļ. Fenazocīns ir daudz spēcīgāks pretsāpju līdzeklis nekā pentazocīns un citas benzomorfānu sērijas zāles, visticamāk, N-fenetila aizvietotāja klātbūtnes dēļ, kas, kā zināms, palielina μ-opioīdu aktivitāti daudzās opioīdu analgētisko līdzekļu klasēs. Līdz ar to fenazocīna kā pretsāpju līdzekļa iedarbība ir aptuveni 4x lielāka nekā morfīna.

Aprīkojums un stikla trauki:

• 250 un 100 ml kolbas ar apaļu dibenu;
• 50 ml kolbas ar apaļo dibenu ar diviem kakliņiem;
• magnētiskais maisītājs;
• Buknera kolba un piltuve (Buknera piltuves vietā var izmantot Šota filtru) 100-500 ml;
• Stikla stienis un lāpstiņa;
• Retorta statīvs un skava aparāta nostiprināšanai;
• Laboratorijas svari (piemēroti 0,01 - 100 g);
• 500 ml x 1, 250 ml x 2; 100 ml x 2 mucas;
• Ledus ūdens vanna;
• Pasteira pipete;
• Atpakaļplūsmas kondensators;
• Atdalīšanas piltuve, 500 ml;
• Pārseguma vāciņš;
• Slāpekļa barbotieris ar balonu ~ 10-20 L (1 atm);
• Laboratorijas termometrs (no -20 °C līdz 200 °C) ar trīs kaklu kolbas adapteri;
• Devara vanna (-78 grādu temperatūrai) un sausais ledus (CO2);
• Flash hromatogrāfijas komplekts (kolonna un silikagels);
• Rotovap mašīna;
• Vakuuma avots.

Reaģenti.

• 3,4-lutidīns (1 ) 5 ml, 4,7 g, 44,5 mmol;
• Dietilēteris (Et2O) 450 ml;
• 2-fenilētilbromīds (2) 8,25 g, 44,5 mmol;
• Nātrija bordhidrīds (NaBH4) 2,98 g, 80 mmol;
• Metanols (MeOH) 100 ml;
• Destilēts ūdens (H2O) 300 ml;
• bezūdens nātrija sulfāts (Na2SO4) ~ 100 g;
• nātrija hlorīds ~ 50 g;
• Bora trifluorīda ēterāts (BF3*OEt2 0,35 g) 0,33 ml, 4,91 mmol;
• sek-butillitijs (s-BuLi) 1,8 ml, 2,6 N, 4,70 mmol;
• p-metoksibenzilhlorīds 0,72 g, 0,62 ml, 4,7 mmol;
• 5 % sālsskābe (HCl);
• nātrija karbonāts (Na2CO3);
• hloroforms (CHCl3) 140 ml;
• Heksāns ~ 200 ml;
• Etilacetāts (EtOAc) ~200 ml;
• 48% hidrobromskābe (HBr) 10 ml;
• Amonija hidroksīds (NH4OH);
• Trietilamīns ~ 10 ml;

2′-hidroksi-5,9-dimetil-5,9-dimetil-2-fenetil-6,7-benzomorfāns:
Vāra temperatūra: 461,0±45,0 °C pie 760 mm Hg;
Kušanas temperatūra: 181-182 °C;
Molekulmasa: 321,46 g/mol;
Blīvums: 1,1±0,1 g/ml;
CAS numurs: 127-35-5.

