Vēlos jūsu uzmanībai pārstāvēt interesantu amfetamīna sintēzes analīzi, kurai diemžēl nav daudz praktiska pielietojuma, savukārt visi ieguvumi izpaužas pētnieciskā interesē. Iesācēji ķīmiķi var skaidri saskatīt amfetamīna sintēzes variantu daudzveidību. Tajā pašā laikā pieredzējušāki ķīmiķi var izmantot modernas hiralitātes selektīvās vai fermentu sintēzes, balstoties uz milzīgu skaitu patentu atsauču.
Amfetamīna molekula ir diezgan vienkārša, un ir daudz veidu, kā to iegūt. Daudzi ķīmijas speciālisti kopš 1900. gada līdz mūsdienām ir izgudrojuši dažādas sintēzes metodes. Senos laikos vienkāršas amfetamīna sintēzes bija izplatītas pagrīdes un mājas laboratorijās, un arī pašlaik. Šādu metožu prekursori galvenokārt ir 1-fenil-2-nitropropēns (P2NP) un fenilacetons (P2P). Kopš ķīmijas attīstības metodes kļuva sarežģītākas, pirmkārt, lai iegūtu būtiskāko dekstromamfetamīnu - molekulu, kuras farmakoloģiskā aktivitāte ir spēcīgāka. Īsāk sakot, mūsdienu fermentu biotransformācijas prekursoriem ir vairāk zinātniski nekā pragmatiski interesantas.
Amfetamīna molekula ir diezgan vienkārša, un ir daudz veidu, kā to iegūt. Daudzi ķīmijas speciālisti kopš 1900. gada līdz mūsdienām ir izgudrojuši dažādas sintēzes metodes. Senos laikos vienkāršas amfetamīna sintēzes bija izplatītas pagrīdes un mājas laboratorijās, un arī pašlaik. Šādu metožu prekursori galvenokārt ir 1-fenil-2-nitropropēns (P2NP) un fenilacetons (P2P). Kopš ķīmijas attīstības metodes kļuva sarežģītākas, pirmkārt, lai iegūtu būtiskāko dekstromamfetamīnu - molekulu, kuras farmakoloģiskā aktivitāte ir spēcīgāka. Īsāk sakot, mūsdienu fermentu biotransformācijas prekursoriem ir vairāk zinātniski nekā pragmatiski interesantas.
Tipiska organiskā transformācija 1900.-1950. gadu sākumā.
gadsimta sākumā amfetamīna sintēzes literatūrā, kas attiecas uz 1900. gadu, dominēja klasiskās organiskās pārvērtības (5. shēma). Šādas reakcijas, piemēram, Frīdela-Kraftsa reakcija [105,], Ritera reakcija [102], Leukarta reduktīvās aminācijas reakcija [106, 97, 76, 71], nitroaldola dehidratācijas reakcija, saukta arī par Henrija reakciju [116, 96, 94, 89, 87, 86, 85, 82, 70], 67] un pārkārtošanās reakcijas, kas kļuva pazīstamas kā Hofmaņa pārkārtošanās [105, 116], Kurcija pārkārtošanās [118, 110, 80], Šmita pārkārtošanās [80], Losena pārkārtošanās [118], Bekmana pārkārtošanās [111] un Volfa pārkārtošanās [109], bija efektīvs ceļš uz amfetamīna sintēzi. Savienojums bez amīna, a-metilbenzilpienskābe, tika izveidots ar S-S saites veidošanos, izmantojot karbaniona enolātu, kas kondensēts ar piemērotu alkilhalīdu. Šīs kondensācijas, kuras tradicionāli dēvēja par acetālesteru sintēzi [105, 118] un malona esteru sintēzi [91], vēlāk sāka dēvēt par Klaizena kondensācijas gadījumiem. Fenilacetonitrila (benzilnitrila) [107] gadījumā centrālo metilēna hidrogēnu skābumu starp nitrila un aromātisko gredzenu izmanto eliminācijai un karboanjonu iegūšanai pirms alkilhalīdu reakcijas.
Organisko savienojumu pārveide 1950. un 1985. gadu sākumā.
Turpinot virzīties lejup pa laika līniju, no laika, kad dominēja tradicionālās organiskās transformācijas (1900-1950), mēs nonākam amfetamīnu sintēzes periodā, kad bija vērojama pastiprināta interese par izšķīdušu metālu reducēšanu un agrīnām hirālajām formām. Šajā laika posmā (1950-1985) tika uzsvērtas katalītiskās reducēšanas, izšķīdinātu metālu reducēšanas un metālu hidrīdu reducēšanas virzība uz amfetamīnu. Šajā periodā amfetamīna sintēzē tika izmantots Frīdela-Kraftsa reakcijas hirāls papildinājums [55]. Dubultās saites aminācija tika uzlabota, izmantojot dietilfosforamidātu [58] un acetonitrila merkuraciju [69], kas noveda pie amfetamīna. Hirālā amfetamīna sintēze tika panākta, reducējot ar (R)-1-fenilēletanamīnu uz fenil-2-propanona Šifa bāzes, kam seko diasteroizomēru atdalīšana [64]. Pēc tam tika publicētas divas hirālas amfetamīna sintēzes, sākot no D-fenilalanīna [84a, 84b] (1977, 1978).
Kopsavilkums.
Autori ir pēc iespējas precīzāk apkopojuši laika posmā no 1900. līdz 2009. gadam publicētās sintētiskās transformācijas, īpaši uzsverot 1985. līdz 2009. gadu. Pilns grafiskais prekursoru/atsauces uz amfetamīna vācelīti ir attēlots 6. shēmā un ir izveidots kriminālistiem kā pilnīga amfetamīna ceļu un literatūras karte. Šīs atsevišķās reakcijas ir sadalītas, paplašinātas un ilustrētas ar pievienoto nomenklatūru papildu materiālos.
Nehirālo amfetamīna sintēžu izskatīšana 1985.-2009. gadā.
Nehirālās amfetamīnu sintēzes (3. shēma, maršruti 3A-N) ir vai nu parādījušās literatūrā; 1985-2009. gadā. Šie veidi ir parādīti 3. shēmā, un tie ir 25 atsevišķi citāti. Tāpat kā iepriekš aprakstītie hirālie ceļi, Mitsunobu reakcijas tipa ķīmija ir izmantota 3 dažādos nehirālos veidos, un katrs no tiem sākas no racēmiska 1-fenilpropān-2-ola [13, 17, 28; 3A un 3D ceļš]. Nitrostirēna ahirālās reducēšanas līdz amfetamīnam bija vispieprasītākās metodes šajā laika posmā [4, 12, 35, 42, 46, 47, 56; 3B ceļš]. Šie citāti ir pirmie farmaceitisko analogu radīšanas / izpētes laikā. Dažādās amfetamīna alkilēšanas reakcijās tika izmantotas metālorganiskās (Grignarda vai litija alkilēšanas) reakcijas [15, 31, 52; 3C, 3G un 3N ceļš]. Šīs metodes ietver fosforilēta aziridīna Grignarda gredzena atvēršanu (N-fosforilētu aziridīnu N-fosforilēta gredzena atvēršana) [31; 3G ceļš], reakciju ar elektrondeficītu oksīmu (Grignarda reaģenta elektrofīlā aminācija) [15; 3C ceļš] un litija alkilēšanas reakciju ar a-amino karbaniona ekvivalentu [52; 3N ceļš]. Bāzes katalizēta hidroaminācijas reakcija ietekmē alilbenzola amināciju [27; 3E ceļš]. Šī reakcija ir līdzīga prekursoram un produktam, tomēr tai ir atšķirīgs mehānisms no 1982. gadā veiktās allilbenzola fosforamidomērkeraturācijas-demērkeraturācijas līdz amfetamīnam [58; 6U ceļš]. Tirdzniecībā pieejamā a-aminodifenilmetāna aminācija, kas darbojas kā amonjaka ekvivalents, tika izmantota 1-fenil-1-propīna hidroaminēšanai līdz amfetamīnam [26; 3F ceļš]. Literatūrā parādījās vairāki citāti par P2P reduktīvā amināta reducēšanu līdz amfetamīnam [32, 22, 40; 3H ceļš]. Tipiskā malona esteru sintēze tika izmantota, lai iegūtu 2-metil-3-fenil-propānskābi [37; 3I ceļš], kas pēc tam tika pārveidota par amfetamīnu, izmantojot Curtius pārkārtošanos/hidrolizēšanu [37]. Lai izveidotu P2P komplementu, tika izmantota atbilstoša reakcija - Claisen/Dieckmann kondensācija, izmantojot benzilnitrila analogu [45; 3K ceļš]. Šo analogu pārveidoja par oksīmu, kam sekoja reducēšana un desulfurēšana ar nātriju/etanolu līdz amfetamīnam [45; 3K maršruts]. Turklāt P2P O-metoksi-oksīmu reducēja ar Red-Al® , lai iegūtu amfetamīnu ar nelielu iznākumu [48; ceļš 3M].
Amfetamīna izomēru enzimātiskās, fotoinducētās un ķīmiskās manipulācijas: 1985-2009. gads.
Bija pastiprināta interese par biotransformācijām, koncepcijas pierādījumiem un patentu pieteikumiem no 1985. līdz 2009. gadam. Shēmā Nr. 4 ir ilustrēti citāti šajā tēmā par amfetamīna izomēriem. Gan fenil-2-propanons [14, 43; 4A ceļš], gan nitrostirēns, (E)-1-(2-nitroproprop-1-enil)benzols [39,48; 4C ceļš] ir izmantoti kā izejas līnijas amfetamīna enzīmu sintēzei. Pretējā gadījumā ir paziņots vai patentēts par racēmisko amfetamīnu biotransformācijām, kuru rezultātā tiek izslēgts vai pastiprināts viens izomērs (pastiprināta ee) [3, 10, 22, 24, 29, 43; 4B ceļš]. Un otrādi, vienā citātā [2; 4D ceļš] aprakstīta fotoķīmiski radikāļu izraisīta viena amfetamīna izomēra racēmizācija līdz racēmiskam maisījumam. Tipiskas hirālās atdalīšanas metodes, kuru pamatā ir hirālie organiskie sāļi, ir parādītas laika posmā no 1900. līdz 2009. gadam, izmantojot D-(-)-vīnskābi [30, 47, 38, 71, 81a, 88, 90, 108], benzoil-d-vīnskābi [38], di-p-toluoil-d-vīnskābi [38], (S)-2-naftilglikolskābi [66], a-amīnskābes [78] un optisko 10-kamporsulfonilhlorīdu [37].
Stereoselektīvās amfetamīna sintēzes 1985-2009. gadā.
2. shēmā ilustrētie 2.A-2.Q maršruti iepazīstina ar daudzajām 1985.-2009. gadā publicētajām stereoselektīvajām pieejām amfetamīna iegūšanai. Atsauces šajā ilustrētajā reakciju ceļu zobratā sakārtotas apgrieztā hronoloģiskā secībā - pulksteņrādītāja virzienā [#]. Sākot mūsu diskusiju, par hirālu pieeju amfetamīnam uzskatām Šifa bāzi (1-fenilpropān-2-imīns, 2A ceļš) [1, 36, 51, 54]. Šo pieeju ir veicinājusi hirālu metālorganisko ligandu uzlabošana ar pārejas metāliem, lai veiktu hirālas katalītiskas reducēšanas [1, 36, 51, 54, 2A ceļš]. Līdzīgā veidā nitrostirēnu [(E)-(2-nitroprop-1-enil)benzola] reducēšana ir panākta stereoselektīvi, izmantojot hirālos metālorganiskos ligandus ar rutēniju un rodiju [18, 20, 41; 2F ceļš]. Pilnīgi atšķirīgu pieeju izmantoja Talluri, S. et al.; [2.B-E maršruts], kur viņi uzsāka amfetamīna ceļu no 1-fenilpropanāla [5, 2.E maršruts].
