Esmu augšupielādējis publikācijas PDF formātā, šī ziņojuma mērķis ir apskatīt galveno informāciju, kas attiecas uz slepenajiem ķīmiķiem benzo sintēzes jomā. Šodien es veicu virkni eksperimentu, kas ietvēra nordiazepāma rekristalizāciju metanolā un etanolā. Es mēģināju veikt populārā alprazolāma sintēzes procesa vidēja lieluma partiju, bet koncentrējos uz nordiazepāma sintēzes daļu.
I daļa: neliels ziņojums par šodienas partiju, kurā bija jārisina problēma, kas bija jānovērš.
Sintezes metode:
"Hloacetilhlorīdu (316 ml) pievienoja pa pilieniem 500 ml vārglāzē, kas satur 2-amino-5-hlorobenzofenonu (62,68 g). Pievienošana notika istabas temperatūrā, un pēc 45 minūtēm viss 2-amino-5-hlorbenzofenons izšķīda. Pēc reakcijas pabeigšanas NH4OAc (62 g, 3 mmol) un K2CO3 (113,43 g, 3 mmol) pievienoja maisījumam istabas temperatūrā bez šķīdinātāja un maisīja 2,5 h. Pēc 2,5 h pievienoja 100 ml ūdens un cietās vielas nofiltrēja. Pēc tam cietās vielas triturēja 2 l kolbā ar ūdeni, filtrēja un žāvēja vakuumkrāsnī 60 C temperatūrā 3 stundas.".
Sākotnējā procedūra ir ļoti maza apjoma (sāk ar 0,213 g 2-amino-5-hlorbenzofenona un 1,2 ml hloacetilhlorīda. Tagad par kļūdu, ko es pieļāvu (atzīmēts treknrakstā). Vispirms es pievienoju NH4OAc, un nekādas problēmas neradās. Kad pievienoju K2CO3, sākās problēmas. Sākotnējā procedūrā nebija minēts, ka K2CO3 jāpievieno LĒGI (es nepievienoju to visu uzreiz, bet man vajadzēja to pievienot lēnāk). Kad K2CO3 tika pievienots, reakcija sāka vārīties un izdalījās balti tvaiki. Diemžēl veidojās melnas nogulsnes. Es domāju, ka sintēze ir pabeigta, bet tomēr turpināju. Pēc mazgāšanas ar ūdeni es ieguvu puskristālisku, no gaiši līdz tumši brūnu materiālu. Mana pirmā doma bija pārkristalizēt.
II daļa: Pievienotās publikācijas izmantošana, lai palīdzētu novērst problēmas.
Alprazolāma LogP: 2,37
Nordiazepāma LogP: 3.21
No publikācijas:
"Bezūdens alprazolāma plāksnītes formas kristāli (pazīstami kā I forma vai b-alprazolāms, kušanas temperatūra: 224-228C) tiek iegūti, pārkristalizējoties no sausa metanola, bet dihidrāts veidojas, ja šī pārkristalizācija notiek nepietiekami sausa metanola klātbūtnē. No otras puses, acetonitrila šķīdinātāja desolvācija izraisa neidentificēta polimora veidošanos. Saistītā pētījumā tika iegūtas šo zāļu I formas, dihidrāta un cita polimora (II formas jeb a-alprazolāma, kā to sauc) monokristālu struktūras un pulverveida difrakcijas dati. Šie autori ziņoja, ka II formu var iegūt, pārkristalizējot etillacetātā, bet I formu - strauji atdzesējot izopropanola šķīdumu".
III daļa: problēmas atrisināšana
Plāns: Es grasījos pārkristalizēt savu netīro nordiazepāmu ar metanolu un etanolu (A1 un B1 paraugi). Lai fiksētu krāsu, es sagatavoju divas pārkristalizācijas (metanolā un etanolā) un pievienoju arī aktivēto ogli (paraugi A2 un B2). Kad es atradu sev tīkamu kombināciju, es izmantoju metodi vidējai pārkristalizācijai (paraugs C1) un lielai pārkristalizācijai (C2). Iespējams, rīt varētu publicēt paraugu fotoattēlus. Visus paraugus atvēsināja istabas temperatūrā un pēc tam uz 10 minūtēm ievietoja saldētavā, tad tos filtrēja un izžāvēja.
A1 paraugs (metanola rekristalizācija):
-Nordiazepāmu (300 mg) ievietoja Erlenmeijera kolbā un pievienoja karstu metanolu līdz pilnīgai izšķīdināšanai.
-Pēc galīgās filtrēšanas šis paraugs bija gaiši sarkans un sastāvēja no īsiem adatveida kristāliem.
Atgūti -270 mg (atgūstamība 90 %).
A2 paraugs (metanola rekristalizācija ar aktivēto ogli, izmantojot karsto filtrāciju)
-Nordiazepāmu (300 mg) ievietoja Erlenmeijera kolbā un pievienoja karstu metanolu, līdz sākās vārīšanās; vārošajam šķīdumam pievienoja 15 % masas aktīvās ogles. Pēc tam veica karsto filtrāciju un ievietoja saldētavā,
-pēc pēdējās filtrēšanas paraugs bija gaiši dzeltens un sastāvēja no īsiem adatveida kristāliem.
Atgūti -240 mg (reģenerācija 80 %).
B1 paraugs (atkārtota kristilizācija ar etanolu)
-Nordiazepāmu (300 mg) ievietoja Erlenmeijera kolbā un pievienoja karstu etanolu līdz pilnīgai šķīdināšanai.
-Pēc galīgās filtrēšanas šis paraugs bija gaiši brūns un sastāvēja no šķiedrveida kristāliem.
Atgūti -270 mg (atgūstamība 90 %).
B2 paraugs (atkārtota kristalizācija ar etanolu/aktīvo ogli, izmantojot karsto filtrāciju)
-Nordiazepāmu (300 mg) ievietoja Erlenmeijera kolbā un pievienoja karstu etanolu līdz vārīšanās temperatūrai, vārīšanās šķīdumam pievienoja 15 % masas aktīvās ogles. Pēc tam veica karsto filtrāciju un ievietoja saldētavā,
-pēc pēdējās filtrēšanas paraugs bija gaiši dzeltens un sastāvēja no īsiem adatveida kristāliem.
Atgūti -240 mg (reģenerācija 80 %).
Mans mīļākais paraugs un metode: A2 paraugs (metanola rekristalizācija ar aktivēto ogli, izmantojot karsto filtrāciju).
Man nepatika šķiedrainās adatas, kas radās, izmantojot etanolu.
C1 paraugs (vidēja lieluma paraugs (metanola rekristalizācija ar aktivēto ogli, izmantojot karsto filtrāciju).
-Nordiazepāmu (5 g) ievietoja Erlenmeijera kolbā un pievienoja karstu metanolu līdz vārīšanās temperatūrai, vārošajam šķīdumam pievienoja 15 % w/w aktīvās ogles. Pēc tam veica karsto filtrāciju un ievietoja saldētavā,
-pēc pēdējās filtrēšanas paraugs bija gaiši dzeltens un sastāvēja no īsiem adatveida kristāliem.
Tika atgūti -3,75 g (reģenerācija 75 %).
Te nu es kļuvu pārdrošs...
C2 paraugs (liela izmēra metanola rekristalizācija ar aktivēto ogli, izmantojot karsto filtrāciju)
-Nordiazepāmu (20 g) ievietoja Erlenmeijera kolbā un pievienoja karstu metanolu līdz vārīšanās temperatūrai, vārīšanās šķīdumam pievienoja 20 % masas aktīvās ogles. Pēc tam veica karsto filtrāciju un ievietoja saldētavā,
-pēc pēdējās filtrēšanas paraugs bija gaiši dzeltenbrūns un sastāvēja no īsiem adatveida kristāliem.
-Tika atgūti 10 g (50 % atgūstamība), lielākā daļa tika pazaudēta melnā oglekļa RIP bezdibenī.
Kopsavilkums: man joprojām ir 50 g neapstrādāta nordiazepāma, tāpēc es palikšu pie 15% masas aktīvās ogles pievienošanas. Jāsaka, ka C1 paraugs izskatās neticami! Īsi, dzelteni, adatveida kristāli. Es to darīšu rīt.
Vai man izdevās iegūt polimorfu X ar EtOH un polimorfu Z ar MeOH? Nevaru droši pateikt (gribētu, lai man būtu DSC), bet, spriežot pēc kristālu izskata atšķirībām (šķiedraini un adatveidīgi), iespējams, ka ir dažādi polimorfi!
Es spēlēšos arī ar etilacetāta un ACN pārkristalizāciju.
PIEDĀVĀJUMI:
Man izdevās 1,08 g nordiazepāma pārvērst 0,88 g 1-acetil-7-hlor-5-fenil-1H-benzo[e][1,4]-diazepīn-2(3H)-ona (galīgais alprazolāma prekursors!!!).
Ceru, ka jums patika, un ceru, ka drīzumā varēs publicēt pilnu ziņojumu par alprazolāma sintēzi (plašā mērogā), sākot no 2-amino-5-hloro benzofenona.
Es gribu, lai būtu vairāk slepenas alprazolāma ražošanas, jo lielākā daļa ir pazīstama ar šo vielu, salīdzinot ar kādu neskaidru RC.
Tuvākajā nākotnē es sāksim izstrādāt arī alprazolāma pastilas ar ilgstošu izdalīšanos un arī 24 h transdermālu plāksteri.
I daļa: neliels ziņojums par šodienas partiju, kurā bija jārisina problēma, kas bija jānovērš.
Sintezes metode:
"Hloacetilhlorīdu (316 ml) pievienoja pa pilieniem 500 ml vārglāzē, kas satur 2-amino-5-hlorobenzofenonu (62,68 g). Pievienošana notika istabas temperatūrā, un pēc 45 minūtēm viss 2-amino-5-hlorbenzofenons izšķīda. Pēc reakcijas pabeigšanas NH4OAc (62 g, 3 mmol) un K2CO3 (113,43 g, 3 mmol) pievienoja maisījumam istabas temperatūrā bez šķīdinātāja un maisīja 2,5 h. Pēc 2,5 h pievienoja 100 ml ūdens un cietās vielas nofiltrēja. Pēc tam cietās vielas triturēja 2 l kolbā ar ūdeni, filtrēja un žāvēja vakuumkrāsnī 60 C temperatūrā 3 stundas.".
Sākotnējā procedūra ir ļoti maza apjoma (sāk ar 0,213 g 2-amino-5-hlorbenzofenona un 1,2 ml hloacetilhlorīda. Tagad par kļūdu, ko es pieļāvu (atzīmēts treknrakstā). Vispirms es pievienoju NH4OAc, un nekādas problēmas neradās. Kad pievienoju K2CO3, sākās problēmas. Sākotnējā procedūrā nebija minēts, ka K2CO3 jāpievieno LĒGI (es nepievienoju to visu uzreiz, bet man vajadzēja to pievienot lēnāk). Kad K2CO3 tika pievienots, reakcija sāka vārīties un izdalījās balti tvaiki. Diemžēl veidojās melnas nogulsnes. Es domāju, ka sintēze ir pabeigta, bet tomēr turpināju. Pēc mazgāšanas ar ūdeni es ieguvu puskristālisku, no gaiši līdz tumši brūnu materiālu. Mana pirmā doma bija pārkristalizēt.
II daļa: Pievienotās publikācijas izmantošana, lai palīdzētu novērst problēmas.
Alprazolāma LogP: 2,37
Nordiazepāma LogP: 3.21
No publikācijas:
"Bezūdens alprazolāma plāksnītes formas kristāli (pazīstami kā I forma vai b-alprazolāms, kušanas temperatūra: 224-228C) tiek iegūti, pārkristalizējoties no sausa metanola, bet dihidrāts veidojas, ja šī pārkristalizācija notiek nepietiekami sausa metanola klātbūtnē. No otras puses, acetonitrila šķīdinātāja desolvācija izraisa neidentificēta polimora veidošanos. Saistītā pētījumā tika iegūtas šo zāļu I formas, dihidrāta un cita polimora (II formas jeb a-alprazolāma, kā to sauc) monokristālu struktūras un pulverveida difrakcijas dati. Šie autori ziņoja, ka II formu var iegūt, pārkristalizējot etillacetātā, bet I formu - strauji atdzesējot izopropanola šķīdumu".
III daļa: problēmas atrisināšana
Plāns: Es grasījos pārkristalizēt savu netīro nordiazepāmu ar metanolu un etanolu (A1 un B1 paraugi). Lai fiksētu krāsu, es sagatavoju divas pārkristalizācijas (metanolā un etanolā) un pievienoju arī aktivēto ogli (paraugi A2 un B2). Kad es atradu sev tīkamu kombināciju, es izmantoju metodi vidējai pārkristalizācijai (paraugs C1) un lielai pārkristalizācijai (C2). Iespējams, rīt varētu publicēt paraugu fotoattēlus. Visus paraugus atvēsināja istabas temperatūrā un pēc tam uz 10 minūtēm ievietoja saldētavā, tad tos filtrēja un izžāvēja.
A1 paraugs (metanola rekristalizācija):
-Nordiazepāmu (300 mg) ievietoja Erlenmeijera kolbā un pievienoja karstu metanolu līdz pilnīgai izšķīdināšanai.
-Pēc galīgās filtrēšanas šis paraugs bija gaiši sarkans un sastāvēja no īsiem adatveida kristāliem.
Atgūti -270 mg (atgūstamība 90 %).
A2 paraugs (metanola rekristalizācija ar aktivēto ogli, izmantojot karsto filtrāciju)
-Nordiazepāmu (300 mg) ievietoja Erlenmeijera kolbā un pievienoja karstu metanolu, līdz sākās vārīšanās; vārošajam šķīdumam pievienoja 15 % masas aktīvās ogles. Pēc tam veica karsto filtrāciju un ievietoja saldētavā,
-pēc pēdējās filtrēšanas paraugs bija gaiši dzeltens un sastāvēja no īsiem adatveida kristāliem.
Atgūti -240 mg (reģenerācija 80 %).
B1 paraugs (atkārtota kristilizācija ar etanolu)
-Nordiazepāmu (300 mg) ievietoja Erlenmeijera kolbā un pievienoja karstu etanolu līdz pilnīgai šķīdināšanai.
-Pēc galīgās filtrēšanas šis paraugs bija gaiši brūns un sastāvēja no šķiedrveida kristāliem.
Atgūti -270 mg (atgūstamība 90 %).
B2 paraugs (atkārtota kristalizācija ar etanolu/aktīvo ogli, izmantojot karsto filtrāciju)
-Nordiazepāmu (300 mg) ievietoja Erlenmeijera kolbā un pievienoja karstu etanolu līdz vārīšanās temperatūrai, vārīšanās šķīdumam pievienoja 15 % masas aktīvās ogles. Pēc tam veica karsto filtrāciju un ievietoja saldētavā,
-pēc pēdējās filtrēšanas paraugs bija gaiši dzeltens un sastāvēja no īsiem adatveida kristāliem.
Atgūti -240 mg (reģenerācija 80 %).
Mans mīļākais paraugs un metode: A2 paraugs (metanola rekristalizācija ar aktivēto ogli, izmantojot karsto filtrāciju).
Man nepatika šķiedrainās adatas, kas radās, izmantojot etanolu.
C1 paraugs (vidēja lieluma paraugs (metanola rekristalizācija ar aktivēto ogli, izmantojot karsto filtrāciju).
-Nordiazepāmu (5 g) ievietoja Erlenmeijera kolbā un pievienoja karstu metanolu līdz vārīšanās temperatūrai, vārošajam šķīdumam pievienoja 15 % w/w aktīvās ogles. Pēc tam veica karsto filtrāciju un ievietoja saldētavā,
-pēc pēdējās filtrēšanas paraugs bija gaiši dzeltens un sastāvēja no īsiem adatveida kristāliem.
Tika atgūti -3,75 g (reģenerācija 75 %).
Te nu es kļuvu pārdrošs...
C2 paraugs (liela izmēra metanola rekristalizācija ar aktivēto ogli, izmantojot karsto filtrāciju)
-Nordiazepāmu (20 g) ievietoja Erlenmeijera kolbā un pievienoja karstu metanolu līdz vārīšanās temperatūrai, vārīšanās šķīdumam pievienoja 20 % masas aktīvās ogles. Pēc tam veica karsto filtrāciju un ievietoja saldētavā,
-pēc pēdējās filtrēšanas paraugs bija gaiši dzeltenbrūns un sastāvēja no īsiem adatveida kristāliem.
-Tika atgūti 10 g (50 % atgūstamība), lielākā daļa tika pazaudēta melnā oglekļa RIP bezdibenī.
Kopsavilkums: man joprojām ir 50 g neapstrādāta nordiazepāma, tāpēc es palikšu pie 15% masas aktīvās ogles pievienošanas. Jāsaka, ka C1 paraugs izskatās neticami! Īsi, dzelteni, adatveida kristāli. Es to darīšu rīt.
Vai man izdevās iegūt polimorfu X ar EtOH un polimorfu Z ar MeOH? Nevaru droši pateikt (gribētu, lai man būtu DSC), bet, spriežot pēc kristālu izskata atšķirībām (šķiedraini un adatveidīgi), iespējams, ka ir dažādi polimorfi!
Es spēlēšos arī ar etilacetāta un ACN pārkristalizāciju.
PIEDĀVĀJUMI:
Man izdevās 1,08 g nordiazepāma pārvērst 0,88 g 1-acetil-7-hlor-5-fenil-1H-benzo[e][1,4]-diazepīn-2(3H)-ona (galīgais alprazolāma prekursors!!!).
Ceru, ka jums patika, un ceru, ka drīzumā varēs publicēt pilnu ziņojumu par alprazolāma sintēzi (plašā mērogā), sākot no 2-amino-5-hloro benzofenona.
Es gribu, lai būtu vairāk slepenas alprazolāma ražošanas, jo lielākā daļa ir pazīstama ar šo vielu, salīdzinot ar kādu neskaidru RC.
Tuvākajā nākotnē es sāksim izstrādāt arī alprazolāma pastilas ar ilgstošu izdalīšanos un arī 24 h transdermālu plāksteri.