Procedūra

N-(2-feniletil)-3,4-dimetil-1,2,5,6-tetrahidropiridīns (3)

Ledus atdzesētam maisītam 3,4-lutidīna (1 ) (5 ml, 4,7 g, 44,5 mmol) šķīdumam sausā dietilēterī (100 ml) pievienoja 2-feniletilu bromīdu (2) (8,25 g, 44,5 mmol), un iegūto šķīdumu maisīja 24 h istabas temperatūrā 250 ml apaļdibena kolbā. Piridīnija sāli, kas nogulsnējās, filtrēja un rūpīgi izskaloja ar dietilēteri. Šīs sāls (10 g, 40,1 mmol) ledus atdzesētam šķīdumam 80 % ūdens metanolā (100 ml) nelielās porcijās pievienoja nātrija borohidrīdu (2,98 g, 80 mmol). Pēc pievienošanas pabeigšanas šķīdumu 1 stundu karsēja zem atvilces. Metanolu atdalīja zem pazemināta spiediena un atlikušajai masai pievienoja ūdeni (50 ml). To ekstrahēja ar dietilēteri (5 x 40 ml) un apvienoto organisko slāni mazgāja ar sālījumu, žāvēja virs bezūdens nātrija sulfāta un koncentrēja vakuumā. Atlikumu destilēja zem pazemināta spiediena, iegūstot (3 ) gaiši dzeltenu šķidrumu (6,5 g, 70 %), bp 110-115°С/4 Torr.

N-(2-feniletil)-2-(4'-metoksibenzil)-3,4-dimetil-1,2,5,6-tetrahidropiridīns (4)

Uz liesmas žāvētā 50 ml kolbā ar diviem kakliņiem un apaļu dibenu, kas aprīkota ar maisīšanas stieni, septveida vāciņu un slāpekļa burbulīti, slāpekļa atmosfērā atdzesēja līdz -78 °C un pievienoja BF3*OEt2 (0,35 g, 0,33 ml, 4,91 mmol) šķīdumu ( 3 ) (0,5 g, 2,35 mmol). Saturu maisīja 10 minūtes un pievienoja s-BuLi (1,8 ml, 2,6 N, 4,70 mmol) un maisīšanu turpināja 30 minūtes. Reakcijas maisījumu dzēsa ar p-metoksibenzilhlorīdu (0,72 g, 0,62 ml, 4,7 mmol). Pēc 10 min maisīšanas -78 °C temperatūrā 30 min laikā ļāva temperatūrai paaugstināties līdz -30 °C. Pēc tam saturu pārlēja dietilēterī (50 mL) un ekstrahēja ar 5% HCl (4 x 10 mL). Apvienoto skābo slāni padarīja bāzisku ar cietu Na2CO3 un ekstrahēja ar hloroformu (3 x 20 mL). Apvienoto organisko slāni mazgāja ar ūdeni, sālījumu un žāvēja virs bezūdens nātrija sulfāta. Šķīdinātāju iztvaicēja in vacuo, un atlikušo eļļu izmantoja kolonnveida hromatogrāfijai virs silikagela. Eluējot ar heksāna-etil acetātu (6:4), tika iegūts a-alkilēts amīns (3 ) (0,49 g, 64 %) viskoza šķidruma veidā.

(+/-)-fenazocīns (5)

Reaģējot amīnam (4) (0,3 g, 8,9 mmol) ar 48 % HBr (10 ml), to 24 h karsēja 135 °C temperatūrā 100 ml kolbā ar apaļo dibenu. Atdzesēto šķīdumu atšķaidīja ar ūdeni (20 ml) un padarīja bāzisku ar amonija hidroksīdu. Maisījumu ekstrahēja ar hloroformu (4 x 20 ml) un apvienoto organisko slāni mazgāja ar sālījumu un žāvēja virs bezūdens nātrija sulfāta. Šķīdinātāju atdalīja in vacuo, un atlikumu attīrīja ar kolonnveida hromatogrāfiju virs silikagela. Izskalošana ar heksāna etilacetātu-trietilamīnu (60:35:5) deva (+/-)-fenazocīnu (5) (0,16 g, 59 %), mp 179-181°С, lit. mp 181-182°С.

 

[1thejew1]

Tas patiesībā varētu būt labs sintēzes, jo reaģents izskatās viegli iegūstams hmmm