Sākot ar šo vienu oglekli paplašināto aldehīdu, nevis klasisko 2-fenilacetaldehīdu [17, 49; 2K ceļš] vai benzaldehīdu [47, 80, 89, 92, 95, 110; 5Z ceļš, arī 18, 20, 41, 42, 44, 56, 60, 39, 54, 61, 35, 22, 20, 18, 12, 4.57, 85, 84, 75, 74, 70, 67, 62, 94, 87, 86, 113, 114; maršruts 5A] prekursors, šie ķīmiķi veica hirālu oksialkilēšanu ar nitrozobenzolu līdz (R)-3-fenilpropān-1,2-diols [5, maršruts 2C-2D]. Tozīlhlorīda asistētā gredzena slēgšana noveda pie epoksīda, 2-benzilaoksirāna [5, 2B maršruts]. Epoksīda reduktīvā gredzena atvēršana radīja spirtu, (S)-1-fenilpropān-2-olu; [sk. struktūru 2I maršrutā]. Pēc tam sekoja alkohola daļas aizstāšana ar azīdu. Pēdējais posms bija katalītiskā (PtO2) reducēšana līdz amfetamīnam [5]. Lai gan process līdz amfetamīnam ir ilgstošs, tā potenciālā nozīme tiesu ķīmiķiem ir tā, ka katrs starpprodukts ir potenciāls izejas prekursors hirālā amfetamīna sintēzei. Ar alkohola-azīda maiņu iepriekšējā maršrutā ir cieši saistītas variācijas, kas iegūtas ar Mitusnobu reakcijas tipa maiņām no (R)-1-fenilpropān-2-ola uz (S)-1-fenilpropān-2-NX, kur konfigurācijas inversija ir pilnīga uz amīna komplementu [8, 14, 19, 5, 34; 2I un 2P maršruts]. Tādi hirālie priekšgājēji kā fenilpropanolamīns [11, 23, 29, 40, 53; 2H ceļš] un fenilalanīns [33, 25, 6, 9, 44; 2O ceļš un 2G ceļš] ir bijuši viegli sasniedzami prekursori stereo selektīvai amfetamīna sintēzei. Veidi no fenilalanīna ir J. V. Vilsona 1977. gada oriģinālā raksta [84; maršruts 6BB] variācijas, izmantojot citus reaģentus karboksilskābes reducēšanai, alkohola pārvēršanai halogenīdā, alkilhalogenīda reducēšanai un BOC deprotecēšanai. Fenilpropanolamīna kā prekursora pielietošanas gadījumā agrākajā literatūrā [40,53, 6P ceļš] izmanto hlor-pseudonorefedrīna starpproduktu, kas visbiežāk sastopams pagrīdes laboratorijās, tomēr jaunākajos datos [11, 23, 6P ceļš] izmanto etiķskābes anhidrīdu, lai iegūtu esteri katalītiskai reduktīvai OH grupas likvidācijai līdz amfetamīnam. Radošais hirālais skelets ir izmantots, lai ieviestu stereoselektivitāti amfetamīna sintēzes sākumā [17, 49, 21; 2M, 2N un 2K maršruts]. Šīs atšķirīgās pieejas sākas ar ahirāliem, no saraksta izslēgtiem prekursoriem - benzilbromīdu [21, 1N maršruts] vai 2-fenilacetaldehīdu [17, 49, 2K maršruts]. Steroselektivitāti ievieš un kontrolē ar vienkāršākiem komerciāli pieejamiem hirāliem direktoriem. Stero selektivitāti ievieš un kontrolē ar vienkāršākām komerciāli pieejamām hirālām vielām. Zīmīgi, ka Hofmana pārkārtošanās, kas saglabā stereo selektivitāti, tika izmantota 2M maršruta beigās [21], mūsdienīgi izmantojot hipervalentu jodu [21]. Atšķirīgs vecāks - "klasiskās sintēzes" uzlabojums tika profilēts benzola Frīdela-Krafta alkilēšanā, izmantojot hirālu (s)-2-(2,2,2,2-trifluoracetamido)propanoilhlorīdu [55, 2Q maršruts].
Sākot ar šo vienu oglekli paplašināto aldehīdu, nevis klasisko 2-fenilacetaldehīdu [17, 49; 2K ceļš] vai benzaldehīdu [47, 80, 89, 92, 95, 110; 5Z ceļš, arī 18, 20, 41, 42, 44, 56, 60, 39, 54, 61, 35, 22, 20, 18, 12, 4.57, 85, 84, 75, 74, 70, 67, 62, 94, 87, 86, 113, 114; maršruts 5A] prekursors, šie ķīmiķi veica hirālu oksialkilēšanu ar nitrozobenzolu līdz (R)-3-fenilpropān-1,2-diols [5, maršruts 2C-2D]. Tozīlhlorīda asistētā gredzena slēgšana noveda pie epoksīda, 2-benzilaoksirāna [5, 2B maršruts]. Epoksīda reduktīvā gredzena atvēršana radīja spirtu, (S)-1-fenilpropān-2-olu; [sk. struktūru 2I maršrutā]. Pēc tam sekoja alkohola daļas aizstāšana ar azīdu. Pēdējais posms bija katalītiskā (PtO2) reducēšana līdz amfetamīnam [5]. Lai gan process līdz amfetamīnam ir ilgstošs, tā potenciālā nozīme tiesu ķīmiķiem ir tā, ka katrs starpprodukts ir potenciāls izejas prekursors hirālā amfetamīna sintēzei. Ar alkohola-azīda maiņu iepriekšējā maršrutā ir cieši saistītas variācijas, kas iegūtas ar Mitusnobu reakcijas tipa maiņām no (R)-1-fenilpropān-2-ola uz (S)-1-fenilpropān-2-NX, kur konfigurācijas inversija ir pilnīga uz amīna komplementu [8, 14, 19, 5, 34; 2I un 2P maršruts]. Tādi hirālie priekšgājēji kā fenilpropanolamīns [11, 23, 29, 40, 53; 2H ceļš] un fenilalanīns [33, 25, 6, 9, 44; 2O ceļš un 2G ceļš] ir bijuši viegli sasniedzami prekursori stereo selektīvai amfetamīna sintēzei. Veidi no fenilalanīna ir J. V. Vilsona 1977. gada oriģinālā raksta [84; maršruts 6BB] variācijas, izmantojot citus reaģentus karboksilskābes reducēšanai, alkohola pārvēršanai halogenīdā, alkilhalogenīda reducēšanai un BOC deprotecēšanai. Fenilpropanolamīna kā prekursora pielietošanas gadījumā agrākajā literatūrā [40,53, 6P ceļš] izmanto hlor-pseudonorefedrīna starpproduktu, kas visbiežāk sastopams pagrīdes laboratorijās, tomēr jaunākajos datos [11, 23, 6P ceļš] izmanto etiķskābes anhidrīdu, lai iegūtu esteri katalītiskai reduktīvai OH grupas likvidācijai līdz amfetamīnam. Radošais hirālais skelets ir izmantots, lai ieviestu stereoselektivitāti amfetamīna sintēzes sākumā [17, 49, 21; 2M, 2N un 2K maršruts]. Šīs atšķirīgās pieejas sākas ar ahirāliem, no saraksta izslēgtiem prekursoriem - benzilbromīdu [21, 1N maršruts] vai 2-fenilacetaldehīdu [17, 49, 2K maršruts]. Steroselektivitāti ievieš un kontrolē ar vienkāršākiem komerciāli pieejamiem hirāliem direktoriem. Stero selektivitāti ievieš un kontrolē ar vienkāršākām komerciāli pieejamām hirālām vielām. Zīmīgi, ka Hofmana pārkārtošanās, kas saglabā stereo selektivitāti, tika izmantota 2M maršruta beigās [21], mūsdienīgi izmantojot hipervalentu jodu [21]. Atšķirīgs vecāks - "klasiskās sintēzes" uzlabojums tika profilēts benzola Frīdela-Krafta alkilēšanā, izmantojot hirālu (s)-2-(2,2,2,2-trifluoracetamido)propanoilhlorīdu [55, 2Q maršruts].
LEJUPIELĀDĒT AVOTU
Last edited by a moderator: