Proskalīna sintēze
- Thread starter Dr. X
- Start date
Tas ir no Šulgina grāmatas PIHKAL:
-PROPOXYPHENETHYLAMINE
SINTĒZE: 5,8 g homosiringonitrila (tā sintēzi skatīt E sadaļā), 100 mg deciltrietilamonija jodīda un 10 g n-propilbromīda šķīdumu 50 ml bezūdens acetona apstrādāja ar 6.9 g smalki saberzta bezūdens K2CO3 un turēja atteces režīmā 10 h. Maisījumam pievienoja vēl 5 g n-propilbromīda, un atteces process turpinājās vēl 48 h. Maisījumu filtrēja, cietās vielas izskaloja ar acetonu, un apvienoto filtrātu un izskalojumus atdalīja no šķīdinātāja vakuumā. Atlikumu suspendēja paskābinātā H2O un ekstrahēja 3x175 ml CH2Cl2. Apvienotie ekstrakti tika mazgāti ar 2x50 ml 5% NaOH, vienu reizi ar atšķaidītu HCl (kas padarīja ekstrakta krāsu gaišāku) un pēc tam vakuumā atdalīja šķīdinātāju, iegūstot 9,0 g tumši dzeltenas eļļas. To destilēja 132-142 °C temperatūrā pie 0,3 mm/Hg, lai iegūtu 4,8 g 3,5-dimetoksi-4--propoksifenilacetonitrila dzidras dzeltenas eļļas. Anal. (C13H17NO3) C H N.
4,7 g 3,5-dimetoksi-4--propoksifenilacetonitrila šķīdumu 20 ml THF apstrādāja ar 2,4 g pulverveida nātrija borhidrīda. Šai labi samaisītajai suspensijai pa pilieniem pievienoja 1,5 ml trifluoretiķskābes. Eksotermiskās reakcijas rezultātā strauji izdalījās gāze. Maisīšanu turpināja 1 h, pēc tam visu pārlēja 300 ml H2O. To piesardzīgi paskābināja ar atšķaidītu H2SO4 un mazgāja ar 2x75 ml CH2Cl2. Ūdens fāzi padarīja bāzisku ar atšķaidītu NaOH, ekstrahēja ar 2x75 mL CH2Cl2, ekstrakcijas sapludināja un šķīdinātāju atdalīja vakuumā. Atlikumu destilēja 115-125 °C temperatūrā pie 0,3 mm/Hg, iegūstot 1,5 ml bezkrāsainas eļļas, ko pēc izšķīdināšanas 5 ml IPA, neitralizēšanas ar 27 pilieniem koncentrētas HCl un atšķaidīšanas ar 25 ml bezūdens Et2O ieguva 1,5 g 3,5-dimetoksi-4--propoksifenilamīna hidrohlorīda (P) kā iespaidīgus baltus kristālus. Katalītiskās hidrogenēšanas process nitrila reducēšanai (skatīt E iedaļu) arī ar šo materiālu bija veiksmīgs. MP bija 170-172 °C. Anal. (C13H22ClNO3) C,H,N.
(skat. pirmo rindu SINTĒZĒ iepriekš, lai saprastu, kāpēc ir iekļauts šis nākamais).
SINTĒZE: 72,3 g 2,6-dimetoksifenola 400 ml MeOH šķīdumam pievienoja 53,3 g 40 % dimetilamīna 40 % ūdens šķīduma, kam sekoja 40 g formaldehīda 40 % ūdens šķīduma. Tumšo šķīdumu 1,5 h karsēja uz tvaika tvaika tvaika vannas. Pēc tam gaistošās vielas atdalīja vakuumā, iegūstot tumšu eļļainu 2,6-dimetoksi-4-dimetilaminometilfenola atlikumu. Šo atlikumu izšķīdināja 400 ml IPA, kam pievienoja 50 ml metiljodīda. Spontāni eksotermiskā reakcijā 3 minūšu laikā nogulsnējās kristāli, un to atstāja istabas temperatūrā un laiku pa laikam maisīja 4 h. Cieto vielu atdalīja filtrējot, mazgāja ar aukstu IPA un atstāja žāvēties gaisā, iegūstot 160 g 2,6-dimetoksi-4-dimetilaminometilfenola metiodīda kā krēmkrāsas kristālisku cietu vielu.
Iepriekš minētā 2,6-dimetioksi-4-dimetilaminofenola metiodīda 155 g suspensiju 600 ml H2O apstrādāja ar 130 g KCN šķīdumu 300 ml H2O. Reakcijas maisījumu karsēja tvaika vannā 6 h, kuru laikā notika pilnīga izšķīdināšana, uz kolbas virsmas un sieniņām izveidojās brūngana krāsa ar spilgti zilu plēvi un viegli izdalījās smalki gāzes burbuļi. Karsto reakcijas maisījumu pārlēja 1,2 l H2O un paskābināja ar koncentrētu HCl (uzmanīgi, HCN izdalīšanās). Ūdens šķīdumu ekstrahēja ar 3x150 mL CH2Cl2, ekstrakcijas apvienoja, izskaloja ar piesātinātu NaHCO3, kas atdalīja lielu daļu krāsas. Šķīdinātāju atdalīja vakuumā, iegūstot apmēram 70 g viskozas melnas eļļas. To destilēja pie 0,4 mm/Hg 150-160 °C temperatūrā, iegūstot 52,4 g homosiringonitrila (3,5-dimetoksi-4-hidroksifenilacetonitrila) kā baltu eļļu, kas spontāni kristalizējās, veidojot baltus spīdīgus kristālus, kuri kūda 57-58 °C temperatūrā.
5,75 g homosiringonitrila un 12,1 g etiljodīda šķīdumu 50 ml sausa acetona apstrādāja ar 6,9 g smalki saberzta bezūdens K2CO3 un 18 h turēja atpakaļplūsmā. Maisījumu atšķaidīja ar 100 ml Et2O, filtrēja un filtrāta šķīdinātāju atdalīja vakuumā. Atlikumu pārkristalizēja no Et2O/heksāna, iegūstot 5,7 g 3,5-dimetoksi-4-etoksifenilacetonitrila ar mp 57-58 °C. Anal. (C12H15NO3) C,H,N.
2,21 g 3,5-dimetoksi-4-etoksifenilacetonitrila šķīdumu 25 ml EtOH, kas satur 2,5 ml koncentrēta HCl un 400 mg 10% palādija uz kokogles, kratīja ūdeņraža atmosfērā 50 lb/sq.in. 24 h. Reakcijas suspensijai pievienoja celītu un pēc filtrēšanas šķīdinātājus atdalīja vakuumā. Atlikumu pārkristalizēja no IPA/Et2O, iegūstot 2,14 g 3,5-dimetoksi-4-etoksifenilamīna hidrohlorīda (E) ar mp 166-167 °C.
Sintēze no siringaldehīda: labi samaisītu 21,9 g siringaldehīda suspensiju 45 ml H2O uzkarsēja līdz attecei karsēšanas kamerā. Pēc tam pievienoja 15 g NaOH šķīdumu 60 ml H2O. Karsēšanu un maisīšanu turpināja, līdz radušās cietās vielas atkal izšķīda. Desmit minūšu laikā pievienoja 23 g dietilsulfāta, pēc tam turpināja attecināšanu 1 h. 2 h laikā verdošajam šķīdumam pārmaiņus pievienoja četras papildu porcijas pa 5 g dietilsulfāta un 6 ml 20 % NaOH. Atdzesēto reakcijas maisījumu ekstrahēja ar Et2O, ekstrakcijas apvienoja un žāvēja virs bezūdens MgSO4, atkrāsoja ar Norītu un atdalīja šķīdinātāju. Neapstrādāts 3,5-dimetoksi-4-etoksi-benzaldehīds svēra 21,8 g un kausējās 51-52 °C temperatūrā.
Ar 14,7 g 3,5-dimetoksi-4-etoksibenzaldehīda un 7,2 ml nitrometāna šķīdumu 50 ml ledus etiķskābes apstrādāja ar 4,4 g bezūdens amonija acetāta un 30 min turēja atgaisošanā. Atdzesējot reakciju, veidojās dzelteni kristāli, kurus atdalīja ar filtrāciju un mazliet mazgāja ar aukstu etiķskābi. Izžāvēts 3,5-dimetoksi-4-etoksi-beta-nitrostirēns svēra 11,5 g un pēc pārkristalizēšanas no EtOH izkusa 108-109 °C temperatūrā. (C12H15NO5) C,H. Alternatīvi šo produktu var pagatavot no 3,9 g 3,5-dimetoksi-4-etoksibenzaldehīda 60 ml nitrometāna, kas satur 0,7 g amonija acetāta, un karsēt uz tvaika vannas 1 h. Šķīdinātāju atdalīja vakuumā, un atlikumu izšķīdināja minimālā karstā MeOH. Atdzesējot, pēc filtrēšanas un žāvēšanas gaisā ieguva 2,3 g spilgti dzeltenu 3,5-dimetoksi-4-etoksi-beta-nitrostirēna kristālu ar mp 105-107 °C.
2,25 g LAH šķīdumu 45 ml bezūdens THF enerģiski maisīja un atdzesēja līdz 0 °C zem He. Pievienoja 1,5 ml 100 % H2SO4 pa pilieniem, kam sekoja 2,3 g 3,5-dimetoksi-4-etoksi-beta-nitrostirēna bezūdens THF. Pēc pievienošanas pabeigšanas maisījumu maisīja 30 minūtes un pēc tam novilka līdz istabas temperatūrai. Nereaģējušo hidrīdu sadalīja ar 2,3 ml H2O THF, pēc tam pievienojot 9,2 ml 15 % NaOH. Balto suspensiju filtrēja, filtrāta nogulsnes mazgāja ar THF, filtrātu un izskalojumus apvienoja un šķīdinātāju atdalīja vakuumā. Atlikumu izšķīdināja 300 ml atšķaidītā H2SO4, mazgāja ar 2x75 ml CH2Cl2, padarīja par bāzisku ar 25 % NaOH un produktu ekstrahēja ar 3x75 ml CH2Cl2. Pēc šķīdinātāja atdalīšanas atlikumu destilēja 110-120 °C temperatūrā pie 0,3 mm/Hg, iegūstot 1,4 g bezkrāsainas eļļas. Šīs eļļas šķīdumu 20 ml IPA neitralizēja ar 17 pilieniem koncentrētas HCl un atšķaidīja ar 100 ml bezūdens Et2O. Pēc dažām minūtēm spontāni izveidojās 3,5-dimetoksi-4-etoksifenetilamīna hidrohlorīda (E) balti kristāli, kurus pārkristalizēja no 40 ml verdoša EtOAc, kas satur 1 ml MeOH. MP bija 165-166 °C.
#140 P
PROSCALINE; 3,5-DIMETHOXY-4- -PROPOXYPHENETHYLAMINE SINTĒZE: 5,8 g homosiringonitrila (tā sintēzi skatīt E sadaļā), 100 mg deciltrietilamonija jodīda un 10 g n-propilbromīda šķīdumu 50 ml bezūdens acetona apstrādāja ar 6.9 g smalki saberzta bezūdens K2CO3 un turēja atteces režīmā 10 h. Maisījumam pievienoja vēl 5 g n-propilbromīda, un atteces process turpinājās vēl 48 h. Maisījumu filtrēja, cietās vielas izskaloja ar acetonu, un apvienoto filtrātu un izskalojumus atdalīja no šķīdinātāja vakuumā. Atlikumu suspendēja paskābinātā H2O un ekstrahēja 3x175 ml CH2Cl2. Apvienotie ekstrakti tika mazgāti ar 2x50 ml 5% NaOH, vienu reizi ar atšķaidītu HCl (kas padarīja ekstrakta krāsu gaišāku) un pēc tam vakuumā atdalīja šķīdinātāju, iegūstot 9,0 g tumši dzeltenas eļļas. To destilēja 132-142 °C temperatūrā pie 0,3 mm/Hg, lai iegūtu 4,8 g 3,5-dimetoksi-4-
-propoksifenilacetonitrila dzidras dzeltenas eļļas. Anal. (C13H17NO3) C H N.4,7 g 3,5-dimetoksi-4-
-propoksifenilacetonitrila šķīdumu 20 ml THF apstrādāja ar 2,4 g pulverveida nātrija borhidrīda. Šai labi samaisītajai suspensijai pa pilieniem pievienoja 1,5 ml trifluoretiķskābes. Eksotermiskās reakcijas rezultātā strauji izdalījās gāze. Maisīšanu turpināja 1 h, pēc tam visu pārlēja 300 ml H2O. To piesardzīgi paskābināja ar atšķaidītu H2SO4 un mazgāja ar 2x75 ml CH2Cl2. Ūdens fāzi padarīja bāzisku ar atšķaidītu NaOH, ekstrahēja ar 2x75 mL CH2Cl2, ekstrakcijas sapludināja un šķīdinātāju atdalīja vakuumā. Atlikumu destilēja 115-125 °C temperatūrā pie 0,3 mm/Hg, iegūstot 1,5 ml bezkrāsainas eļļas, ko pēc izšķīdināšanas 5 ml IPA, neitralizēšanas ar 27 pilieniem koncentrētas HCl un atšķaidīšanas ar 25 ml bezūdens Et2O ieguva 1,5 g 3,5-dimetoksi-4--propoksifenilamīna hidrohlorīda (P) kā iespaidīgus baltus kristālus. Katalītiskās hidrogenēšanas process nitrila reducēšanai (skatīt E iedaļu) arī ar šo materiālu bija veiksmīgs. MP bija 170-172 °C. Anal. (C13H22ClNO3) C,H,N.(skat. pirmo rindu SINTĒZĒ iepriekš, lai saprastu, kāpēc ir iekļauts šis nākamais).
#72 E; ESKALĪNS
3,5-DIMETOKSIF-4-ETOKSIFENETILAMĪNASINTĒZE: 72,3 g 2,6-dimetoksifenola 400 ml MeOH šķīdumam pievienoja 53,3 g 40 % dimetilamīna 40 % ūdens šķīduma, kam sekoja 40 g formaldehīda 40 % ūdens šķīduma. Tumšo šķīdumu 1,5 h karsēja uz tvaika tvaika tvaika vannas. Pēc tam gaistošās vielas atdalīja vakuumā, iegūstot tumšu eļļainu 2,6-dimetoksi-4-dimetilaminometilfenola atlikumu. Šo atlikumu izšķīdināja 400 ml IPA, kam pievienoja 50 ml metiljodīda. Spontāni eksotermiskā reakcijā 3 minūšu laikā nogulsnējās kristāli, un to atstāja istabas temperatūrā un laiku pa laikam maisīja 4 h. Cieto vielu atdalīja filtrējot, mazgāja ar aukstu IPA un atstāja žāvēties gaisā, iegūstot 160 g 2,6-dimetoksi-4-dimetilaminometilfenola metiodīda kā krēmkrāsas kristālisku cietu vielu.
Iepriekš minētā 2,6-dimetioksi-4-dimetilaminofenola metiodīda 155 g suspensiju 600 ml H2O apstrādāja ar 130 g KCN šķīdumu 300 ml H2O. Reakcijas maisījumu karsēja tvaika vannā 6 h, kuru laikā notika pilnīga izšķīdināšana, uz kolbas virsmas un sieniņām izveidojās brūngana krāsa ar spilgti zilu plēvi un viegli izdalījās smalki gāzes burbuļi. Karsto reakcijas maisījumu pārlēja 1,2 l H2O un paskābināja ar koncentrētu HCl (uzmanīgi, HCN izdalīšanās). Ūdens šķīdumu ekstrahēja ar 3x150 mL CH2Cl2, ekstrakcijas apvienoja, izskaloja ar piesātinātu NaHCO3, kas atdalīja lielu daļu krāsas. Šķīdinātāju atdalīja vakuumā, iegūstot apmēram 70 g viskozas melnas eļļas. To destilēja pie 0,4 mm/Hg 150-160 °C temperatūrā, iegūstot 52,4 g homosiringonitrila (3,5-dimetoksi-4-hidroksifenilacetonitrila) kā baltu eļļu, kas spontāni kristalizējās, veidojot baltus spīdīgus kristālus, kuri kūda 57-58 °C temperatūrā.
5,75 g homosiringonitrila un 12,1 g etiljodīda šķīdumu 50 ml sausa acetona apstrādāja ar 6,9 g smalki saberzta bezūdens K2CO3 un 18 h turēja atpakaļplūsmā. Maisījumu atšķaidīja ar 100 ml Et2O, filtrēja un filtrāta šķīdinātāju atdalīja vakuumā. Atlikumu pārkristalizēja no Et2O/heksāna, iegūstot 5,7 g 3,5-dimetoksi-4-etoksifenilacetonitrila ar mp 57-58 °C. Anal. (C12H15NO3) C,H,N.
2,21 g 3,5-dimetoksi-4-etoksifenilacetonitrila šķīdumu 25 ml EtOH, kas satur 2,5 ml koncentrēta HCl un 400 mg 10% palādija uz kokogles, kratīja ūdeņraža atmosfērā 50 lb/sq.in. 24 h. Reakcijas suspensijai pievienoja celītu un pēc filtrēšanas šķīdinātājus atdalīja vakuumā. Atlikumu pārkristalizēja no IPA/Et2O, iegūstot 2,14 g 3,5-dimetoksi-4-etoksifenilamīna hidrohlorīda (E) ar mp 166-167 °C.
Sintēze no siringaldehīda: labi samaisītu 21,9 g siringaldehīda suspensiju 45 ml H2O uzkarsēja līdz attecei karsēšanas kamerā. Pēc tam pievienoja 15 g NaOH šķīdumu 60 ml H2O. Karsēšanu un maisīšanu turpināja, līdz radušās cietās vielas atkal izšķīda. Desmit minūšu laikā pievienoja 23 g dietilsulfāta, pēc tam turpināja attecināšanu 1 h. 2 h laikā verdošajam šķīdumam pārmaiņus pievienoja četras papildu porcijas pa 5 g dietilsulfāta un 6 ml 20 % NaOH. Atdzesēto reakcijas maisījumu ekstrahēja ar Et2O, ekstrakcijas apvienoja un žāvēja virs bezūdens MgSO4, atkrāsoja ar Norītu un atdalīja šķīdinātāju. Neapstrādāts 3,5-dimetoksi-4-etoksi-benzaldehīds svēra 21,8 g un kausējās 51-52 °C temperatūrā.
Ar 14,7 g 3,5-dimetoksi-4-etoksibenzaldehīda un 7,2 ml nitrometāna šķīdumu 50 ml ledus etiķskābes apstrādāja ar 4,4 g bezūdens amonija acetāta un 30 min turēja atgaisošanā. Atdzesējot reakciju, veidojās dzelteni kristāli, kurus atdalīja ar filtrāciju un mazliet mazgāja ar aukstu etiķskābi. Izžāvēts 3,5-dimetoksi-4-etoksi-beta-nitrostirēns svēra 11,5 g un pēc pārkristalizēšanas no EtOH izkusa 108-109 °C temperatūrā. (C12H15NO5) C,H. Alternatīvi šo produktu var pagatavot no 3,9 g 3,5-dimetoksi-4-etoksibenzaldehīda 60 ml nitrometāna, kas satur 0,7 g amonija acetāta, un karsēt uz tvaika vannas 1 h. Šķīdinātāju atdalīja vakuumā, un atlikumu izšķīdināja minimālā karstā MeOH. Atdzesējot, pēc filtrēšanas un žāvēšanas gaisā ieguva 2,3 g spilgti dzeltenu 3,5-dimetoksi-4-etoksi-beta-nitrostirēna kristālu ar mp 105-107 °C.
2,25 g LAH šķīdumu 45 ml bezūdens THF enerģiski maisīja un atdzesēja līdz 0 °C zem He. Pievienoja 1,5 ml 100 % H2SO4 pa pilieniem, kam sekoja 2,3 g 3,5-dimetoksi-4-etoksi-beta-nitrostirēna bezūdens THF. Pēc pievienošanas pabeigšanas maisījumu maisīja 30 minūtes un pēc tam novilka līdz istabas temperatūrai. Nereaģējušo hidrīdu sadalīja ar 2,3 ml H2O THF, pēc tam pievienojot 9,2 ml 15 % NaOH. Balto suspensiju filtrēja, filtrāta nogulsnes mazgāja ar THF, filtrātu un izskalojumus apvienoja un šķīdinātāju atdalīja vakuumā. Atlikumu izšķīdināja 300 ml atšķaidītā H2SO4, mazgāja ar 2x75 ml CH2Cl2, padarīja par bāzisku ar 25 % NaOH un produktu ekstrahēja ar 3x75 ml CH2Cl2. Pēc šķīdinātāja atdalīšanas atlikumu destilēja 110-120 °C temperatūrā pie 0,3 mm/Hg, iegūstot 1,4 g bezkrāsainas eļļas. Šīs eļļas šķīdumu 20 ml IPA neitralizēja ar 17 pilieniem koncentrētas HCl un atšķaidīja ar 100 ml bezūdens Et2O. Pēc dažām minūtēm spontāni izveidojās 3,5-dimetoksi-4-etoksifenetilamīna hidrohlorīda (E) balti kristāli, kurus pārkristalizēja no 40 ml verdoša EtOAc, kas satur 1 ml MeOH. MP bija 165-166 °C.