Psilocibīns (3-[2-[2-(dimetilamino)etil]-1H-indol-4-il dihidrogēnfosfāts) ir triptamīnu dzimtas alkaloīds, fosforilēta psilocīna atvasinājums, kam piemīt psihedēliskas īpašības. No visiem psilocibīna bioloģiskajiem avotiem vislielāko psilocibīna daudzumu satur Psilocybe, Panaeolus, Stropharia, Gymnopilus, Inocybe ģints sēņu sugas, tomēr psilocibīnu satur vēl aptuveni 200 citu sēņu sugu. Psilocibīnu saturošā sēņu dzimta, kas ir pazīstama ar nosaukumu "burvju sēnes", vēstures gaitā tika izmantota halucinogēnās iedarbības dēļ. Pagājušā gadsimta 50. gadu beigās Alberts Hofmans no uzņēmuma Sandoz Laboratories izolēja un sintezēja psihoaktīvos savienojumus psilocibīnu un psilocīnu no psilocibīnu saturošām sēnēm. Psilocibīnu Sandoz pārdeva kā indocibīnu fundamentāliem psihofarmakoloģiskiem un terapeitiskiem klīniskiem pētījumiem. Pašlaik Psilocybe sugas ir zināmas Āzijā, Austrālijā, ASV, Kanādā, Meksikā, Centrālamerikā un Dienvidamerikā, Āfrikā un Eiropā. Ir daudz pierādījumu tam, ka psilocibīnu saturošas sugas ir radušās Āfrikā un Eiropā, kā arī ir norādes, ka Psilocybe bija sastopamas Vecajā pasaulē pirms mūsdienu cilvēku parādīšanās. Psilocibīnu saturošas sēnes var atrast savvaļā vai izaudzēt kontrolētā vidē no sporu nospiedumiem. Psilocibīna popularitāte strauji pieauga 1960. gados. 1970. gadā to iekļāva I sarakstā, kas izraisīja psilocibīna pētījumu ievērojamu samazināšanos. Tomēr nesenie provizoriskie psilocibīna pētījumi liecina par tā pielietošanas perspektīvām obsesīvi kompulsīvu traucējumu, alkohola atkarības, smagu depresīvu traucējumu un depresijas ārstēšanā pacientiem ar vēzi terminālā stadijā. Psilocibīns ASV saskaņā ar 1971. gada Likumu par kontrolējamām vielām ir klasificēts kā I saraksta viela, tāpēc katru gadu drīkst ražot tikai ierobežotu daudzumu. Neraugoties uz psilocibīna I saraksta statusu, psilocibīns kopš 20. gadsimta 60. gadiem ir bijusi populāra izklaides narkotika, un, lai gan tā lietošana ir mazinājusies, kopš psilocibīns kļuvis par kontrolējamu vielu, tā lietošana izklaides nolūkos turpinās. Arī lielākā daļa citu attīstīto valstu psilocibīnu un psilocibīnu saturošas sēnes ir klasificējušas kā nelegālas. Lielākais izņēmums šajā vispārīgajā situācijā ir Nīderlande, kurā ir juridiska nepilnība, kas ļauj audzēt, pārdot un lietot psilocibīnu saturošas psihoaktīvās "trifeles". Agrīni pierādījumi par Centrālamerikas un Dienvidamerikas šamaņu lietošanu ir konstatēti daudzās vietās. Mūsdienu pētījumus pagājušā gadsimta 50. gadu beigās sāka etnomikologs R. Gordons Vasons (R. Gordon Wasson), bet 60. gados un 70. gadu sākumā turpināja slavenais psihedēliju pētnieks Timotijs Līrijs (Timothy Leary), Ralfs Metzners (Ralph Metzner) un Rams Dass (Ram Dass) no Hārvarda universitātes, Alberts Hofmans (Albert Hofmann) no Sandoz laboratorijas, Terenss Makkenna (Terrence McKenna) un Džonatans Ots (Jonathan Ott). Interese psihiatru un psihologu vidū 20. gadsimta 50. gados radās, jo tika saskatīts, ka tā var būt līdzeklis psihoterapijas saīsināšanai. Pētījumi, kas interesējās par atkarības ārstēšanu ar psihedēliskiem līdzekļiem, sākās jau pagājušā gadsimta 50. gados. Bieži vien tika novērots iedziļināšanās efekts, kas palīdzēja attīrīties, un tas pamudināja Humfrī Osmondu (Humphry Osmond) ieviest terminu "psihedēliķis", lai aprakstītu šīs grupas narkotiku "prāta izpausmes" spējas." Lielākā daļa klīnisko pētījumu tika veikti 20. gadsimta 60. gados, bieži vien izmantojot sintētisko indocibīna versiju.
