Vai ibogainam ir potenciāls pret atkarību?
Ibogaīns ir galvenais Tabernanthe iboga krūma alkaloīds. Mazas devas dažas Āfrikas ekvatoriālās daļas ciltis lieto kā stimulējošu līdzekli, lai novērstu nogurumu, izsalkumu un slāpes medībās, bet lielas devas - reliģiskos rituālos (7. attēls).
Tomēr ibogainam ir arī negatīvas blakusparādības, piemēram, tahikardija, hipotensija, slikta dūša, vemšana un pat nāve. Daži autori uzskata, ka galvenais metabolīts - noribogaīns - varētu būt cēlonis letālai nāvei cilvēkiem, jo ibogainam ir 4-7 stundu pusperiods, un nāve iestājas ≥8 stundas un 24-48 stundas pēc ieņemšanas.
.
Ibogaīns ir galvenais Tabernanthe iboga krūma alkaloīds. Mazas devas dažas Āfrikas ekvatoriālās daļas ciltis lieto kā stimulējošu līdzekli, lai novērstu nogurumu, izsalkumu un slāpes medībās, bet lielas devas - reliģiskos rituālos (7. attēls).
Tomēr ibogainam ir arī negatīvas blakusparādības, piemēram, tahikardija, hipotensija, slikta dūša, vemšana un pat nāve. Daži autori uzskata, ka galvenais metabolīts - noribogaīns - varētu būt cēlonis letālai nāvei cilvēkiem, jo ibogainam ir 4-7 stundu pusperiods, un nāve iestājas ≥8 stundas un 24-48 stundas pēc ieņemšanas.
Tabernanthe iboga tika ievesta Francijā 19. gadsimta vidū, un 1901. gadā no saknes mizas tika izolēta tās psihoaktīvā sastāvdaļa. No 1939. līdz 1970. gadam ibogaīns tika tirgots kā neiromuskulārs stimulants ar tirdzniecības nosaukumu Lambarene, ko ieteica noguruma, depresijas un atveseļošanās pēc infekcijas slimībām ārstēšanai. Tomēr ibogainam lielu popularitāti piešķīra auga pretiekaisuma iedarbība, kas bija zināma jau agrāk, bet īpašu popularitāti ieguva, pateicoties Hovardam Lotsoffam.
Jaunais vīrietis ar draugu grupu pagājušā gadsimta 60. gados pētīja ibogainas ietekmi uz psihi - varam pieņemt, ka tajā laikā šādas draugu pulcēšanās nebija nekas pārsteidzošs. Turklāt šie notikumi notika dažus gadus pirms tam, kad ibogains vairs nebija legāls un Lambarēna tirdzniecība tika pārtraukta.
Starp negaidītajām sekām bija arī vēlmes lietot heroīnu trūkums, lai gan pirms tam G. Lotsofam bija atkarība no opioīdiem. Ceļojuma laikā, kas ilga aptuveni vienu dienu, viņu apmeklēja vīzijas, un tā beigās bija vērojama atziņa: "Ja agrāk es uz heroīnu skatījos kā uz narkotiku, kas man deva komforta sajūtu, tad tagad šis skatījums ir mainījies - heroīns bija kaut kas tāds, kas nes nāvi. Nākamais, ko es sapratu: es devu priekšroku dzīvei, nevis nāvei."
Divdesmit gadus pēc psihodēliskās pieredzes un intensīva darba G. Lotsofs nodibināja bezpeļņas organizāciju Dora Weiner Foundation, kuras mērķis bija popularizēt ibogaīna terapiju.
Tajā pašā laikā G. Lotsofs saņēma patentu par ibogaīna kā abstinences līdzekļa izmantošanu. Vēlāk tika iegūti patenti kokaīna, alkohola, nikotīna un polineatkarības ārstēšanai, un psihiatrs Klaudio Naranjo (Claudio Naranjo) ieguva Francijas patentu par ibogaīna psihoterapeitisku izmantošanu. 1991. gadā Nacionālais ļaunprātīgas izmantošanas institūts (NIDA) uzsāka projektu, kura mērķis bija toksikoloģiski novērtēt ibogaīnu un izveidot pētījumu protokolu ar brīvprātīgajiem. Lai gan notika sanāksmes, lai izstrādātu 1. un 2. fāzes klīniskos pētījumus, NIDA projektu slēdza farmakoloģijas nozares pārstāvju kritikas dēļ.
18-metoksikoksikoronaridīns
Tāpat kā jebkurš mūsdienās pazīstams psihodēliskais līdzeklis, arī ibogains galu galā tika iekļauts ASV un vairāku citu valstu 1. kategorijas narkotiku sarakstā. Tomēr Lotsofs nepadevās savos centienos izmantot ibogaīnu kā atkarības ārstēšanas līdzekli un pārliecināja farmakologu Stenliju Gliku pārbaudīt šo vielu ar žurkām, kas bija atkarīgas no morfija. Izmēģinājuma pētījums parādīja, ka ibogains samazina morfīna pašpieņemšanu (vismaz nākamajā dienā). Turpinot S. Glika, M. Kühne un J. Bandarajam sadarboties, pētnieki sintezēja savienojumu 18-metoksikoronaridīnu (9. attēls), kas bija efektīvs morfīna un kokaīna atkarības ārstēšanā žurkām, turklāt, salīdzinot ar ibogaīnu, bija gan mazāk neirotoksisks, gan neizraisīja tremoru.
18-MC pašlaik tiek testēts uz veseliem brīvprātīgajiem, lai novērtētu tā drošību un nākotnē to varētu izmantot opioīdu atkarības ārstēšanā. Lielākā daļa sintezēto 18-MC analogu inhibēja ņikonisko acetilholīna receptoru α3β4 (kas atrodas galvenokārt medullārajā-medullārajā ceļā), kas darbojas kā otrā atlīdzības sistēma - atsevišķi no mezolimbiskās. Tiek pieņemts, ka tās ir savstarpēji saistītas un var kavēt viena otras darbību. Glick et al. izteica pieņēmumu, ka 18-MC, atrodoties medullārajā-dzemdes kakla ceļā, var vājināt mezolimbiskās sistēmas aktivitāti, tādējādi mazinot narkotiku lietošanas izraisīto eiforiju.
Molekulārās perversijas
Šobrīd nav skaidras izpratnes par to, vai ibogainam ir "iecienītākais receptors", jo tas saistās ar daudziem ar dažādu afinitāti. Ibogaīns, noribogaīns un 18-MC saistās ar μ-opioīdu receptoriem (MOR) mikromolārā diapazonā. Ibogaīns pats par sevi neizrāda klasisko MOR mediēto analgēzijas efektu, bet pastiprina to morfīna klātbūtnē. Noribogaīns vairāk saistās ar κ-receptoriem nekā ar MOP.
Ibogaīns inhibē radioligandu marķēta diocilpīna (MK-801 ) saistīšanos ar žurkām, kas ir nekonkurētsīvs NMDA antagonists. NMDA antagonisti bloķē tādu narkotiku kā morfīns un kokaīns "atlīdzības" (kad vides stimuli izraisa vēlmi lietot) un pastiprināšanas (kad noteikti stimuli pastiprina šo vēlmi) iedarbību. Var pieņemt, ka NMDA receptoru inhibīcijai ir nozīme atkarības ārstēšanā.
Nekonkurētspējīgie antagonisti ir molekulas, kas neatgriezeniski saistās ar receptoru ar jebkuru agonista (vielas, kas, saistoties ar receptoru, izraisa fizioloģisku reakciju) daudzumu.
Jaunais vīrietis ar draugu grupu pagājušā gadsimta 60. gados pētīja ibogainas ietekmi uz psihi - varam pieņemt, ka tajā laikā šādas draugu pulcēšanās nebija nekas pārsteidzošs. Turklāt šie notikumi notika dažus gadus pirms tam, kad ibogains vairs nebija legāls un Lambarēna tirdzniecība tika pārtraukta.
Starp negaidītajām sekām bija arī vēlmes lietot heroīnu trūkums, lai gan pirms tam G. Lotsofam bija atkarība no opioīdiem. Ceļojuma laikā, kas ilga aptuveni vienu dienu, viņu apmeklēja vīzijas, un tā beigās bija vērojama atziņa: "Ja agrāk es uz heroīnu skatījos kā uz narkotiku, kas man deva komforta sajūtu, tad tagad šis skatījums ir mainījies - heroīns bija kaut kas tāds, kas nes nāvi. Nākamais, ko es sapratu: es devu priekšroku dzīvei, nevis nāvei."
Divdesmit gadus pēc psihodēliskās pieredzes un intensīva darba G. Lotsofs nodibināja bezpeļņas organizāciju Dora Weiner Foundation, kuras mērķis bija popularizēt ibogaīna terapiju.
Tajā pašā laikā G. Lotsofs saņēma patentu par ibogaīna kā abstinences līdzekļa izmantošanu. Vēlāk tika iegūti patenti kokaīna, alkohola, nikotīna un polineatkarības ārstēšanai, un psihiatrs Klaudio Naranjo (Claudio Naranjo) ieguva Francijas patentu par ibogaīna psihoterapeitisku izmantošanu. 1991. gadā Nacionālais ļaunprātīgas izmantošanas institūts (NIDA) uzsāka projektu, kura mērķis bija toksikoloģiski novērtēt ibogaīnu un izveidot pētījumu protokolu ar brīvprātīgajiem. Lai gan notika sanāksmes, lai izstrādātu 1. un 2. fāzes klīniskos pētījumus, NIDA projektu slēdza farmakoloģijas nozares pārstāvju kritikas dēļ.
18-metoksikoksikoronaridīns
Tāpat kā jebkurš mūsdienās pazīstams psihodēliskais līdzeklis, arī ibogains galu galā tika iekļauts ASV un vairāku citu valstu 1. kategorijas narkotiku sarakstā. Tomēr Lotsofs nepadevās savos centienos izmantot ibogaīnu kā atkarības ārstēšanas līdzekli un pārliecināja farmakologu Stenliju Gliku pārbaudīt šo vielu ar žurkām, kas bija atkarīgas no morfija. Izmēģinājuma pētījums parādīja, ka ibogains samazina morfīna pašpieņemšanu (vismaz nākamajā dienā). Turpinot S. Glika, M. Kühne un J. Bandarajam sadarboties, pētnieki sintezēja savienojumu 18-metoksikoronaridīnu (9. attēls), kas bija efektīvs morfīna un kokaīna atkarības ārstēšanā žurkām, turklāt, salīdzinot ar ibogaīnu, bija gan mazāk neirotoksisks, gan neizraisīja tremoru.
18-MC pašlaik tiek testēts uz veseliem brīvprātīgajiem, lai novērtētu tā drošību un nākotnē to varētu izmantot opioīdu atkarības ārstēšanā. Lielākā daļa sintezēto 18-MC analogu inhibēja ņikonisko acetilholīna receptoru α3β4 (kas atrodas galvenokārt medullārajā-medullārajā ceļā), kas darbojas kā otrā atlīdzības sistēma - atsevišķi no mezolimbiskās. Tiek pieņemts, ka tās ir savstarpēji saistītas un var kavēt viena otras darbību. Glick et al. izteica pieņēmumu, ka 18-MC, atrodoties medullārajā-dzemdes kakla ceļā, var vājināt mezolimbiskās sistēmas aktivitāti, tādējādi mazinot narkotiku lietošanas izraisīto eiforiju.
Molekulārās perversijas
Šobrīd nav skaidras izpratnes par to, vai ibogainam ir "iecienītākais receptors", jo tas saistās ar daudziem ar dažādu afinitāti. Ibogaīns, noribogaīns un 18-MC saistās ar μ-opioīdu receptoriem (MOR) mikromolārā diapazonā. Ibogaīns pats par sevi neizrāda klasisko MOR mediēto analgēzijas efektu, bet pastiprina to morfīna klātbūtnē. Noribogaīns vairāk saistās ar κ-receptoriem nekā ar MOP.
Ibogaīns inhibē radioligandu marķēta diocilpīna (MK-801 ) saistīšanos ar žurkām, kas ir nekonkurētsīvs NMDA antagonists. NMDA antagonisti bloķē tādu narkotiku kā morfīns un kokaīns "atlīdzības" (kad vides stimuli izraisa vēlmi lietot) un pastiprināšanas (kad noteikti stimuli pastiprina šo vēlmi) iedarbību. Var pieņemt, ka NMDA receptoru inhibīcijai ir nozīme atkarības ārstēšanā.
Nekonkurētspējīgie antagonisti ir molekulas, kas neatgriezeniski saistās ar receptoru ar jebkuru agonista (vielas, kas, saistoties ar receptoru, izraisa fizioloģisku reakciju) daudzumu.
Ibogaīns in vitro stabilizē dopamīna (DAT) un serotonīna (SERT) pārnesēju iekšēji atvērto konformāciju, darbojoties pretēji amfetamīniem. Pēdējie, saistoties ar DAT, izraisa dopamīna izplūšanu no šūnas uz sinaptisko šķeltni, savukārt ibogains, gluži pretēji, samazina dopamīna izdalīšanos.
Serotonīna atpakaļsaistes blokāde izraisa tā palielināšanos sinaptiskajā šķeltnē; ar to var būt saistīta tā antidepresīvā iedarbība, kā arī daudzu stimulantu iedarbība. Žurkām pierādīts, ka ibogains bloķē ekstracelulārās dopamīna koncentrācijas palielināšanos, ko izraisa kokaīns, morfijs un nikotīns, kas, iespējams, ir mehānisms, kas kavē tā lietošanu.
Ibogainam un tā analogiem piemīt arī neparasta īpašība kalpot kā DAT "farmakošaperoniem": pievienots mutantiem transportieriem, ibogains pārveido nenobriedušos proteīnus par nobriedušiem, bet mutantus - par atkal strādājošiem. Franču ķīmiķis Roberts Gutarels izvirzīja hipotēzi, ka terapija ar ibogaīnu izraisa stāvokli, kas funkcionāli līdzinās miega REM fāzei. Šajā fāzē notiek iemācītās informācijas atkārtota konsolidācija: smadzenēs tiek pārkomponēts viss, kas noticis dienas laikā, un rodas jaunas asociācijas. Gutarels izteica pieņēmumu, ka tas atbilst paaugstinātas plastiskuma periodam, kura laikā var pavājināties patoloģiskās saiknes starp galvenajiem stimuliem, kas cita starpā saistīti ar patēriņu.
Howard Lotsof par tabernantalogs
Tomēr kāds ir ibogaīna farmakoloģisko īpašību noslēpums?
Deivida Olsona laboratorijaspētnieki vēlējās saprast, kāds farmakofors ir nepieciešams, lai izpaustos psiholastiskās īpašības (12. attēls). Starpproduktu analogu, kurā trūka izohinuklidīna, nosauca par ibogainalogu (turpmāk tekstā - IBG). Tas darbojās tāpat kā ibogaīns, bet tam bija vienkāršota ķīmiskā struktūra. Izvēlētajai molekulai bija arī zemāks lipofīlisms, kas nozīmē (un tika pierādīts in vitro testos) zemāku kardiotoksicitāti. Pēdējais variants bija molekula ar nosaukumu tabernantalogs (TBG). Tā tika sintezēta pēc 6-MeO-DMT, spēcīgā halucinogēna dimetiltriptamīna analoga, molekulas, kurai it kā nebija halucinogēnas iedarbības (saskaņā ar izmēģinājumiem ar dzīvniekiem tā žurkām neizraisīja galvas raustīšanos), līdzības.
Galvas raustīšanās reakcija (HTR) ir halucinogēnu darbības uzvedības modelis, kas izpaužas kā straujas galvas kustības uz sāniem pelēm un žurkām pēc serotonīna 5-HT2A receptora aktivizēšanas. Tomēr daži savienojumi (piemēram, lizurids) neizraisa HTR, lai gan tie, visticamāk, saistās ar tiem pašiem receptoriem.
Serotonīna atpakaļsaistes blokāde izraisa tā palielināšanos sinaptiskajā šķeltnē; ar to var būt saistīta tā antidepresīvā iedarbība, kā arī daudzu stimulantu iedarbība. Žurkām pierādīts, ka ibogains bloķē ekstracelulārās dopamīna koncentrācijas palielināšanos, ko izraisa kokaīns, morfijs un nikotīns, kas, iespējams, ir mehānisms, kas kavē tā lietošanu.
Ibogainam un tā analogiem piemīt arī neparasta īpašība kalpot kā DAT "farmakošaperoniem": pievienots mutantiem transportieriem, ibogains pārveido nenobriedušos proteīnus par nobriedušiem, bet mutantus - par atkal strādājošiem. Franču ķīmiķis Roberts Gutarels izvirzīja hipotēzi, ka terapija ar ibogaīnu izraisa stāvokli, kas funkcionāli līdzinās miega REM fāzei. Šajā fāzē notiek iemācītās informācijas atkārtota konsolidācija: smadzenēs tiek pārkomponēts viss, kas noticis dienas laikā, un rodas jaunas asociācijas. Gutarels izteica pieņēmumu, ka tas atbilst paaugstinātas plastiskuma periodam, kura laikā var pavājināties patoloģiskās saiknes starp galvenajiem stimuliem, kas cita starpā saistīti ar patēriņu.
Howard Lotsof par tabernantalogs
Tomēr kāds ir ibogaīna farmakoloģisko īpašību noslēpums?
Deivida Olsona laboratorijaspētnieki vēlējās saprast, kāds farmakofors ir nepieciešams, lai izpaustos psiholastiskās īpašības (12. attēls). Starpproduktu analogu, kurā trūka izohinuklidīna, nosauca par ibogainalogu (turpmāk tekstā - IBG). Tas darbojās tāpat kā ibogaīns, bet tam bija vienkāršota ķīmiskā struktūra. Izvēlētajai molekulai bija arī zemāks lipofīlisms, kas nozīmē (un tika pierādīts in vitro testos) zemāku kardiotoksicitāti. Pēdējais variants bija molekula ar nosaukumu tabernantalogs (TBG). Tā tika sintezēta pēc 6-MeO-DMT, spēcīgā halucinogēna dimetiltriptamīna analoga, molekulas, kurai it kā nebija halucinogēnas iedarbības (saskaņā ar izmēģinājumiem ar dzīvniekiem tā žurkām neizraisīja galvas raustīšanos), līdzības.
Galvas raustīšanās reakcija (HTR) ir halucinogēnu darbības uzvedības modelis, kas izpaužas kā straujas galvas kustības uz sāniem pelēm un žurkām pēc serotonīna 5-HT2A receptora aktivizēšanas. Tomēr daži savienojumi (piemēram, lizurids) neizraisa HTR, lai gan tie, visticamāk, saistās ar tiem pašiem receptoriem.
Cerība nākotnei
Deivids Olsons, viens no šeit aplūkotā raksta līdzautoriem, ir arī Delix Therapeutics līdzdibinātājs, kura iedvesmojošais sauklis ir - Rewiring the brain to heal the mind. Viņi vēlas izveidot pasaules klases uzņēmumu, kura pamatā būtu psihoplastogēnu terapeitiskais potenciāls. Un par savu misiju viņi uzskata pacientu piekļuves palielināšanu drošiem, ātri iedarbojošiem un ilgstoši iedarbojošiem medikamentiem. Iespējams, viņiem tas izdosies, jo ir daudz investoru, kas gatavi dot naudu daudzsološiem un izrāvienu nesošiem pētījumiem.
Delix Therapeutics jaunākais darbs ir vērsts uz biosensora izstrādi, lai noteiktu savienojumu halucinācijas efektu. PsychLight, biosensors, kura pamatā ir himērisks serotonīna receptoris, ļauj reģistrēt konformācijas izmaiņas, kad ar to saistās serotonīnerģiskie halucinogēni. Šī tehnoloģija ļaus izstrādāt terapeitiskus līdzekļus, kas ir vērsti pret 5-HT2A receptoriem, bet neizraisa halucinācijas.
Un šajā nodaļā aplūkotais darbs tika publicēts 2020. gadā ar ASV Nacionālā veselības institūta (NIH) un ASV Nacionālā narkomānijas institūta (NIDA), kā arī daudzu citu fondu atbalstu. Un 2021. gada decembrī uzņēmums Delix Therapeutics paziņoja par sadarbību ar šiem institūtiem, lai pārbaudītu vienu no vadošajiem izstrādājumiem - ibogaīna nehalucinogēnu un netoksisku analogu - tabernanthalolu.
Preklīniskajos pētījumos, lai izpētītu potenciālu narkotiku, ir jānosaka, cik droša tā ir, cik kancerogēna tā ir, kā tā ietekmē auglību un virkni citu ar veselību saistītu faktoru. Šis darbs neizskatās pēc pilnvērtīga preklīniskā pētījuma (kas, iespējams, ir pavisam drīz, ņemot vērā partnerattiecības ar Nacionālajiem institūtiem), taču tas aizņemas dažus elementus no tā.
Receptoru mehānisms
Kā jau iepriekš redzējām, ibogains un noribogaīns saistās ar daudziem dažādiem receptoriem. Mēs pētījām to analogu IBG un TBG saistīšanos tikai ar serotonīna un opioīdu receptoriem, un, lai gan uz pēdējiem gandrīz nebija aktivitātes, šīs molekulas gluži labi darbojās uz cilvēka un murinu serotonīna 5-HT2A receptoriem. Attiecībā uz 5-HT2B receptoriem TBG un IBG uzvedās kā antagonisti, kas samazina sirds mazspējas iespējamību.
Neraugoties uz daudzsološajiem rezultātiem, paliek vēl viens svarīgs jautājums: vai TBG nerada atkarību? Lai gan ir zināms, ka psihedēliskās vielas (šķietami) nerada atkarību, autori veica nosacīti refleksīvās vietas izvēles testu. Šo testu var izmantot, lai parādītu, vai dzīvnieks vairāk vai mazāk laika pavada tajā būra nodalījumā, kurā tika veikta eksperimentālā manipulācija (šajā gadījumā TBG ievadīšana), salīdzinājumā ar otru nodalījumu. Citiem vārdiem sakot, cik patīkams vai nepatīkams tas bija un vai tas izraisīja atkarību. Izrādījās, ka mazās devās TBG neizraisīja dzīvniekiem priekšroku, bet lielās devās tas pat izraisīja izvairīšanos no šī nodalījuma apmeklēšanas. Šajā gadījumā tas palīdzēja atbildēt uz jautājumu: vai tabernantalīns rada atkarību?
Atbilde: nav.
Deivids Olsons, viens no šeit aplūkotā raksta līdzautoriem, ir arī Delix Therapeutics līdzdibinātājs, kura iedvesmojošais sauklis ir - Rewiring the brain to heal the mind. Viņi vēlas izveidot pasaules klases uzņēmumu, kura pamatā būtu psihoplastogēnu terapeitiskais potenciāls. Un par savu misiju viņi uzskata pacientu piekļuves palielināšanu drošiem, ātri iedarbojošiem un ilgstoši iedarbojošiem medikamentiem. Iespējams, viņiem tas izdosies, jo ir daudz investoru, kas gatavi dot naudu daudzsološiem un izrāvienu nesošiem pētījumiem.
Delix Therapeutics jaunākais darbs ir vērsts uz biosensora izstrādi, lai noteiktu savienojumu halucinācijas efektu. PsychLight, biosensors, kura pamatā ir himērisks serotonīna receptoris, ļauj reģistrēt konformācijas izmaiņas, kad ar to saistās serotonīnerģiskie halucinogēni. Šī tehnoloģija ļaus izstrādāt terapeitiskus līdzekļus, kas ir vērsti pret 5-HT2A receptoriem, bet neizraisa halucinācijas.
Un šajā nodaļā aplūkotais darbs tika publicēts 2020. gadā ar ASV Nacionālā veselības institūta (NIH) un ASV Nacionālā narkomānijas institūta (NIDA), kā arī daudzu citu fondu atbalstu. Un 2021. gada decembrī uzņēmums Delix Therapeutics paziņoja par sadarbību ar šiem institūtiem, lai pārbaudītu vienu no vadošajiem izstrādājumiem - ibogaīna nehalucinogēnu un netoksisku analogu - tabernanthalolu.
Preklīniskajos pētījumos, lai izpētītu potenciālu narkotiku, ir jānosaka, cik droša tā ir, cik kancerogēna tā ir, kā tā ietekmē auglību un virkni citu ar veselību saistītu faktoru. Šis darbs neizskatās pēc pilnvērtīga preklīniskā pētījuma (kas, iespējams, ir pavisam drīz, ņemot vērā partnerattiecības ar Nacionālajiem institūtiem), taču tas aizņemas dažus elementus no tā.
Receptoru mehānisms
Kā jau iepriekš redzējām, ibogains un noribogaīns saistās ar daudziem dažādiem receptoriem. Mēs pētījām to analogu IBG un TBG saistīšanos tikai ar serotonīna un opioīdu receptoriem, un, lai gan uz pēdējiem gandrīz nebija aktivitātes, šīs molekulas gluži labi darbojās uz cilvēka un murinu serotonīna 5-HT2A receptoriem. Attiecībā uz 5-HT2B receptoriem TBG un IBG uzvedās kā antagonisti, kas samazina sirds mazspējas iespējamību.
Neraugoties uz daudzsološajiem rezultātiem, paliek vēl viens svarīgs jautājums: vai TBG nerada atkarību? Lai gan ir zināms, ka psihedēliskās vielas (šķietami) nerada atkarību, autori veica nosacīti refleksīvās vietas izvēles testu. Šo testu var izmantot, lai parādītu, vai dzīvnieks vairāk vai mazāk laika pavada tajā būra nodalījumā, kurā tika veikta eksperimentālā manipulācija (šajā gadījumā TBG ievadīšana), salīdzinājumā ar otru nodalījumu. Citiem vārdiem sakot, cik patīkams vai nepatīkams tas bija un vai tas izraisīja atkarību. Izrādījās, ka mazās devās TBG neizraisīja dzīvniekiem priekšroku, bet lielās devās tas pat izraisīja izvairīšanos no šī nodalījuma apmeklēšanas. Šajā gadījumā tas palīdzēja atbildēt uz jautājumu: vai tabernantalīns rada atkarību?
Atbilde: nav.
Neironu plastiskuma novērtēšana
Kā minēts iepriekš, viena no neiroplastiskuma pazīmēm ir dendrītisko zaru struktūras izmaiņas. TBG injicēšana žurku embriju garozas neironos palielināja dendrītisko zaru sarežģītību (14. attēls), bet šo efektu bloķēja serotonīna receptoru agonists ketansirīns, kas norāda uz 5-HT2A receptoru iesaisti šajā procesā. Papildus sazarojumu sarežģītībai mēs aplūkojām arī dendrītisko smaiļu blīvumu garozas kultūrās - un tas palielinājās tādā pašā mērā kā tad, kad neironi tika apstrādāti ar ibogeīnu. Šādas izmaiņas potenciāli varētu būt noderīgas psihiatrisko slimību ārstēšanā, jo stimulē plastiskumu, kas var no jauna savienot tās neironu ķēdes, kuras izraisa slimības.
Kā minēts iepriekš, viena no neiroplastiskuma pazīmēm ir dendrītisko zaru struktūras izmaiņas. TBG injicēšana žurku embriju garozas neironos palielināja dendrītisko zaru sarežģītību (14. attēls), bet šo efektu bloķēja serotonīna receptoru agonists ketansirīns, kas norāda uz 5-HT2A receptoru iesaisti šajā procesā. Papildus sazarojumu sarežģītībai mēs aplūkojām arī dendrītisko smaiļu blīvumu garozas kultūrās - un tas palielinājās tādā pašā mērā kā tad, kad neironi tika apstrādāti ar ibogeīnu. Šādas izmaiņas potenciāli varētu būt noderīgas psihiatrisko slimību ārstēšanā, jo stimulē plastiskumu, kas var no jauna savienot tās neironu ķēdes, kuras izraisa slimības.
Kā lasītāji, iespējams, atceras, psihoplastogēnu īpatnība ir tā, ka notikušās izmaiņas saglabājas, nevis ir īslaicīgs efekts. To apstiprināja transkraniālā divu fotonu attēlveidošana, kas parādīja, ka izveidojušās spikulas nepazuda vismaz 24 stundas pēc IBG un DOI ievadīšanas (15. attēls).
Porsolta piespiedu peldēšanas tests
Tiek pieņemts, ka ketamīna ilgstošo (> 24 h) antidepresantam līdzīgo iedarbību grauzējiem nodrošina palielināta strukturālā plastiskums priekšējos smadzeņu reģionos (piemēram, prefrontālajā garozā), un ketamīns ir psihoplastikogēns. No iepriekšējiem testiem var secināt, ka TBG ietekmē arī plastiskuma izmaiņas, bet vai tas izpaužas uzvedības līmenī? Vai ir iespējams, ka TBG piemīt arī antidepresīva iedarbība?
Peļu depresivitāti novērtē pēc laika, ko tās pavada, mēģinot izkļūt no cilindra, kas piepildīts ar ūdeni. TBG ietekmi uz uzvedību novērtēja, piespiedu kārtā iegremdējot peles pēc nedēļu ilga stresa, kura laikā peles nevarēja paredzēt, kādam stresoram tās tiks pakļautas šodien (16. attēls).
Tiek pieņemts, ka ketamīna ilgstošo (> 24 h) antidepresantam līdzīgo iedarbību grauzējiem nodrošina palielināta strukturālā plastiskums priekšējos smadzeņu reģionos (piemēram, prefrontālajā garozā), un ketamīns ir psihoplastikogēns. No iepriekšējiem testiem var secināt, ka TBG ietekmē arī plastiskuma izmaiņas, bet vai tas izpaužas uzvedības līmenī? Vai ir iespējams, ka TBG piemīt arī antidepresīva iedarbība?
Peļu depresivitāti novērtē pēc laika, ko tās pavada, mēģinot izkļūt no cilindra, kas piepildīts ar ūdeni. TBG ietekmi uz uzvedību novērtēja, piespiedu kārtā iegremdējot peles pēc nedēļu ilga stresa, kura laikā peles nevarēja paredzēt, kādam stresoram tās tiks pakļautas šodien (16. attēls).
Šīs iedarbības (diezgan necilvēcīgas) rezultātā laiks, kurā peles bija nekustīgas pēc tam, kad tās pārtrauca mēģināt izkļūt, ievērojami pagarinājās. Un pēc TBG devas tas atkal samazinājās, t. i., peles pielika vairāk pūļu, lai noturētos uz ūdens! Iespējams, tas arī liecina par TBG antidepresīvo potenciālu.
TBG ietekme uz alkohola un heroīna lietošanu
Eksperiments, kas imitē cilvēku reibumu, tika veikts, izmantojot "divu pudeļu testu": kad pelēm ir pieejami dzeramrīki ar alkoholu vai ūdeni (17. attēls). Peles tika pakļautas atkārtotiem dzeršanas un atņemšanas cikliem 7 nedēļu garumā, kā rezultātā tika konstatēts augsts etanola patēriņš un līmenis asinīs, kas līdzvērtīgs tam, kāds ir cilvēkiem, kuri regulāri lieto alkoholu.
TBG ietekme uz alkohola un heroīna lietošanu
Eksperiments, kas imitē cilvēku reibumu, tika veikts, izmantojot "divu pudeļu testu": kad pelēm ir pieejami dzeramrīki ar alkoholu vai ūdeni (17. attēls). Peles tika pakļautas atkārtotiem dzeršanas un atņemšanas cikliem 7 nedēļu garumā, kā rezultātā tika konstatēts augsts etanola patēriņš un līmenis asinīs, kas līdzvērtīgs tam, kāds ir cilvēkiem, kuri regulāri lieto alkoholu.
Vai mēs novērosim alkohola patēriņa samazināšanos, ja pirms tam pelēm tiks veiktas TBG injekcijas? Jā, mēs to redzam! TBG injicēšana trīs stundas pirms piekļuves dzērājiem samazināja alkohola patēriņu pirmās četras stundas, neietekmējot ūdens patēriņu. Atkal rodas jautājums, kas, ja TBG būtībā samazina citas vielas uzņemšanu?
Izrādās, kanē - ne saharozes, ne ūdens preferences nemainījās, norādot uz selektīvu alkohola uzņemšanas samazinājumu.
Lotsofs visu mūžu vēlējās, lai tiktu atzīta ibogaīna terapija kā līdzeklis atkarības ārstēšanai no psihoaktīvām vielām un, protams, heroīna. Pateicoties viņa neatlaidībai un akadēmiskās sabiedrības vēlmei palīdzēt cilvēkiem ar atkarībām, eksperimenti turpinās: žurkas tika apmācītas asociēt gaismu un skaņu ar heroīna devu (18. attēls), lai redzētu: Vai TBG palīdzēs arī šoreiz?
Izrādās, kanē - ne saharozes, ne ūdens preferences nemainījās, norādot uz selektīvu alkohola uzņemšanas samazinājumu.
Lotsofs visu mūžu vēlējās, lai tiktu atzīta ibogaīna terapija kā līdzeklis atkarības ārstēšanai no psihoaktīvām vielām un, protams, heroīna. Pateicoties viņa neatlaidībai un akadēmiskās sabiedrības vēlmei palīdzēt cilvēkiem ar atkarībām, eksperimenti turpinās: žurkas tika apmācītas asociēt gaismu un skaņu ar heroīna devu (18. attēls), lai redzētu: Vai TBG palīdzēs arī šoreiz?
Visos trīs apstākļos TBG ievadīšana salīdzinājumā ar kontrolēm krasi samazināja heroīna meklēšanas uzvedību. Tomēr līdzīgā eksperimentā TBG ievadīšana arī spēcīgi samazināja saharozes pašpieņemšanu, kas liecina, ka operatīvā reakcija, reaģējot uz TBG devu, var būt neselektīvi traucēta.
Tika arī pierādīts, ka reakcija uz nosacīto stimulu, uzrādot to pēc izzušanas, bija mazāka grupās, kas pirms tam saņēma TBG. Tomēr TBG neietekmēja saharozes meklēšanas uzvedību. Tādējādi vienreizēja TBG ievadīšana izraisīja pretatkarības efektu, kas ilga līdz pat 12-14 dienām.
Tika arī pierādīts, ka reakcija uz nosacīto stimulu, uzrādot to pēc izzušanas, bija mazāka grupās, kas pirms tam saņēma TBG. Tomēr TBG neietekmēja saharozes meklēšanas uzvedību. Tādējādi vienreizēja TBG ievadīšana izraisīja pretatkarības efektu, kas ilga līdz pat 12-14 dienām.
Secinājumi
Klīniskās prakses, cilvēku un dzīvnieku pētījumu gadījumi liecina par psihoplastisko savienojumu potenciālu gan problemātiskas vielu lietošanas, gan psihisku slimību ārstēšanā. To galvenā priekšrocība ir ilgstoša terapeitiskā iedarbība, pateicoties neiroplasticitātei, vienas dienas laikā un pēc vienreizējas lietošanas, salīdzinot ar farmakoterapijas un psihoterapijas ilgtermiņa iedarbību.
Vienkāršojot ibogaīna struktūru, lai iegūtu TBG, savienojums kļuva ne tikai drošāks, bet arī sintezējams vienā solī, atšķirībā no 18-MC, kura sintēzei nepieciešami 13 soļi. Turklāt nav zināms, vai 18-MC ir psihoplastiska iedarbība salīdzinājumā ar TBG pierādīto ietekmi uz neiroplasticitāti.
Mēs izsekojām pārsteidzošajam stāstam, kas sākās ar Āfrikas auga Tabernanthe iboga lietošanu Bwiti reliģiskajā kustībā, tā pārdošanu Francijā kā līdzekli dažādu slimību ārstēšanai, patentu iegūšanu, aizliegšanu un ibogaīna daudzu gadu pētījumu sākumu, pateicoties kaislīgo Lotsof un citu zinātnieku neticamai neatlaidībai, un nonācām līdz brīdim, kad šie pētījumi sasniedza jaunu līmeni - zinātniekus vairs neinteresē tikai fenomenoloģiskā pieredze, bet tas, kā šo pieredzi var izjaukt un pārbaudīt, vai tā darbosies.
Mēs izsekojām pārsteidzošajam stāstam, kas sākās ar Āfrikas auga Tabernanthe iboga lietošanu Bwiti reliģiskajā kustībā, tā pārdošanu Francijā kā līdzekli dažādu slimību ārstēšanai, patentu iegūšanu, aizliegšanu un ibogaīna daudzu gadu pētījumu sākumu, pateicoties kaislīgo Lotsof un citu zinātnieku neticamai neatlaidībai, un nonācām līdz brīdim, kad šie pētījumi sasniedza jaunu līmeni - zinātniekus vairs neinteresē tikai fenomenoloģiskā pieredze, bet tas, kā šo pieredzi var izjaukt un pārbaudīt, vai tā darbosies.
Un, atgriežoties pie raksta sākumā uzdotajiem jautājumiem - uz tiem var provizoriski atbildēt pozitīvi: jā, psihedēliku struktūru var izmainīt tā, lai saglabātu to terapeitisko iedarbību, bet likvidētu halucinācijas efektu; jā, iespējams arī, ka psihedēliku terapeitiskā iedarbība ir saistīta ar to ietekmi uz neiroplasticitāti, nevis ar dziļu mistisku pieredzi.
Darbs, kas saistīts ar farmakoforu identificēšanu mistiskās pieredzes savienojumos, noteikti papildina, ja ne apvērš mūsu izpratni par to ietekmi uz smadzeņu darbību. Nav šaubu, ka sekos citi savienojumi ar potenciālu ārstēt dažādus psihiskus traucējumus, un tie būs efektīvāki nekā pašlaik pieejamās terapijas.
Darbs, kas saistīts ar farmakoforu identificēšanu mistiskās pieredzes savienojumos, noteikti papildina, ja ne apvērš mūsu izpratni par to ietekmi uz smadzeņu darbību. Nav šaubu, ka sekos citi savienojumi ar potenciālu ārstēt dažādus psihiskus traucējumus, un tie būs efektīvāki nekā pašlaik pieejamās terapijas.
Last edited:
