Prozac (fluoksetīna) sintēze

[G.Patton]

Ievads

Fluoksetīns ir vislabāk pārdodamie farmaceitiskie līdzekļi, ko izmanto smagu depresīvu traucējumu (MDD) un citu slimību ārstēšanai. Fluoksetīns (pazīstams arī kā Prozac, Adofen un Sarafem; N-metil-3-fenil-3-[4-(trifluormetil)fenoksi]propān-1-amīns) pieder pie selektīvu serotonīna atpakaļsaistes inhibitoru (SSAI) klases antidepresantu grupas. Ņemot vērā šo zāļu panākumus un nozīmi, vairākas grupas ir izrādījušas interesi par to sagatavošanu. Interesanti, ka fluoksetīnu, lai gan tas ir hirāls savienojums, pārdod kā racēmisko HCl sāli. Tomēr pētījumos ir atklāti pierādījumi par atšķirīgām farmakoloģiskajām un farmakokinētiskajām īpašībām atkarībā no fluoksetīna enantiomēra. Šie pierādījumi liecina, ka fluoksetīna (S)-enantiomērs ir aktīvāks serotonīna inhibīcijā nekā (R)-enantiomērs. Turklāt viens no galvenajiem fluoksetīna metabolītiem - norfluoksetīns (demetilēts fluoksetīns) - ir ievērojami aktīvāks inhibitors. Šeit mēs ziņojam par efektīvu, katalītisku, asimetrisku fluoksetīna sintēzi ar galvenajiem posmiem, kas ietver: (1) imīna veidošanos in situ, (2) vara katalizētu asimetrisku β-borilēšanas protokolu, kam nepieciešams specifisks lielgabarīta amīns, lai bloķētu imīna funkcionalitāti un novērstu 1,2 pievienošanu pret 1,4 pievienošanu Cu-Bpin sistēmā, (3) secīgu transiminācijas reakciju, (4) CvN saites reducēšanu un (5) C-B oksidācijas protokolu. Interesanti, ka, tā kā asimetrija tiek inducēta otrajā posmā, izmantojot lētu hirālu ligandu (R/S)-dimetil-BINAP [(R/S)-DM-BINAP)], vēl viens svarīgs aspekts ir asimetriskās indukcijas izplatība nākamajos sintētiskajos posmos mērķa produkta virzienā.

Šeit ir attēlots efektīvs, katalītisks, asimetrisks ceļš uz (R)-fluoksetīnu (45 % kopējais iznākums), izmantojot asimetrisku vara mediētu α, β-nepiesātinātu imīnu β-borilēšanu. Lai gan šī stratēģija ietver sešus posmus, pirmie pieci posmi tiek veikti saskaņā ar viena katla stratēģiju, kas ievērojami vienkāršo instrumentālo daļu. Svarīgi ir tas, ka asimetriskā indukcija, ko nodrošina CuCl, modificēts ar lētu hirālu ligandu (R/S)-DM-BINAP L1/L2, ir augsta, un tā ir nemainīga visā turpmākajā transformācijas procesā, virzoties uz mērķa farmaceitiskajiem preparātiem.

Aprīkojums un stikla trauki.

• 50 vai 100 ml bumbiera formas kolbā ar apaļu dibenu.
• Šlenka mēģenē 100 ml.
• Slāpekļa balons (pietiek ar 5 l).
• Uzkarsēts magnētiskaismaisītājs.
• Retorta statīvs un skava aparāta nostiprināšanai.
• Laboratorijas svari (piemēroti 0,01 - 100 g).
• zibspuldzes hromatogrāfijas komplekts (pēc izvēles).
• Pastēra pipetes.
• Ūdens strūklas aspirators.
• Bihnera kolba un piltuve (vai mazs Šota filtrs).
• Parastā piltuve.
• pilienveida piltuve 50 ml.
• Rotācijas iztvaicētājs (pēc izvēles).
• Atpakaļplūsmas kondensators (mazs).
• Atdalīšanas piltuve, 500 ml.
• 100 ml x2; 50 ml x4; 10 ml x2.
• Lāpstiņa.

Reaģenti.

• Cinnamaldehīds (1) 0,63 ml, 5,00 mmol.
• Benzhidrilamīns 0,86 ml, 5,00 mmol.
• THF (40 ml).
• Molekulārais siets 3 Å-MS 5,0 g.
• [lai iegūtu racēmisko fluoksetīnu] CuCl (12,0 mg, 0,12 mmol), PPh3 (62,9 mg, 0,24 mmol).
• [lai iegūtu (R)-Fluoksetīnu] (R)-DM-BINAP (88,2 mg, 0,12 mmol), NaOt-Bu (34,6 mg, 0,36 mmol) un B2pin2 (1,12 g, 4,4 mmol).
• Metanols (MeOH) 8,4 ml.
• metilamīns (MeNH2) 8 ml, 16,0 mmol, 2 M THF šķīdums.
• nātrija borhidrīds (NaBH4) 0,46 g, 12,0 mmol.
• nātrija hidroksīds (NaOH) 2,4 ml, w/v 20 %.
• ūdeņraža peroksīds (H2O2) 1,1 ml, w/v 35%.
• Dimetilacetamīds (DMA) 2,8 ml.
• Nātrija hidrīds (NaH) 100 mg, 2,2 mmol, 60 % minerāleļļā.
• 4-hlorbenzotrifluorīds 354 μl, 2,4 mmol.
• EtOAc.
• Nātrija hlorīds.
• Magnija sulfāts MgSO4.
• DCM un Et3N (pēc izvēles).

Viršanas temperatūra: 395,1±42,0 pie 760 mm Hg;
Kušanas temperatūra: 158,4-158,9 °C;
Molekulmasa: 309,33 g/mol;
Blīvums: 1,2±0,1 g/ml (20 °C);
CAS numurs: 54910-89-3.

Procedūra

3-(metilamino)-1-fenilpropān-1-ola (9a) sintēze
1. Benzhidrilamīnu (0,86 ml, 5,00 mmol) un cinamaldehīdu (1) ( 0,63 ml, 5,00 mmol) pievienoja maisot THF (20 ml) un 6 h žāvētam 3 Å-MS (5,0 g) (molekuliskais siets) šķīdumam, lai in situ 50 vai 100 ml bumbiera formas kolbā ar apaļu dibenu 50 vai 100 ml uz vietas veidotos α, β-nepiesātināts imīns (2).

2. Pēc 6 h alikvotu šķīduma, kas satur in situ izveidojušos imīnu (2) (16,0 ml, 4,00 mmol), pārnesa uz Šlenka mēģeni (ar argonu vai slāpekli), kas satur [lai iegūtu racēmisko fluoksetīnu] CuCl (12.0 mg, 0,12 mmol), PPh3 (62,9 mg, 0,24 mmol) vai [lai iegūtu (R)-Fluoksetīnu] (R)-DM-BINAP (88,2 mg, 0,12 mmol), NaOt-Bu (34,6 mg, 0,36 mmol) un B2pin2 (1,12 g, 4,4 mmol). Pēc 5 min šķīdumam pievienoja MeOH (400 μl, 10,0 mmol) un reakciju maisīja visu nakti.

3. Pievienoja metilamīnu (8 ml, 16,0 mmol, 2 M THF šķīdums) ar argonu (vai slāpekli), un iegūto šķīdumu maisīja 1,5 h.

4. Pievienoja NaBH4 (0,46 g, 12,0 mmol), kam sekoja MeOH (8,0 ml) pievienošana pa pilieniem. Maisījumu maisīja 3 h, pēc tam šķīdinātāju atdalīja zem pazemināta spiediena.

5. Iegūtajam atlikumam pievienoja THF (20 ml), tad pievienoja NaOH (2,4 ml, w/v 20 %) un H2O2 (1,1 ml, w/v 35 %), un šķīdumu 1 h karsēja līdz attecei.

Pēc atdzesēšanas iegūto šķīdumu sadalīja starp EtOAc un sālījumu. Ūdens slāni tālāk ekstrahēja ar EtOAc (3×). Organisko fāzi atdalīja un žāvēja virs bezūdens MgSO4. Pēc filtrēšanas organisko fāzi atdalīja zem pazemināta spiediena, iegūstot neapstrādātu produktu.

Attīrīšana ar silikagēla hromatogrāfiju (DCM → DCM-MeOH-NEt3, 5 : 1 : 1 %) deva tīru produktu bezkrāsainas eļļas veidā, kas stāvot veidoja bezkrāsainu cietu vielu [356 mg, 54 %, izmantojot PPh3, un 402 mg, 61 %, izmantojot (R)-DM-BINAP].

Fluoksetīna, N-metil-3-fenil-3-[4-(trifluormetil)fenoksi]propān-1-amīna sintēze (1)
6. 3-(metilamino)-1-fenil-propān-1-olu (6) ( 330 mg, 2,00 mmol) izšķīdināja sausā dimetilacetamīdā (2,8 ml), pārnesa uz žāvētu Šlenka mēģeni un caurlaida ar argonu (vai slāpekli). NaH (100 mg, 2,2 mmol, 60 % minerāleļļā) pārnesa tieši uz šķīdumu un karsēja (70 °C) ar argonu vai slāpekli 30-40 min vai līdz ūdeņraža izdalīšanās beidzās. Ar argonu vai slāpekli pievienoja 4-hlorbenzotrifluorīdu (354 μl, 2,4 mmol), un iegūto šķīdumu karsēja (100 °C) 3 h.

Pēc atdzesēšanas šķīdumu sadalīja starp toluolu un H2O un izskaloja (3× H2O). Organisko fāzi atdalīja un žāvēja virs bezūdens MgSO4. Pēc filtrēšanas organisko fāzi atdalīja zem pazemināta spiediena, iegūstot neapstrādātu produktu. Attīrīšana ar silikagēla hromatogrāfiju (DCM → DCM-MeOH-NEt3, 5 : 1 : 1 %) deva tīru produktu dzeltenas eļļas veidā (7)(458 mg, 74 %).