Pcilocibīna sintēze
Pcilocīna sintēze
Psilocibīns ir atrasts vairāk nekā 100 sēņu sugās, no kurām daudzas pieder Psilocybe ģintij. Alkaloīds psilocibīns Inocybeacede dzimtas sēnēs parādās starp 10 un 20 mya, un, iespējams, ka aptuveni šajā laikā Psilocybe dzimtas sēnēs parādījās arī psilocibīns. Šobrīd Psilocybe sugas ir zināmas Āzijā, Austrālijā, ASV, Kanādā, Meksikā, Centrālamerikā un Dienvidamerikā, Āfrikā un Eiropā. Ir daudz pierādījumu tam, ka psilocibīnu saturošas sugas radās Āfrikā un Eiropā, kā arī norādes, ka Psilocibe bija sastopama Vecajā pasaulē pirms mūsdienu cilvēku parādīšanās. Psilocibīnu saturošas sēnes var atrast savvaļā vai izaudzēt kontrolētā vidē no sporu nospiedumiem, ko iegūst, uzklājot zināmas sēnes cepurīti uz vaska papīra lapas un ļaujot sporām nokrist uz papīra, tādējādi radot unikālu sēnes pirkstu nospiedumu. Lai gan pēdējā minētā metode ir ievērojami izplatītāka un daudz drošāka, daži lietotāji joprojām meklē "burvju sēnes" savvaļā. Kļūdainas identifikācijas risks pastāv vienmēr, un tā ir kļūda, kurai ir pakļauti pat vispieredzējušākie mikologi. Kļūdaina identifikācija var novest pie kļūdas, kurai ir pakļauti pat vispieredzējušākie mikologi. Kļūdaina identifikācija var izraisīt gan vieglu diskomfortu, gan nāvi. Pēkšņa nāve visbiežāk novērojama mikologiem amatieriem, kas meklē psilocibīnu saturošas sēnes un cita veida psihoaktīvās sēnes, ko parasti dēvē par "mušmirdzi" (Amanita muscaria), kas ir ikoniskā sarkanbaltsarkanā un balti punktotā sēnes cepurīte, kura bieži redzama pasakās (psilocibīna vietā A. muscaria satur psihoaktīvās vielas muscimolu un ibotenio skābi). Diemžēl vairākas Amanita sugas ir nāvējošas, tostarp trāpīgi nosauktās "nāves cepurīte" (Amanita phalloides) un "iznīcinošais eņģelis" (Amanita virosa), kas var izskatīties ļoti līdzīgas Amanita muscaria un radniecīgām sugām. Burvju sēņu" mantojums un lietošana ir vērojama agrīnajā vēsturē un turpinās arī mūsdienās. Daudzās vietās ir konstatētas agrīnas liecības par Centrālamerikas un Dienvidamerikas šamaņu lietošanu. Mūsdienu pētījumus pagājušā gadsimta 50. gadu beigās sāka etnomikologs R. Gordons Vasons (R. Gordon Wasson), bet 60. un 70. gadu sākumā turpināja slavenais psihedēliju pētnieks Timotijs Līrijs (Timothy Leary), Ralfs Metzners (Ralph Metzner) un Rams Dass (Ram Dass) no Hārvarda universitātes, Alberts Hofmans (Albert Hofmann) no Sandoz laboratorijas, Terenss Makkenna (Terrence McKenna) un Džonatans Ots (Jonathan Ott). Interese psihiatru un psihologu vidū 20. gadsimta 50. gados radās, jo tika uztverts, ka tas var būt līdzeklis psihoterapijas saīsināšanai. Pētījumi, kas interesējās par atkarības ārstēšanu ar psihedēliskiem līdzekļiem, sākās jau pagājušā gadsimta 50. gados. Bieži vien tika novērots iedziļināšanās efekts, kas palīdzēja attīrīties, mudinot Humfrī Osmondu (Humphry Osmond) ieviest terminu "psihedēliķis", lai aprakstītu šīs grupas narkotiku "prāta izpausmes" spējas.
Psilocibīna un citu indolalkilamīna halucinogēnu struktūra ir līdzīga endogēnajam neirotransmiterim serotonīnam, hormonam melatonīnam un domājamajam endogēnajam psihedēlam N, N-dimetiltriptamīnam. Visi tie ir atvasināti no viena un tā paša savienojuma - triptamīna. Psilocibīns (O-fosforil-4-hidroksi-N, N-dimetiltriptamīns) un tā aktīvais defosforilētais metabolīts psilocīns (N, N-dimetiltriptamīns) strukturāli pieder triptamīna/indolamīna halucinogēnu grupai un ir strukturāli radniecīgi serotonīnam. Ekvimolāra deva 1 mol psilocīna ir 1,4 mol psilocīna. Indola kodola aizvietošanai 4. pozīcijā, iespējams, ir būtiska nozīme tā halucinogēnajā iedarbībā. Psilocibīns un psilocīns tīrā veidā ir balti kristāliski pulveri. Psilocibīns šķīst ūdenī, savukārt psilocīns vairāk šķīst lipīdos. Tomēr psilocīnu var atšķaidīt arī paskābinātā ūdens šķīdumā un dimetilsulfoksīdā (DMSO; līdz 100 mM). Turklāt abas vielas šķīst metanolā un etanolā, bet gandrīz nešķīst petrolēterī un hloroformā. Abas zāles ir nestabila gaismā (jo īpaši šķīdumu veidā), to stabilitāte zemā temperatūrā tumsā inertā atmosfērā ir ļoti laba. Psilocibīns ir termolabils savienojums, šķīst ūdenī, metanolā, etanolā, bet nešķīst organiskos šķīdinātājos. Tam pašam par sevi ir ārkārtīgi zema aktivitāte; tas galvenokārt darbojas kā psilocīna prodrogs. PKa vērtība svārstās no 1,3 līdz 6,5. Pakļaujot ultravioletai gaismai, tiek izjaukta tā stabilitāte šķīdumā, kas izraisa oksidēšanos. Šķīst 120 daļās verdoša metanola; grūti šķīst etanolā; praktiski nešķīst hloroformā, benzolā, tvaika spiediens - 1,9X10-12 mm Hg pie 25 °C. Molekulmasa 285,25; amonjaka garša, kušanas temperatūra 224 °C, pH 5,2 50 % ūdens etanolā, TDLo 75 mkg/kg, ievadot cilvēkam intramuskulāri, TDLo 60 mkg/kg, ievadot cilvēkam perorāli, LD50 280 mg/kg, ievadot žurkām intravenozi. Tiek uzskatīts, ka psilocibīns vāji iekļūst hematoencefaliskajā barjerā, salīdzinot ar psilocīnu. Tas ir saistīts ar atšķirīgajām ūdeņraža saitēm, kuru dēļ pēdējais ir lipofīliskāks, kas atvieglo cauriešanu caur hematoencefalisko barjeru. Vizuāli pārbaudot, attīrītu psilocibīnu un psilocīnu var atšķirt. Vienam ir balta vai gandrīz balta adatveida kristāla izskats, otrs veido eļļainu tumši brūnu līdz melnu krāsu.
Juridiskais statuss.
Valdība 1968. gadā ieviesa psilocibīna un psilocīna glabāšanas aizliegumu. Psilocibīnu un psilocīnu 1970. gadā iekļāva I saraksta narkotiku sarakstā. ASV Denverā, Oklendā, Čikāgā, Annā Arborā un Santa Krusā maģisko sēņu glabāšana ir dekriminalizēta, taču sēņu pārdošana joprojām ir aizliegta. 2020. gadā Oregona legalizēja psilocibīnu, un Kolumbijas apgabals dekriminalizēja burvju sēņu lietošanu. Psilocibīna pārdošana un pārvadāšana no Austrijas ir aizliegta. Turēšana ir dekriminalizēta, un audzēšana ir likumīga, ja vien sēnes nav paredzētas patēriņam. Personām, kas pieķertas ar sēņu, kas paredzētas personīgai lietošanai, glabāšanu, var pieprasīt iziet bezmaksas terapiju. Portugālē psilocibīna sēnes ir nelikumīgas, bet dekriminalizētas. Personām, kas pieķertas ar personiskai lietošanai paredzētiem daudzumiem, var tikt pieprasīta rehabilitācija vai terapija. Nīderlandē psilocibīna sēnes trifeļu veidā ir legālas. Saskaņā ar ANO politiku psilocibīns Itālijā ir nelikumīgs, tomēr psilocibīna sēnes ir dekriminalizētas. Audzēšanas komplektu un sporu pārdošana un iegūšana ir legāla, taču par pieķeršanu ar sēnēm var tikt piemēroti administratīvi sodi, piemēram, autovadītāja apliecības zaudēšana. Spānija dekriminalizēja psilocibīna sēņu glabāšanu un lietošanu personīgi, bet pats psilocibīns joprojām ir nelikumīgs. Audzēšana un pārdošana ir nelikumīga, un neskaidrs ir jautājums par sporu un audzēšanas komplektu likumību. Britu Virdžīnu salās psilocibīna sēņu glabāšana un audzēšana ir atļauta. Tomēr to pārdošana vai pārvadāšana ir nelikumīga (bet netiek īstenota). Jamaikā psilocibīna sēņu glabāšana, pārdošana, pārvadāšana un audzēšana ir likumīga. Jamaikā atklāti pārdod psilocibīna sēnes. Brazīlijā burvju sēņu glabāšana, pārdošana, pārvadāšana un audzēšana ir likumīga. Psilocibīns un psilocīns ir uzskaitīti kā nelikumīgi, tomēr pašas sēnes netiek uzskatītas par nelikumīgām. Maģisko sēņu glabāšana Meksikā ir nelikumīga, lai gan netiek piemērotas tiesību normas, ja maģiskās sēnes ir vietējās kultūrās. Sēņu audzēšana ir nelikumīga, ja vien sēnes nav audzētas savvaļā. Pārdošana un pārvadāšana ir nelikumīga. Maģiskās sēnes ir likumīgas Samoa. No 2018. gada tās ir nelikumīgas Vjetnamā.
Pašlaik psilocibīna sēnes ir klasificētas kā I saraksta viela, taču Džona Hopkinsa universitātes pētnieki apgalvo, ka psilocibīna sēnes būtu jāsamazina no I saraksta uz IV sarakstu. 2019. gadā Oklendas pilsēta Kalifornijas štatā nobalsoja par burvju sēņu dekriminalizāciju tikai mēnesi pēc tam, kad to nolēma darīt Denvera, Kolumbijas štatā. Kalifornijā notiek centieni dekriminalizēt psilocibīna sēnes štata mērogā, un daudzas psihedēlisko vielu apzināšanās un aizstāvības grupas atbalsta šīs izmaiņas. Turklāt Oregonas štata likumdevēji apsver iespēju pieņemt likumprojektu par psilocibīna sēņu dekriminalizāciju un piedāvāt audzēšanas licences. Liela daļa no šiem daudzsološajiem pētījumiem notiek, pateicoties Daudznozaru psihodēlisko pētījumu asociācijai (Multidisciplinary Association of Psychedelic Studies (MAPS)).MAPS pašlaik veic medicīniskus pētījumus ar MDMA, psilocibīnu, LSD, marihuānu, ibogainu un ayahuasku. Cita organizācija, Heffter Research Institute, specializējas psilocibīna pētījumos. Heffter Research Institute valdes locekļu vidū ir viens no tās dibinātājiem Dr. Deivids Nikolss (David Nichols), plaši pazīstams pētnieks, profesors un halucinogēnu ķīmijas eksperts. Citu pētnieku vidū ir Dr. Dennis McKenna, cienījams rakstnieks, etnofarmakologs, psihonauts un mirušā Terrence McKenna brālis, un Dr. Roland Griffiths, kurš Džona Hopkinsa universitātē veic fenomenālus psilocibīna un atkarības pētījumus. Pašlaik notiek arī vairāki psilocibīna pētījumi starptautiskā mērogā. Beklija fonds, kas atrodas Apvienotajā Karalistē, sponsorē dažus no progresīvākajiem psilocibīna pētījumiem mūsdienās. Beklija fonds, ko 1996. gadā dibināja Amanda Fīldinga (Amanda Fielding) - pati cienījama psihonaute un zinātniece - kopā ar MAPS un Heffteru pašlaik sponsorē psilocibīna neirozinātnes pētījumus. Šis pētījums notiek Londonas Imperiālajā koledžā kopā ar Dr. Deividu Natu (David Nutt) un Dr. Robinu Karhārtu-Harisu (Robin Carhart-Harris), kuri abi jau agrāk ir publicējuši psilocibīna pētījumus, proti, "Entropisko smadzeņu modeli". Hefters sponsorē arī pētījumu Šveicē ar nosaukumu "Psilocibīna ietekme uz uzmanību, uztveri un izziņu". Tāpat MAPS sponsorē pētījumu ar nosaukumu "Psilocibīna ietekmes uz binokulāro dziļuma inversiju, binokulāro sāncensību eksperimentālie pētījumi" Vācijā.
Farmakokinētika un farmakodinamika.
Uzņemot psilocibīnu, tas biotransformējas aknās, kur nezināms enzīms to defosforilē līdz psilocīnam. Pēc tam, kad psilocīns ir nonācis sistēmiskajā asinsritē, tas nonāk smadzenēs, kur tam ir psihoaktīva iedarbība. Saskaņā ar citiem datiem pēc perorālas lietošanas psilocīns strauji defosforilējas kuņģa skābajā vidē vai sārmainās fosfatāzes (un citu nespecifisku esterāžu) ietekmē zarnās, nierēs un, iespējams, asinīs, veidojoties fenoliskajam savienojumam psilocīnam, kas var viegli izkļūt cauri hematoencefaliskajai barjerai. Jāatzīmē, ka psilocīna un psilocibīna relatīvā iedarbība ir gandrīz identiska šo savienojumu molekulmasas attiecībai. Sārmainās fosfotāzes bloķēšana ar konkurējošiem β-glicerofosfāta substrātiem līmeņojas intoksikācijas simptomi. Psiloocīns iziet abas metabolisma fāzes. Pirmās fāzes metabolisms ietver psilocīna oksidatīvo deamināciju līdz 4-hidroksindol-3-acetaldehīdam, ko katalizē aknu monoamīnoksidāze vai aldehīdu dehidrogenāze ar sekojošu oksidāciju līdz 4-hidroksi-indol-3- etiķskābei, 4-hidroksi-indol-3-acetaldehīdam un 4-hidroksitriptofols. Enzīmi, kas piedalās šajos procesos, nav identificēti. Tāpēc MAO inhibitori var pastiprināt psilocibīna halucinogēno iedarbību, tāpat kā etanols var pastiprināt ceļojumu, jo tā primārais metabolīts acetaldehīds in vivo reaģē ar endogēnajiem amīniem, kā rezultātā veidojas MAO inhibitoru tetrahidroizohinolīni un β-karbolīni. Tā kā psilocibīns izraisa konkurējošu MAO (kas metabolizē serotonīnu) inhibīciju, serotonīna līmenis smadzenēs palielinās un vienlaikus samazinās 5-HIAA koncentrācija. Arī klīniskās iedarbības ziņā nenozīmīgs ir metabolisma ceļš, kas ietver oksidāciju, kuras rezultātā veidojas tumši zils produkts, kura struktūra ir o-hinons vai iminokvinons. Šo ceļu katalizē hidroksindoloksidāzes (ceruloplazmins, zīdītāju plazmas vara oksidāze, kas satur varu, un citohroma oksidāze). Iepriekš minētie metabolīti uzrāda nenozīmīgu fizioloģisko aktivitāti. Psilocibīnu ievadot parenterāli, audos esošajām fosfatāzēm ir tāda pati loma, un nierēs esošās ir vienas no aktīvākajām. Ņemot vērā, ka defosforilēšanas konkurējoša blokāde bloķē psilocibīna psihotropo iedarbību, ir skaidrs, ka psilocibīna galvenais aktīvais metabolīts ir psilocīns. Piecu stundu laikā pēc psilocibīna perorālas lietošanas līdz 80 % psilocīna ir asinīs konjugāta O-glukuronīda veidā un izdalās ar urīnu neizmainītā veidā. Hidroksilgrupas glikuronidēšana līdz psilocīna O-glukuronīdam ir svarīgs detoksikācijas posms, tāpēc enzīmu hidrolīze palielina noteikšanas laiku urīna paraugos. Lai gan psilocīns tievajās zarnās tiek plaši pakļauts UDP-glukuronosiltransferāzes (UGT)1A10 veiktajai glikuronidācijai, UGT1A9 dod galveno ieguldījumu glikuronidācijā pēc tā uzsūkšanās asinīs. Šajā gadījumā N-glukuronidācija nenotiek visā metabolisma gaitā. Papildus iepriekš minētajam ceļam psilocīns pats tiek pakļauts arī oksidatīvai vielmaiņai. 4-hidroksindol-3-il-acetaldehīda (4-HIA) demetilēšanas un dezaminācijas ar sekojošu oksidāciju (iespējams, ar aknu aldehīdu dehidrogenāzes un monoamīnoksidāzes palīdzību) rezultātā veidojas 4-hidroksindol-3- etiķskābe (4-HIAA) un 4-hidroksitriptofols (4-HT). Šos nenozīmīgos metabolītus (apmēram 4% sadalās iepriekš aprakstītajā veidā) var noteikt cilvēka asins plazmā. Trešais psilocīna metabolisma veids ietver oksidāciju ar hidroksindoloksidāzes palīdzību, kā minēts iepriekš. Psilocīns izplatās visos audos, tostarp smadzenēs, un tas tiek izvadīts 24 stundu laikā. Lielākā daļa izdalās pirmo 8 stundu laikā (aptuveni 65 % ar urīnu un 15-20 % ar žulti un izkārnījumiem). To var noteikt urīnā 2 nedēļu laikā. Visaugstākā psilocīna koncentrācija ir neokorteksā, hipokampā, ekstrapiramidālajā motoriskajā sistēmā un retikulārajā veidojumā. Cilvēkiem psilocibīnu un psilocīnu asins plazmā var noteikt pēc 20-40 minūtēm kopš perorālas lietošanas. Maksimālā koncentrācija tiek sasniegta 80-100 minūtēs, un to var noteikt sešu stundu laikā. Psilocīna pusperiods asins plazmā ir aptuveni 2/5 stundas pēc perorālas lietošanas un 1,23 stundas - pēc parenterālas lietošanas. Kā jau minēts, aptuveni 80 % psilocīna plazmā ir konjugētā formā. Psilocīnu (90-97 %) un psilocibīnu (3-10 %) var noteikt urīnā neizmainītā veidā vai konjugētā veidā ar glikuronskābi. Eliminācijas pusperiods ir aptuveni 50 minūtes, eliminācijas konstante ir 0,307/h. Lielākā daļa vielas izdalās pirmo trīs stundu laikā pēc iekšķīgas lietošanas un pilnībā izdalās ar urīnu 24 stundu laikā. Psilocibīna pilnais metabolisma ceļš ir izpētīts ļoti maz, un vēl ir daudz informācijas, kas jāsavāc, lai noteiktu precīzus mehānismus, kas saistīti ar tā metabolismu.
Psilocibīna farmakoloģija ir ļoti sarežģīta un nav pietiekami izpētīta. Iespējams, psilocibīnam var būt sava nenozīmīga aktivitāte, tomēr lielākoties tas darbojas kā psilocīna prodrogs. Pēdējais viegli izkļūst cauri hematoencefaliskajai barjerai un tur iedarbojas psihoaktīvi. Galvenās saistīšanās vietas ir apkopotas tabulā. Psilocīns visspēcīgāk saistās ar serotonīna receptoriem: Tam ir arī mērena saistīšanās spēja ar serotonīna receptoru vietām (5-HT1D,2B,2C,5,6,7), kā arī vidēja saistīšanās spēja ar serotonīna receptoru vietām (5-HT1A, 1B, 2A). Bez serotonīna receptoriem psilocīnam piemīt zināma afinitāte pret pirmā tipa histamīna receptoriem (H1), alfa-2A un -2B receptoriem un trešā tipa dopamīna receptoriem (D3). Neironos, kas ekspresē 5HT2A receptoru, bet ne 5HT2A knockoutos, psilocīns palielina agrīno gēnu (erg-1, erg-2, c-fos, jun-B, period-1, gpcr-26, fra-1, N- 10, I-κBα) ekspresiju un samazina sti-kināzes ekspresiju. Lieki piebilst, ka precīzs signāla ceļš, kas no receptora noved pie agrīno gēnu aktivizācijas, vēl nav zināms. Ņemot vērā, ka arī nehalucinogēnais lizurīds aktivizē c-fos, iespējams, ka c-fos ekspresija atspoguļo tikai paaugstinātu neironu aktivitāti, bet egr-1/ egr-2 ekspresija ir specifiska halucinogēnajam efektam. Gonzales-Meaeso šo selektivitāti izskaidroja ar "agonistu signalizācijas receptoru trafikas teoriju", kur halucinogēni aktivizē 5HT2A/mGlu2 receptoru heterokompleksu un atšķirīgus G proteīnus, salīdzinot ar 5-HT2A agonistiem, kas nav halucinogēni. Šo hipotēzi apstiprina pētījums, kurā peles ar mGlu2 receptora gēnu nokautēšanu neuzrāda nekādu galvas raustīšanas uzvedību. Ir pierādīts, ka psilocilīns inhibē no nātrija atkarīgo serotonīna transportētāju (SERT), kā rezultātā palielinās serotonīna koncentrācija. Serotonīns pēc tā atbrīvošanas paliek sinaptiskajā šķembā, kas galu galā izraisa atkārtotu serotonīnerģisko postganglija neironu aktivizāciju. Vērtējot saistīšanās afinitāti ar receptoriem, tie ir sakārtoti šādi: 5HT2B > 5HT1D > D1 > 5HT1E > 5HT1A > 5HT5A > 5HT7 > 5HT6 > D3 > 5HT2C > 5HT1B > 5HT2A. Pierādīta arī saistīšanās ar pirmā tipa imidazolīna receptoriem. Interesanti atzīmēt, ka psilocibīna afinitāte pret cilvēka 5-НТ2А receptoriem ir 15 reizes lielāka nekā žurkām. 5НТ2А receptoru agonisms un pārmērīga šo receptoru un receptoru apakštipu skaita aktivizēšana ir atbildīga par unikālo un intensīvo psilocibīna izraisīto psihedēlisko efektu. Agrāk daudz diskutēts par to, vai par izolētām halucinācijām pēc psilocibīnu saturošu sēņu uzņemšanas ir atbildīgi 5-НT2А vai 5-НT2С receptori. Pētījumi liecina, ka 5-НТ2А-antagonisti nomāc halucinācijas, savukārt 5-НТ2С antagonistiem nav ne halucināciju potencēšanas, ne arī izlīdzinošas ietekmes uz tām. Tādējādi 5-НТ2А receptoru agonisms ir saistīts ar vispārēju neironu uzbudinājumu, atmiņas un mācīšanās uzlabošanos, asinsvadu gludās muskulatūras, kuņģa un zarnu trakta un bronhu kontrakcijām, zināmu pretiekaisuma darbību, prolaktīna un oksitocīna, adrenokortikotropā hormona un renīna pastiprinātu veidošanos, aktivizējot renīna-angiotensīna-aldosterona sistēmu. Attiecībā uz 5-НТ2С aktivāciju ar psilocīnu notiek proopiomelanokortīna (α-, β- un γ-melanocītus stimulējošā hormona un adrenokortikotropā hormona prekursora) aktivācija un kortizola izdalīšanās. Šie hormoni nodrošina palielinātu apetīti, jutību pret insulīnu, glikozes metabolismu, stabilizāciju pret anxiogēniem un stresa stimuliem. Psilocīns darbojas kā daļējs 5-НТ1А receptoru agonists, kas galvenokārt kā somatodendrītiskie autoreceptori ir izteikti raphe kodolā (DRN) un vidējā raphe kodolā (MRN), kas atrodas netālu no smadzeņu stumbra viduslīnijas visā tā rostrokaudālajā pagarinājumā. MRN veicina atmiņas konsolidācijas procesu aktivizāciju un tiek projicēts uz hipokampu, savukārt VRN ir viens no lielākajiem serotonīnerģiskajiem kodoliem cilvēka smadzenēs, kas nodrošina ievērojamu daudzumu priekšējo smadzeņu serotonīnerģiskās inervācijas; turklāt MRN ir projekcijas šķiedras amigdālā un hipotalāmā, kas saistīts ar cirkadianā ritma regulāciju un vairāku veidu šūnu, kas ražo kateholamīnu un vielu-P, regulāciju. DRN un MRN ir bagātas ar presinaptiskiem 5-НТ1А receptoriem, un psilocīnam ir vairākas reizes (5-6 reizes) spēcīgāka iedarbība, jo īpaši presinaptiskās vietās salīdzinājumā ar postsinaptiskajām. Šī priekšroka ir izskaidrojama ar lielu 5-НT1А receptoru blīvumu, kas atrodas šajās zonās. Šis konkrētais receptoru tips, kas atrodas uz raphe zonas serotonīnerģisko šūnu ķermeņiem, nav atrodams, piemēram, postsinaptiskajās membrānās. Pētījumos ar fMRI tika atklāts, ka psilocibīns ievērojami samazina asins plūsmu un venozo skābekļa daudzumu smadzenēs. Šis fakts korelē ar tā subjektīvo iedarbību un ievērojami samazina pozitīvo savienojumu starp diviem galvenajiem strukturālajiem mezgliem (mPFC и PCC). Ir pierādīts, ka psilocibīns palielina glikozes metabolismu smadzenēs. Tāpat ar dažiem eksperimentiem ir pierādīts, ka DMN ir arī izšķiroša nozīme kognitīvās integrācijas un ierobežojumu uzturēšanā normālos apstākļos. Pēc psiloocīna saistīšanās ar DRN zonas presinaptiskajiem 5-НТ1А receptoriem tas nomāc šīs zonas iedarbību, bet pamatā esošās šūnas paliek neskartas un pastiprina ar locus coeruleus saistīto simpātisko aktivitāti. Citas 5-НТ2А receptoru lokalizācijas vietas liecina par strauju šo receptoru aktivitātes samazināšanos un to blīvuma samazināšanos, tos aktivizējot ar psilocīnu. Tātad psilocibīnam nav tolerances pret DRN darbības inhibēšanu. Svarīgi atzīmēt, ka 5-НТ1а receptoru selektīvie agonisti savā būtībā nav halucinogēni, tomēr tiem ir nozīme DRN identificētās inhibējošās iedarbības ietekmē.
Lai gan otrā tipa dopamīna receptoriem ir nozīmīga loma halucināciju veidošanā dažādu psihisku slimību gadījumā, tiek pieņemts, ka tiem nav nekādas aktīvas un netiešas saistības ar psilocīna darbību. Šo hipotēzi pirmie pierādīja Vollenveiders un citi, konstatējot, ka galoperidola (D2R agonista) lietošana nesamazina psilocīna psihoaktīvo iedarbību. Lai gan psilocīna dopamīnerģiskā iedarbība tiek uzskatīta par minimālu, salīdzinājumā ar citiem dopamīna receptoru apakštipiem psilocīnam piemīt salīdzinoši augsta saistīšanās spēja ar D3 receptoru. Neraugoties uz to, ka ar D3R starpniecību mediētā iedarbība ir maz pētīta, domājams, ka tā veicina psilocibīnam raksturīgās psihoaktīvās īpašības un spēju izraisīt atkarību. Psilocīna ķīmiskajam prekursoram, 4-acetoksi-N,N-dimetiltriptamīnam, fosforiloksi grupa ir aizstāta ar acetoksi grupu. To metabolizē tāpat kā fosforiloksi grupu, un šī modifikācija ļauj apiet dažus pirmās fāzes metabolisma procesus. Neskatoties uz to, ka psilacetīns ir identisks psilocibīna farmakoloģiskais aizvietotājs, daudzi lietotāji ziņo, ka starp tiem ir dažas nebūtiskas, bet atšķiramas atšķirības. Psilacetīns bieži tiek raksturots kā viela ar ātrāku iedarbības sākumu, kas nav saistīta ar trauksmi un sliktu dūšu (kas saistās ar psilocibīna lietošanu hitīna trūkuma dēļ, ko parasti satur sēnes) un ir īsāka iedarbības ilguma. Ir labi zināms, ka vidējā letālā deva žurkām ir aptuveni 293 mg/kg, kas norāda uz milzīgu psilocīna terapeitisko logu. Tahifilakse, ātra desensibilizācija pret vielu, kas izraisa fizioloģiskā efekta samazināšanos, ir parādība, kas saistīta ar daudzu halucinogēnu lietošanu. Tolerance pret psilocibīnu sāk attīstīties jau pēc pirmās vienreizējās lietošanas reizes. Mehānisms ietver fizioloģisku reakciju uz pārmērīgu 5-НТ2А receptoru stimulāciju, strauji samazinot receptoru vietu skaitu un samazinot receptoru blīvumu šūnā. Kopumā tiek uzskatīts, ka šīs receptoru vietas atgriežas līdz piecdesmit procentiem no sākotnējā līmeņa 3-7 dienu laikā kopš pirmās lietošanas reizes. Atkarībā no devas un atkārtotas lietošanas ilguma tās atgriežas sākotnējā daudzumā 4 nedēļu laikā. Turklāt starp halucinogēnu indolealkilamīnu un fenilalkilamīnu klasēm pastāv savstarpēja tolerance.
Attachments
Last edited by a moderator: