Kopēts no The Vespiary
L-(-)-delta-1(6)-THC
I metode
Ar šo metodi iegūst aptuveni 50 % THC un aptuveni 90 % 1',1'-dimetilpentila analoga. Olivetols 4,74 g (vai ekvivalents analoga daudzums), 4,03 g (+) cis vai trans p-metadien(2,8)-ol-1 (var izmantot racēmisko savienojumu, bet iznākums būs uz pusi mazāks), 0,8 g p-toluēnsulfonskābes 250 ml benzola; reflukss divas stundas (vai izmantot 0,004 molu trifluorūdeņražskābes un reflukss piecas stundas). Atdzesē, pievieno ēteri, mazgā ar NaHCO3 un žāvē, iztvaicē vakuumā, lai iegūtu apmēram 9 g maisījuma (var hromatogrāfēt uz 350 g silikagela benzola, eluējot THC; benzols:ēteris 98:2 eluē neaktīvo produktu; tad benzols:ēteris 1:1 eluē nereaģējušo olivetolu; iztvaicē vakuumā, lai atgūtu olivetolu).
metode
Izšķīdina olivetolu vai analogu un p-mentadienolu vai p-metatriēnu (1,5,8) 8 ml šķidrā SO2 bumbā un 70 stundas istabas temperatūrā sadedzina. Lai iegūtu apmēram 20 % iznākumu, jārīkojas, kā norādīts iepriekš. L (-)-delta-1(6)- THC. Pārvērš (-) alfa- pinēnu par (-) verbenolu. Pievieno 1M(-) verbenolu (racēmiskais verbenols dos pusi ražas), 1M olivetolu vai analogu ar metilēnhlorīdu kā šķīdinātāju. Pievieno BF3 ēterātu un ļauj nostāvēties istabas temperatūrā pusotru stundu, lai iegūtu aptuveni 35 % iznākumu pēc iztvaicēšanas vakuumā vai attīrīšanas, kā minēts iepriekš, lai atgūtu nereaģējušo olivetolu. Šķīdinātājs un katalizators, kas izmantots iepriekš minētajā 1. metodē, iespējams, arī derēs. Var izmantot gan cis, gan trans verbenolu. JCS dokumentā 1 g BF3-ēterāta pievieno 1 g olivetola un 1,1 g verbenola 200 ml metilēnhlorīda šķīdumam un atstāj divas stundas istabas temperatūrā. JACS 94 6164(1972) iesaka divas stundas uzglabāt -10øC temperatūrā, pēc tam pusstundu istabas temperatūrā un izmantot cis, nevis trans verbenolu (pēdējais istabas temperatūrā pakāpeniski sadalās). Reakciju veic arī slāpeklī, izmantojot divreiz vairāk verbenola nekā olivetola, 0,85 ml BF3 ēterāta un 85 ml metilēnhlorīda/g verbenola (abi svaigi destilēti virs kalcija hidrīda), lai iegūtu aptuveni 0,5 ml BF3 ēterāta. 50 % iznākums. Skatīt arī JACS 94 6159(1972) par citrāla un Arzneima izmantošanu. Forsch. 22,1995(1972) par p-TSA izmantošanu. THC sintēzē ar verbenolu priekšroka dodama cis izomēram, nevis trans izomēram, jo pēdējais sadalās istabas temperatūrā. Pinēns vai kavons dod aktīvu THC.
metode
L(-)-delta-1 un delta-1(6) THC. 1M (+)-trans-2-karēna oksīda (2-epoksikarēna), 1M olivetola vai analoga, 0,05 M p-toluēnsulfonskābes 10 l benzola; refluksē divas stundas un iztvaicē vakuumā (vai var atdalīt nereaģējušo olivetolu kā iepriekš), lai iegūtu apmēram 30 % THC. Olivetolu var arī atdalīt, kā aprakstīts turpmāk. Par 2-epoksikarēna (delta-4 karēna oksīda) sintēzi no delta-4 karēna (sagatavošana aprakstīta vēlāk) skatīt p-metadieneola sagatavošanu (2. metode). No 3-karēna oksīda iegūst 20 % delta-1(6)THC.
Metodes racēmiskā THC iegūšanai
Delta-3 THC
1 M pulegons, 1 M olivetols vai analogs, 0,3 M POCl3, reflukss četras stundas 1 L benzola un iztvaicēšana vakuumā vai ielej pārlieku piesātinātā NaHCO3 un ekstrahē ar atšķaidītu NaOH, lai atgūtu nereaģējušo olivetolu. Izžāvēt un iztvaicēt benzola slāni vakuumā, lai iegūtu THC.
Delta-1(6) THC no kanabidiola
Refluksē 1 g kanabidiola, 60 mg p-toluolsulfonskābes (vai 0,003 M trifluoretiķskābes) 50 ml benzola 1 1/2 stundas. Iztvaicējiet vakuumā, lai iegūtu apmēram 0,7 g THC. Alternatīvi pievieno 1,8 g kanabidiola 100 ml 0,005 N HCl un refluksē četras stundas. Rīkojas, kā norādīts iepriekš, lai iegūtu apmēram 0,5 g THC.
Delta-3 THC slāpekļa analogi
5,4 g olivetola vai 0,03 M analoga, 5,8 g 4-karbetoksi-N-benzil-3- piperidona hidrohlorīda vai 0,03 M analoga iegūst vecu un neveiklu sintēzi, un Heterocikliskie savienojumi, Klingenberg (Ed.), 3. daļa, 3. nodaļa. IX-XII (1962) sniedz informāciju par radniecīgiem savienojumiem) 10 ml koncentrētas sērskābes. Koncentrēta sērskābe jāpievieno pa pilieniem, atdzesējot. Pievieno 3 ml POCl3 un istabas temperatūrā maisa 24 stundas. Neitralizēt ar NaHCO3, lai nogulsnētos 2,3 g (I). Filtrēt; izskalot nogulsnes ar NaHCO3 un pārkristalizēt no acetonitrila. Izšķīdina 4,3 g (I) 30 ml anizola un pievieno 0,1 M metil MgI 50 ml anizola. Maisa 12 stundas un iztvaicē vakuumā vai paskābina ar sērskābi, neitralizē ar NaHCO3 un filtrē; izmazgā, lai iegūtu 2,4 g THC N-benzila analoga. Nereaģējušo olivetolu reģenerē kā parasti.
Šķiet, ka JOC atsauces dokumentā minētie 5-aza analogi ir aktīvi, bet tie kā prekursoru izmanto pirona starpproduktu no dažiem THC sintēzes ceļiem.
Delta-1(6) THC
Šis sintēzes ceļš ļauj sākt no alkilrezorcinola dimetilētera, neizmantojot verbenola vai cikloheksanona tipa savienojumu.
Olivetola aldehīda sintēze
Maisītam fenillitija šķīdumam (1,6 g brombenzola un 0,16 g Li) 50 ml ētera pievieno 0,01 M olivetola dimetilēteri (vai analogu - sagatavošanu skatīt citur šeit) 5 ml ētera un refluksē 4 stundas. Pievieno 5 ml N-metilformanilīda, refluksē 1 stundu un mazgā ar 2x50 ml atšķaidītas sērskābes, 50 ml ūdens, 25 ml piesātināta NaCl un žāvē, iztvaicē vakuumā ēteri (var izšķīdināt benzolā un filtrēt caur 100 g alumīnija oksīda), lai iegūtu 60 % dimetilolivetola aldehīda (I) (pārkristalizē no ētera-pentāna). Var atgūt nereaģējušo izejvielu, refluksējot vakuumdestilātu 3 stundas ar 10 % HCl pārpalikumu, atdalot organisko slāni un ekstrahējot ūdens slāni ar ēteri: izmazgāt un nosusināt, atvairot vakuumā apvienotos ētera slāņus. Kolbā ar apaļu dibenu, kurā ir 200 ml kolba ar 3 kakliņiem, maisītāju, atgriezenisko dzesētāju, pilināmo piltuvi un slāpekļa ieplūdes caurulīti, ievada strauju slāpekļa plūsmu un plūsmā, kas izplūst no centrālā kakliņa, sagriež 1,5 g litija apmēram 70 gabaliņos un iemet kolbā, kurā ir apmēram 25 ml sausa ētera. Ievieto armatūru, palēnina slāpekļa plūsmu un pievieno 1/2 no 9,2 g n-butilhlorīda šķīduma 25 ml sausā ētera. Uzsāk maisīšanu un pievieno atlikušo n-butilhlorīda daudzumu ar tādu ātrumu, kas nodrošina vieglu refluksu. Turpina maisīšanu un refluksu 2 stundas un pievieno 15 ml olivetola dimetilētera 25 ml sausā ētera. Refluksē 2 stundas un pievieno pa pilieniem 15 ml N-metilformanilīda šķīduma 25 ml sausā ētera, maisot ar tādu ātrumu, kas ir pietiekams refluksēšanai. Turpina maisīt 1 stundu, apstrādā ar 3% sērskābi un tad ielej šīs skābes pārpalikumu. Noņemt augšējo slāni un ūdens slāni divas reizes ekstrahēt ar ēteri. Apvienotos ētera slāņus izskalo ar atšķaidītu NaHCO3 ūdeni un ūdeni un nosusina, iztvaicē vakuumā ēteri (var destilēt 148-52/0,3), lai iegūtu 78 % (I). JACS 65 361(1943). Maisījumu no 6,5 g (I) (vai analoga), 20 ml piridīna, 1 ml piperidīna un 9 g malonskābes karsē tvaika vannā 1 stundu. Pievieno vēl 1 g malonskābes un karsē vēl 1/2 stundas. Refluksē 1/2 stundas un ielej pārlieku ledus 10 % HCl, ik pa laikam maisot 2 stundas. Filtrē un žāvē, lai iegūtu 6 g 2,6-dimetoksi-4-n-amicīnskābes (II) (pārkristalizē no etanola). 10 g (II), 40 ml 80% izoprēna un 40 ml sausa ksilola vai toluola karsē autoklāvā 185 °C temperatūrā 15 stundas. Atdzesē, atšķaida ar 160 ml petrolētera un sakrata ar 100 ml piesātināta Na2CO3. Atstāj nostāvēties un atdala vidējo slāni. Vidējo slāni izmazgā ar petrolētera un atšķaidīta Na2CO3 šķīduma maisījumu, atkal atdala vidējo slāni un apstrādā ar 75 ml 10 % HCl un 75 ml ētera. Sakratīt, atdalīt ūdens slāni un 3 reizes izskalot ēteri ar ūdeni. Eteri žāvē un iztvaicē vakuumā, atlikumu izšķīdina petrolēterī. Cieta viela, kas izdalās pēc apmēram 10 minūtēm, ir nemainīga (II). Filtrē un ļauj nostāvēties ledusskapī uz nakti, tad žāvē un iztvaicē vakuumā, lai nogulsnētu apmēram 7 g 1-metil-5 (2,6- dimetoksi-4-n-amilfenil)-1-cikloheksēn-4-COOH (III) (pārkristalizē no petrolētera). 1 g (III) 5 ml sausa ētera pievieno 10 ml 3M MeMgI (no 0,21 g Mg un 1,2 g metiljodīda) ēterī, karsē līdz 130øC, lai iztvaicētu šķīdinātāju, un eļļu uztur 165øC vannā 1/2 stundas. Atdzesē sausa ledus-acetona vannā un piesardzīgi pievieno amonija hlorīda un ledus ūdens maisījumu, lai sadalītu Grignāra reaģenta pārpalikumu. Skābina ar atšķaidītu HCl un ekstrahē ar ēteri. Mazgā ar NaCl, atšķaidītu K2CO3, NaCl un žāvē, iztvaicē vakuumā, lai iegūtu dimetilatvasinājumu (IV). Refluksē (IV) 25 ml benzola ar 100 mg p-toluēnsulfonskābes 1 stundu ar Dīna-Starka uztvērēju un žāvē, iztvaicē vakuumā (vai vispirms izmazgā ar NaHCO3, NaCl), lai iegūtu THC vai analogu. Benzopironu hidrolīze (sintēzi skatīt citur šeit) ļaus iegūt (III) tipa savienojumus, kas darbojas šajā sintēzē. Hidrolīze notiek šādi (JCS 926(1927)): Pievieno 10 g benzopirona 20 g 30 % NaOH, atdzesē un krata 1 stundu ar 19 ml metilsulfāta. Eļļu ekstrahē ar ēteri un izžāvē, iztvaicē vakuumā, lai iegūtu esteri. Ūdens šķīdumu paskābina un filtrē, mazgā, izšķīdina ppt. nātrija karbonātā un paskābina, filtrē, lai iegūtu brīvo skābi. Šajā sintēzē darbojas gan skābe, gan esteris.
Delta-3 THC analogi
11,6 g 5-(1,2-dimeti)-heptilrezorcinola vai līdzvērtīgs daudzums olivetola vai cita analoga, 9,2 g 2-karbetoksi-5-metilcikloheksanona (4-karbetoksi- 1-metil-3-cikloheksanons), 5 g POCl3, 70 ml sausa benzola (aizsargāt no mitruma ar CaCl2 mēģeni). Vāra 5 minūtes (HCl izdalīšanās) un atstāj istabas temperatūrā 20 stundas. Ielej 10 % NaHCO3, atdala benzola slāni un mazgā ar 3x50 ml 10 % NaHCO3. Izžāvē un iztvaicē benzolu vakuumā un pārkristalizē no 50 ml etilacetāta, lai iegūtu 6,6 g pirona (I). 4,5 g (I), 150 ml benzola; pievieno pilienveidīgi šķīdumam, kas pagatavots no 7,8 g Mg, 18 ml metiljodīda un 90 ml ētera. Refluksē 20 stundas un pievieno 45 ml piesātināta NH4Cl. Atdalīt organisko slāni un ūdens fāzi ekstrahēt ar benzolu. Apvieno organisko slāni un benzolu un žāvē, iztvaicē vakuumā, lai iegūtu THC analogu.
Delta-3 THC analogi no rezorcinola
22 g rezorcinola, 36 g 4-karbetoksi-1-metil-3-cikloheksanona, 20 g polifosforskābes; karsē līdz 105o C un, kad eksotermiskā reakcija norimst, karsē 140o C temperatūrā pusotru stundu. Uzlej uz ledus ūdens; filtrē; mazgā ar ūdeni un pārkristalizē ar etanolu, lai iegūtu 34 g pirona (I). 6,4 g (I), 8 ml kaproil-Cl vai analoga (sagatavošanai skatīt iepriekš minēto atsauci, 84. lpp.); karsē uz eļļas vannas (var izmantot minerāleļļu) 120o C temperatūrā, līdz eksotermiskā reakcija norimst (HCl izdalīšanās). Atdzesē un ielej etanolā. Filtrēt, lai iegūtu 8 g nogulsnes (II). 3,2 g (II), 4,4 g sausa AlCl3; karsēt uz eļļas vannas 170øC temperatūrā vienu stundu. Atdzesē un pievieno HCl; filtrē un izšķīdina nogulsnes 7 ml 2N NaOH. Filtrēt un paskābināt ar HCl, lai nogulsnētos 1,4 g (III) (pārkristalizēt - etanolā). Pārbaudīt aktivitāti. Lai esterificētu OH grupu, izmanto benzoil-Cl vai benzoanhidrīdu (tas var nebūt nepieciešams), metil MgBr vai metil MgI, lai metilētu keto grupu, un sērskābi, lai dehidrētu un hidrogenētu, kā aprakstīts citur, lai iegūtu THC analogu. Tā kā iegūtajam THC analogam sānu ķēde ir 6' pozīcijā, tas var nebūt aktīvs. Šajā dokumentā ir sniegta arī THC analogu sintēze ar sānu ķēdi 4' pozīcijā, bet to aktivitāte cilvēkam atkal nav zināma. Šajā sintēzē vajadzētu izmantot verbenolu u. c., tādējādi novēršot metilēšanas posma nepieciešamību.
Delta-1(6) THC
1 M olivetola vai analoga, 1 M citrāla 10 % BF3 ēterātā benzolā apmēram astoņas stundas 5-10 °C temperatūrā. Ekstrahē nereaģējušo olivetolu ar atšķaidītu NaOH un iztvaicē ēteri vakuumā, lai iegūtu apmēram 20 % trans THC un 20 % cis THC, ko var pārvērst par aktīvo trans izomēru, reaģējot ar BBr3 metilēnhlorīdā -20øC temperatūrā 1 1/2 stundas. Alternatīvi reakciju var veikt ar 1 % BF3 ēterātu metilēnhlorīdā, lai iegūtu 20 % Delta-1 THC.
Delta-3 THC analogi
7,6 g 5-n-heptilrezorcinola vai līdzvērtīgs analoga daudzums, 6,6 g (0,037 M) 4-karbetoksi-1-metil-3-cikloheksanona vai analoga, 5,8 g POCl3 60 ml benzola. Refluksē 5 stundas, atdzesē un ielej NaHCO3, lai iegūtu apmēram 6 g THC analoga un vēl 1 g, koncentrējot mātes šķīdumu, vai rīkojas, kā aprakstīts citur, lai atgūtu nereaģējušo rezorcīnu. No 3-karbetoksi- 1-metil-2 vai 4-cikloheksanona, 2-karbetoksi-cikloheksanona u. c., iespējams, arī var iegūt aktīvus THC analogus.
Delta-3 THC analogi
1,75 g 2-Br-4-metilbenzoskābes, 1,5 g olivetola vai analoga, 10 ml 1N Na OH un karsē līdz vārīšanās temperatūrai; pievieno 0,5 ml CuSO4. Filtrēt; mazgāt ar etanolu un pārkristalizēt no etanola, lai iegūtu (I). 10 g (I) 150 ml benzola; pievieno metil-MgI, kas pagatavots no 47,5 g metiljodīda, 8 g Mg, 120 ml ētera. Refluksē piecpadsmit stundas, atdzesē un pārlej uz ledus. Pievieno piesātinātu NH4Cl un atdala ēteri. Divas reizes izmazgā ar ūdeni, izžāvē un iztvaicē vakuumā, lai iegūtu THC.
THC sintēzes prekursori
(-)verbenols
No racēmiskā alfa-pinēna iegūst racēmisko verbenolu, no kura iegūst pusi no (-)verbenola.
27 g (-)alfa-pinēna 500 ml sausa benzola; karsē un visu laiku uztur 60-65 °C temperatūru. Maisot 20 minūtes, pievieno 84 g sausa (sausa virs P2O5) svina tetraacetāta. Maisīt pusstundu; atdzesēt un filtrēt, un filtrātu pievienot ūdenim. Filtrē un iztvaicē benzola slāni vakuumā (var destilēt 96-7/9), lai iegūtu 21,2 g cis-2-acetoksi-pin-3-ēna(I). 5 g (I) 25 ml ledus etiķskābes; pusotru stundu tur 20 °C temperatūrā, pievieno ūdeni un ekstrahē ar ēteri. Ekstraktu izskalo ar ūdens Na2CO3 un iztvaicē ēteri vakuumā (var destilēt 97-8/9), lai iegūtu 4,3 g transverbenelacetāta (II). (II) hidrolizē ar NaOH, lai iegūtu (-) cis un trans verbenolu.
Savienojumi I-III var dot aktīvus THC analogus, ja sintēzes procesā tos izmanto olivetola vietā.
45 g 1-(3,5-dimetoksifenil)-1-heksanona (I) vai analoga (sagatavošanai skatīt turpmāk minētās metodes) 400 ml ētera un 0,3 M metil-MgI 150 ml ētera reaģē, lai iegūtu 49 g 2-(3,5-dimetoksifenil)-2-heptanola (II). Karsē 49 g (II) ar 1 ml 20% sērskābes līdz 105-125o C/30 mm 1 1/2 stundas, lai iegūtu 34 g 2-heptēna savienojuma (III). 33 g (III) 100 ml etanola, 6 g Raney-Ni, 1500 PSI ūdeņraža, 150øC, lai iegūtu 26 g 2-heptāna (IV). 26 g (IV), 118 ml 57% ūdeņraža jodīda; pievieno 156 ml etiķskābes anhidrīda un karsē 155o C divas stundas, lai iegūtu 22 g rezorcīna.
Olivetols
3,5-dimetoksibenzoskābi reducē ar litija alumīnija hidrīdu līdz 3,5-dimetoksibenzilspirtam (I). 10,5 g (I) 100 ml metilēnhlorīda 0o C temperatūrā pievieno 15 g PBr3; sasilda līdz istabas temperatūrai un maisa vienu stundu. Pievieno nedaudz ledus ūdens un tad vēl metilēnhlorīda. Atdalīt un tad nosusināt, metilēnhlorīdu iztvaicēt vakuumā. Pievieno petrolēteri, lai nogulsnētos apmēram 11,5 g benzilbromīda (II). Pievieno 9,25 g (II), 15 g CuI, 800 ml ētera 0o C temperatūrā, pievieno butil (vai citu alkil)-Li (16 % heksānā) un maisa četras stundas 0o C temperatūrā. Pievieno piesātinātu NH4Cl un ekstrahē ar ēteri. Žāvē un iztvaicē ēteri vakuumā (var destilēt 100/0,001), lai iegūtu apmēram 4,5 g olivetola dimetilētera (III) vai analoga. Destilēt ūdeni no 90 ml piridīna, 100 ml koncentrēta HCl maisījuma, līdz temperatūra ir 21 0oC. Atdzesē līdz 140o C un pievieno 4,4 g (III); refluksē divas stundas zem N2. Atdzesē un ielej ūdenī. Ekstrahē ar ēteri un mazgā ar NaHCO3. Izlīdzina pH 7 un žāvē, iztvaicē vakuumā, lai iegūtu 3,8 g olivetola, ko var hromatografēt uz 200 g silikagela (eluēt ar CHCl3) vai destilēt (130/0,001), lai attīrītu.
Olivetols
Izšķīdina 100 g malonskābes 360 g sausa piridīna un karsē 48-52 °C temperatūrā četrdesmit stundas ar 100 g n-heksaldehīda (n-kapronaldehīda) vai homologa. Atdzesē ledus vannā un, labi maisot, pa pilieniem pievieno 150 ml ledus aukstas koncentrētas sērskābes (uzturēt temperatūru zemāku par 5o C). Pēc pievienošanas pievieno ūdeni, lai izšķīdinātu nogulsnes, un divas reizes ekstrahē ar ēteri. Žāvē, iztvaicē ēteri vakuumā un destilē (70/0,7 vai 102/5), lai iegūtu apmēram 98 g 2-oktēnskābes (I). 95 g (I) 300 ml ētera; atdzesē līdz -5øC un lēnām pievieno pārpalikuma diazometāna šķīdumu ēterī, kas izžāvēts pār KOH, un ļauj reaģēt apmēram vienu stundu. Ļauj nostāvēties 12 stundas, iztvaicē vakuumā un destilē (91/17), lai iegūtu apmēram 94 g dzidra metil-2-oktenoāta (II). Pie 16,3 g Na 210 ml etanola pievieno 93 g etil-3-okso-butanoāta (etil-3-okso-butanoāta), uzkarsē līdz vārīšanās temperatūrai un 20 minūšu laikā pa pilieniem pievieno 92 g (II). Sajauc un piecas stundas atdzesē līdz nogulsnēm.Filtrē, mazgā ar etanolu un izšķīdina nogulsnes 800 ml ūdens. Atdzesē līdz 0o C un nogulsnēm lēnām pievieno 80 ml ledus auksta koncentrēta HCl. Filtrē, mazgā ar ūdeni un ligroīnu, lai iegūtu aptuveni 108 g 6-karbetoksi-4,5-dihidroolivetola (III) (pārkristalizē no petrolētera). 104 g (III) 260 ml ledus etiķskābes istabas temperatūrā, labi maisot, stundas laikā pilienu pa pilienam pievieno 69 ml broma. Karsē četras līdz piecas stundas 60o C temperatūrā, atdzesē, pievieno 300 ml ūdens un atstāj nostāvēties divpadsmit stundas. Atdalās eļļa, kas nogulsnējas maisot un berzējot. Filtrē, mazgā ar ūdeni, līdz kļūst bezkrāsains (pārkristalizē no ligroīna, pārkristalizē no ledus etiķskābes un nogulsnē ar ūdeni), lai iegūtu apmēram 86 g 6-karbetoksi-2,4-dibromo-olivetola (IV). 0,035 g palādija-oglekļa katalizatora 25 ml hidrogenēšanas pudelē. Piesātina ar H2 (spiediens - 2,8 Kg/cm2) un pievieno 0,33 g (IV) 5 ml ledus etiķskābes, kas pie atmosfēras spiediena 1 1/2 stundas 60-70 °C temperatūrā aizņem 39,5 cm3 H2. Filtrē un paskābina 0øC temperatūrā ar ledus aukstu 6N HCl. Ekstrahē ar ēteri un žāvē, iztvaicē vakuumā. Pārkristalizē eļļu no ligroīna un pēc tam no ledus etiķskābes, pievienojot ūdeni, lai iegūtu apmēram 0,2 g 6-karbetoksiolivetola (V). (IV) var arī hidrogenēt istabas temperatūrā un atmosfēras spiedienā virs 1/2 g palādija-oglekļa katalizatora, izšķīdinot 70 g 500 ml 1 N NaOH. Karsē 35 g (V) ar 45 g NaOH 170 ml ūdens divas stundas vai līdz brīdim, kad vairs neizdalās CO2. Atdzesē, paskābina ar 6 N HCl un vāra 3 minūtes. Eļļu ekstrahē ar ēteri un izžāvē, ēteri iztvaicē vakuumā (var destilēt Vigreux kolonnā 123/0,01, eļļas vannā 160o C) un ļauj eļļai nostāvēties ledusskapī, līdz tā kļūst kristāliska, lai iegūtu apmēram 21 g olivetola.
Olivetols
Sagatavot 3,5-dimetoksibenzoskābi, kā aprakstīts citur, un 18,2 g šķīdumam 250 ml sausa tetrahidrofurāna zem N2 pievienot 1 g 85 % LiH, maisīt četrpadsmit stundas un tad pusotru stundu attecināt. Pievieno apmēram 1,3 M butillitija šķīdumu ēterī, maisot un atdzesējot ar ledu, līdz reakcijas maisījums dod pozitīvu Gilmana testu. Tad pievieno 500 ml ledus ūdens, ekstrahē ar ēteri un izžāvē, iztvaicē vakuumā organisko fāzi, lai iegūtu dzeltenu eļļu, ko izšķīdina tādā pašā daudzumā absolūtā etanola; atstāj ledusskapī divpadsmit stundas, lai nogulsnētos. Filtrē un vakuumā iztvaicē etanolu līdz pusei tilpuma, lai iegūtu vairāk nogulsnes, kopā 18 g 1-(3,5-dimetoksifenil)-1 pentanona (I). 5,64 g (I) 200 ml metanola; 0,66 g 20% Pd(OH)2 uz oglekļa un hidrogenē istabas temperatūrā un atmosfēras spiedienā divas līdz trīs stundas (vai izmanto citu reducēšanas metodi, kā aprakstīts šeit). filtrē un iztvaicē vakuumā, lai iegūtu olivetol dimetilēteri (II). 4,88 g (II), 40 ml HI (blīvums 1,7, atkrāsots ar sarkano fosforu) un maisīt trīs stundas 115-125øC temperatūrā zem N. Izžāvēt, iztvaicēt vakuumā vai iepildīt 100 ml ledus ūdens un ekstrahēt ar metilēnhlorīdu; izmazgāt metilēnhlorīdu ar ūdeni un izžāvēt, iztvaicēt vakuumā (var destilēt 160-170/3-4), lai iegūtu 3,5 g olivetola.
L-(-)-delta-1(6)-THC
I metode
Ar šo metodi iegūst aptuveni 50 % THC un aptuveni 90 % 1',1'-dimetilpentila analoga. Olivetols 4,74 g (vai ekvivalents analoga daudzums), 4,03 g (+) cis vai trans p-metadien(2,8)-ol-1 (var izmantot racēmisko savienojumu, bet iznākums būs uz pusi mazāks), 0,8 g p-toluēnsulfonskābes 250 ml benzola; reflukss divas stundas (vai izmantot 0,004 molu trifluorūdeņražskābes un reflukss piecas stundas). Atdzesē, pievieno ēteri, mazgā ar NaHCO3 un žāvē, iztvaicē vakuumā, lai iegūtu apmēram 9 g maisījuma (var hromatogrāfēt uz 350 g silikagela benzola, eluējot THC; benzols:ēteris 98:2 eluē neaktīvo produktu; tad benzols:ēteris 1:1 eluē nereaģējušo olivetolu; iztvaicē vakuumā, lai atgūtu olivetolu).
metode
Izšķīdina olivetolu vai analogu un p-mentadienolu vai p-metatriēnu (1,5,8) 8 ml šķidrā SO2 bumbā un 70 stundas istabas temperatūrā sadedzina. Lai iegūtu apmēram 20 % iznākumu, jārīkojas, kā norādīts iepriekš. L (-)-delta-1(6)- THC. Pārvērš (-) alfa- pinēnu par (-) verbenolu. Pievieno 1M(-) verbenolu (racēmiskais verbenols dos pusi ražas), 1M olivetolu vai analogu ar metilēnhlorīdu kā šķīdinātāju. Pievieno BF3 ēterātu un ļauj nostāvēties istabas temperatūrā pusotru stundu, lai iegūtu aptuveni 35 % iznākumu pēc iztvaicēšanas vakuumā vai attīrīšanas, kā minēts iepriekš, lai atgūtu nereaģējušo olivetolu. Šķīdinātājs un katalizators, kas izmantots iepriekš minētajā 1. metodē, iespējams, arī derēs. Var izmantot gan cis, gan trans verbenolu. JCS dokumentā 1 g BF3-ēterāta pievieno 1 g olivetola un 1,1 g verbenola 200 ml metilēnhlorīda šķīdumam un atstāj divas stundas istabas temperatūrā. JACS 94 6164(1972) iesaka divas stundas uzglabāt -10øC temperatūrā, pēc tam pusstundu istabas temperatūrā un izmantot cis, nevis trans verbenolu (pēdējais istabas temperatūrā pakāpeniski sadalās). Reakciju veic arī slāpeklī, izmantojot divreiz vairāk verbenola nekā olivetola, 0,85 ml BF3 ēterāta un 85 ml metilēnhlorīda/g verbenola (abi svaigi destilēti virs kalcija hidrīda), lai iegūtu aptuveni 0,5 ml BF3 ēterāta. 50 % iznākums. Skatīt arī JACS 94 6159(1972) par citrāla un Arzneima izmantošanu. Forsch. 22,1995(1972) par p-TSA izmantošanu. THC sintēzē ar verbenolu priekšroka dodama cis izomēram, nevis trans izomēram, jo pēdējais sadalās istabas temperatūrā. Pinēns vai kavons dod aktīvu THC.
metode
L(-)-delta-1 un delta-1(6) THC. 1M (+)-trans-2-karēna oksīda (2-epoksikarēna), 1M olivetola vai analoga, 0,05 M p-toluēnsulfonskābes 10 l benzola; refluksē divas stundas un iztvaicē vakuumā (vai var atdalīt nereaģējušo olivetolu kā iepriekš), lai iegūtu apmēram 30 % THC. Olivetolu var arī atdalīt, kā aprakstīts turpmāk. Par 2-epoksikarēna (delta-4 karēna oksīda) sintēzi no delta-4 karēna (sagatavošana aprakstīta vēlāk) skatīt p-metadieneola sagatavošanu (2. metode). No 3-karēna oksīda iegūst 20 % delta-1(6)THC.
Metodes racēmiskā THC iegūšanai
Delta-3 THC
1 M pulegons, 1 M olivetols vai analogs, 0,3 M POCl3, reflukss četras stundas 1 L benzola un iztvaicēšana vakuumā vai ielej pārlieku piesātinātā NaHCO3 un ekstrahē ar atšķaidītu NaOH, lai atgūtu nereaģējušo olivetolu. Izžāvēt un iztvaicēt benzola slāni vakuumā, lai iegūtu THC.
Delta-1(6) THC no kanabidiola
Refluksē 1 g kanabidiola, 60 mg p-toluolsulfonskābes (vai 0,003 M trifluoretiķskābes) 50 ml benzola 1 1/2 stundas. Iztvaicējiet vakuumā, lai iegūtu apmēram 0,7 g THC. Alternatīvi pievieno 1,8 g kanabidiola 100 ml 0,005 N HCl un refluksē četras stundas. Rīkojas, kā norādīts iepriekš, lai iegūtu apmēram 0,5 g THC.
Delta-3 THC slāpekļa analogi
5,4 g olivetola vai 0,03 M analoga, 5,8 g 4-karbetoksi-N-benzil-3- piperidona hidrohlorīda vai 0,03 M analoga iegūst vecu un neveiklu sintēzi, un Heterocikliskie savienojumi, Klingenberg (Ed.), 3. daļa, 3. nodaļa. IX-XII (1962) sniedz informāciju par radniecīgiem savienojumiem) 10 ml koncentrētas sērskābes. Koncentrēta sērskābe jāpievieno pa pilieniem, atdzesējot. Pievieno 3 ml POCl3 un istabas temperatūrā maisa 24 stundas. Neitralizēt ar NaHCO3, lai nogulsnētos 2,3 g (I). Filtrēt; izskalot nogulsnes ar NaHCO3 un pārkristalizēt no acetonitrila. Izšķīdina 4,3 g (I) 30 ml anizola un pievieno 0,1 M metil MgI 50 ml anizola. Maisa 12 stundas un iztvaicē vakuumā vai paskābina ar sērskābi, neitralizē ar NaHCO3 un filtrē; izmazgā, lai iegūtu 2,4 g THC N-benzila analoga. Nereaģējušo olivetolu reģenerē kā parasti.
Šķiet, ka JOC atsauces dokumentā minētie 5-aza analogi ir aktīvi, bet tie kā prekursoru izmanto pirona starpproduktu no dažiem THC sintēzes ceļiem.
Delta-1(6) THC
Šis sintēzes ceļš ļauj sākt no alkilrezorcinola dimetilētera, neizmantojot verbenola vai cikloheksanona tipa savienojumu.
Olivetola aldehīda sintēze
Maisītam fenillitija šķīdumam (1,6 g brombenzola un 0,16 g Li) 50 ml ētera pievieno 0,01 M olivetola dimetilēteri (vai analogu - sagatavošanu skatīt citur šeit) 5 ml ētera un refluksē 4 stundas. Pievieno 5 ml N-metilformanilīda, refluksē 1 stundu un mazgā ar 2x50 ml atšķaidītas sērskābes, 50 ml ūdens, 25 ml piesātināta NaCl un žāvē, iztvaicē vakuumā ēteri (var izšķīdināt benzolā un filtrēt caur 100 g alumīnija oksīda), lai iegūtu 60 % dimetilolivetola aldehīda (I) (pārkristalizē no ētera-pentāna). Var atgūt nereaģējušo izejvielu, refluksējot vakuumdestilātu 3 stundas ar 10 % HCl pārpalikumu, atdalot organisko slāni un ekstrahējot ūdens slāni ar ēteri: izmazgāt un nosusināt, atvairot vakuumā apvienotos ētera slāņus. Kolbā ar apaļu dibenu, kurā ir 200 ml kolba ar 3 kakliņiem, maisītāju, atgriezenisko dzesētāju, pilināmo piltuvi un slāpekļa ieplūdes caurulīti, ievada strauju slāpekļa plūsmu un plūsmā, kas izplūst no centrālā kakliņa, sagriež 1,5 g litija apmēram 70 gabaliņos un iemet kolbā, kurā ir apmēram 25 ml sausa ētera. Ievieto armatūru, palēnina slāpekļa plūsmu un pievieno 1/2 no 9,2 g n-butilhlorīda šķīduma 25 ml sausā ētera. Uzsāk maisīšanu un pievieno atlikušo n-butilhlorīda daudzumu ar tādu ātrumu, kas nodrošina vieglu refluksu. Turpina maisīšanu un refluksu 2 stundas un pievieno 15 ml olivetola dimetilētera 25 ml sausā ētera. Refluksē 2 stundas un pievieno pa pilieniem 15 ml N-metilformanilīda šķīduma 25 ml sausā ētera, maisot ar tādu ātrumu, kas ir pietiekams refluksēšanai. Turpina maisīt 1 stundu, apstrādā ar 3% sērskābi un tad ielej šīs skābes pārpalikumu. Noņemt augšējo slāni un ūdens slāni divas reizes ekstrahēt ar ēteri. Apvienotos ētera slāņus izskalo ar atšķaidītu NaHCO3 ūdeni un ūdeni un nosusina, iztvaicē vakuumā ēteri (var destilēt 148-52/0,3), lai iegūtu 78 % (I). JACS 65 361(1943). Maisījumu no 6,5 g (I) (vai analoga), 20 ml piridīna, 1 ml piperidīna un 9 g malonskābes karsē tvaika vannā 1 stundu. Pievieno vēl 1 g malonskābes un karsē vēl 1/2 stundas. Refluksē 1/2 stundas un ielej pārlieku ledus 10 % HCl, ik pa laikam maisot 2 stundas. Filtrē un žāvē, lai iegūtu 6 g 2,6-dimetoksi-4-n-amicīnskābes (II) (pārkristalizē no etanola). 10 g (II), 40 ml 80% izoprēna un 40 ml sausa ksilola vai toluola karsē autoklāvā 185 °C temperatūrā 15 stundas. Atdzesē, atšķaida ar 160 ml petrolētera un sakrata ar 100 ml piesātināta Na2CO3. Atstāj nostāvēties un atdala vidējo slāni. Vidējo slāni izmazgā ar petrolētera un atšķaidīta Na2CO3 šķīduma maisījumu, atkal atdala vidējo slāni un apstrādā ar 75 ml 10 % HCl un 75 ml ētera. Sakratīt, atdalīt ūdens slāni un 3 reizes izskalot ēteri ar ūdeni. Eteri žāvē un iztvaicē vakuumā, atlikumu izšķīdina petrolēterī. Cieta viela, kas izdalās pēc apmēram 10 minūtēm, ir nemainīga (II). Filtrē un ļauj nostāvēties ledusskapī uz nakti, tad žāvē un iztvaicē vakuumā, lai nogulsnētu apmēram 7 g 1-metil-5 (2,6- dimetoksi-4-n-amilfenil)-1-cikloheksēn-4-COOH (III) (pārkristalizē no petrolētera). 1 g (III) 5 ml sausa ētera pievieno 10 ml 3M MeMgI (no 0,21 g Mg un 1,2 g metiljodīda) ēterī, karsē līdz 130øC, lai iztvaicētu šķīdinātāju, un eļļu uztur 165øC vannā 1/2 stundas. Atdzesē sausa ledus-acetona vannā un piesardzīgi pievieno amonija hlorīda un ledus ūdens maisījumu, lai sadalītu Grignāra reaģenta pārpalikumu. Skābina ar atšķaidītu HCl un ekstrahē ar ēteri. Mazgā ar NaCl, atšķaidītu K2CO3, NaCl un žāvē, iztvaicē vakuumā, lai iegūtu dimetilatvasinājumu (IV). Refluksē (IV) 25 ml benzola ar 100 mg p-toluēnsulfonskābes 1 stundu ar Dīna-Starka uztvērēju un žāvē, iztvaicē vakuumā (vai vispirms izmazgā ar NaHCO3, NaCl), lai iegūtu THC vai analogu. Benzopironu hidrolīze (sintēzi skatīt citur šeit) ļaus iegūt (III) tipa savienojumus, kas darbojas šajā sintēzē. Hidrolīze notiek šādi (JCS 926(1927)): Pievieno 10 g benzopirona 20 g 30 % NaOH, atdzesē un krata 1 stundu ar 19 ml metilsulfāta. Eļļu ekstrahē ar ēteri un izžāvē, iztvaicē vakuumā, lai iegūtu esteri. Ūdens šķīdumu paskābina un filtrē, mazgā, izšķīdina ppt. nātrija karbonātā un paskābina, filtrē, lai iegūtu brīvo skābi. Šajā sintēzē darbojas gan skābe, gan esteris.
Delta-3 THC analogi
11,6 g 5-(1,2-dimeti)-heptilrezorcinola vai līdzvērtīgs daudzums olivetola vai cita analoga, 9,2 g 2-karbetoksi-5-metilcikloheksanona (4-karbetoksi- 1-metil-3-cikloheksanons), 5 g POCl3, 70 ml sausa benzola (aizsargāt no mitruma ar CaCl2 mēģeni). Vāra 5 minūtes (HCl izdalīšanās) un atstāj istabas temperatūrā 20 stundas. Ielej 10 % NaHCO3, atdala benzola slāni un mazgā ar 3x50 ml 10 % NaHCO3. Izžāvē un iztvaicē benzolu vakuumā un pārkristalizē no 50 ml etilacetāta, lai iegūtu 6,6 g pirona (I). 4,5 g (I), 150 ml benzola; pievieno pilienveidīgi šķīdumam, kas pagatavots no 7,8 g Mg, 18 ml metiljodīda un 90 ml ētera. Refluksē 20 stundas un pievieno 45 ml piesātināta NH4Cl. Atdalīt organisko slāni un ūdens fāzi ekstrahēt ar benzolu. Apvieno organisko slāni un benzolu un žāvē, iztvaicē vakuumā, lai iegūtu THC analogu.
Delta-3 THC analogi no rezorcinola
22 g rezorcinola, 36 g 4-karbetoksi-1-metil-3-cikloheksanona, 20 g polifosforskābes; karsē līdz 105o C un, kad eksotermiskā reakcija norimst, karsē 140o C temperatūrā pusotru stundu. Uzlej uz ledus ūdens; filtrē; mazgā ar ūdeni un pārkristalizē ar etanolu, lai iegūtu 34 g pirona (I). 6,4 g (I), 8 ml kaproil-Cl vai analoga (sagatavošanai skatīt iepriekš minēto atsauci, 84. lpp.); karsē uz eļļas vannas (var izmantot minerāleļļu) 120o C temperatūrā, līdz eksotermiskā reakcija norimst (HCl izdalīšanās). Atdzesē un ielej etanolā. Filtrēt, lai iegūtu 8 g nogulsnes (II). 3,2 g (II), 4,4 g sausa AlCl3; karsēt uz eļļas vannas 170øC temperatūrā vienu stundu. Atdzesē un pievieno HCl; filtrē un izšķīdina nogulsnes 7 ml 2N NaOH. Filtrēt un paskābināt ar HCl, lai nogulsnētos 1,4 g (III) (pārkristalizēt - etanolā). Pārbaudīt aktivitāti. Lai esterificētu OH grupu, izmanto benzoil-Cl vai benzoanhidrīdu (tas var nebūt nepieciešams), metil MgBr vai metil MgI, lai metilētu keto grupu, un sērskābi, lai dehidrētu un hidrogenētu, kā aprakstīts citur, lai iegūtu THC analogu. Tā kā iegūtajam THC analogam sānu ķēde ir 6' pozīcijā, tas var nebūt aktīvs. Šajā dokumentā ir sniegta arī THC analogu sintēze ar sānu ķēdi 4' pozīcijā, bet to aktivitāte cilvēkam atkal nav zināma. Šajā sintēzē vajadzētu izmantot verbenolu u. c., tādējādi novēršot metilēšanas posma nepieciešamību.
Delta-1(6) THC
1 M olivetola vai analoga, 1 M citrāla 10 % BF3 ēterātā benzolā apmēram astoņas stundas 5-10 °C temperatūrā. Ekstrahē nereaģējušo olivetolu ar atšķaidītu NaOH un iztvaicē ēteri vakuumā, lai iegūtu apmēram 20 % trans THC un 20 % cis THC, ko var pārvērst par aktīvo trans izomēru, reaģējot ar BBr3 metilēnhlorīdā -20øC temperatūrā 1 1/2 stundas. Alternatīvi reakciju var veikt ar 1 % BF3 ēterātu metilēnhlorīdā, lai iegūtu 20 % Delta-1 THC.
Delta-3 THC analogi
7,6 g 5-n-heptilrezorcinola vai līdzvērtīgs analoga daudzums, 6,6 g (0,037 M) 4-karbetoksi-1-metil-3-cikloheksanona vai analoga, 5,8 g POCl3 60 ml benzola. Refluksē 5 stundas, atdzesē un ielej NaHCO3, lai iegūtu apmēram 6 g THC analoga un vēl 1 g, koncentrējot mātes šķīdumu, vai rīkojas, kā aprakstīts citur, lai atgūtu nereaģējušo rezorcīnu. No 3-karbetoksi- 1-metil-2 vai 4-cikloheksanona, 2-karbetoksi-cikloheksanona u. c., iespējams, arī var iegūt aktīvus THC analogus.
Delta-3 THC analogi
1,75 g 2-Br-4-metilbenzoskābes, 1,5 g olivetola vai analoga, 10 ml 1N Na OH un karsē līdz vārīšanās temperatūrai; pievieno 0,5 ml CuSO4. Filtrēt; mazgāt ar etanolu un pārkristalizēt no etanola, lai iegūtu (I). 10 g (I) 150 ml benzola; pievieno metil-MgI, kas pagatavots no 47,5 g metiljodīda, 8 g Mg, 120 ml ētera. Refluksē piecpadsmit stundas, atdzesē un pārlej uz ledus. Pievieno piesātinātu NH4Cl un atdala ēteri. Divas reizes izmazgā ar ūdeni, izžāvē un iztvaicē vakuumā, lai iegūtu THC.
THC sintēzes prekursori
(-)verbenols
No racēmiskā alfa-pinēna iegūst racēmisko verbenolu, no kura iegūst pusi no (-)verbenola.
27 g (-)alfa-pinēna 500 ml sausa benzola; karsē un visu laiku uztur 60-65 °C temperatūru. Maisot 20 minūtes, pievieno 84 g sausa (sausa virs P2O5) svina tetraacetāta. Maisīt pusstundu; atdzesēt un filtrēt, un filtrātu pievienot ūdenim. Filtrē un iztvaicē benzola slāni vakuumā (var destilēt 96-7/9), lai iegūtu 21,2 g cis-2-acetoksi-pin-3-ēna(I). 5 g (I) 25 ml ledus etiķskābes; pusotru stundu tur 20 °C temperatūrā, pievieno ūdeni un ekstrahē ar ēteri. Ekstraktu izskalo ar ūdens Na2CO3 un iztvaicē ēteri vakuumā (var destilēt 97-8/9), lai iegūtu 4,3 g transverbenelacetāta (II). (II) hidrolizē ar NaOH, lai iegūtu (-) cis un trans verbenolu.
Savienojumi I-III var dot aktīvus THC analogus, ja sintēzes procesā tos izmanto olivetola vietā.
45 g 1-(3,5-dimetoksifenil)-1-heksanona (I) vai analoga (sagatavošanai skatīt turpmāk minētās metodes) 400 ml ētera un 0,3 M metil-MgI 150 ml ētera reaģē, lai iegūtu 49 g 2-(3,5-dimetoksifenil)-2-heptanola (II). Karsē 49 g (II) ar 1 ml 20% sērskābes līdz 105-125o C/30 mm 1 1/2 stundas, lai iegūtu 34 g 2-heptēna savienojuma (III). 33 g (III) 100 ml etanola, 6 g Raney-Ni, 1500 PSI ūdeņraža, 150øC, lai iegūtu 26 g 2-heptāna (IV). 26 g (IV), 118 ml 57% ūdeņraža jodīda; pievieno 156 ml etiķskābes anhidrīda un karsē 155o C divas stundas, lai iegūtu 22 g rezorcīna.
Olivetols
3,5-dimetoksibenzoskābi reducē ar litija alumīnija hidrīdu līdz 3,5-dimetoksibenzilspirtam (I). 10,5 g (I) 100 ml metilēnhlorīda 0o C temperatūrā pievieno 15 g PBr3; sasilda līdz istabas temperatūrai un maisa vienu stundu. Pievieno nedaudz ledus ūdens un tad vēl metilēnhlorīda. Atdalīt un tad nosusināt, metilēnhlorīdu iztvaicēt vakuumā. Pievieno petrolēteri, lai nogulsnētos apmēram 11,5 g benzilbromīda (II). Pievieno 9,25 g (II), 15 g CuI, 800 ml ētera 0o C temperatūrā, pievieno butil (vai citu alkil)-Li (16 % heksānā) un maisa četras stundas 0o C temperatūrā. Pievieno piesātinātu NH4Cl un ekstrahē ar ēteri. Žāvē un iztvaicē ēteri vakuumā (var destilēt 100/0,001), lai iegūtu apmēram 4,5 g olivetola dimetilētera (III) vai analoga. Destilēt ūdeni no 90 ml piridīna, 100 ml koncentrēta HCl maisījuma, līdz temperatūra ir 21 0oC. Atdzesē līdz 140o C un pievieno 4,4 g (III); refluksē divas stundas zem N2. Atdzesē un ielej ūdenī. Ekstrahē ar ēteri un mazgā ar NaHCO3. Izlīdzina pH 7 un žāvē, iztvaicē vakuumā, lai iegūtu 3,8 g olivetola, ko var hromatografēt uz 200 g silikagela (eluēt ar CHCl3) vai destilēt (130/0,001), lai attīrītu.
Olivetols
Izšķīdina 100 g malonskābes 360 g sausa piridīna un karsē 48-52 °C temperatūrā četrdesmit stundas ar 100 g n-heksaldehīda (n-kapronaldehīda) vai homologa. Atdzesē ledus vannā un, labi maisot, pa pilieniem pievieno 150 ml ledus aukstas koncentrētas sērskābes (uzturēt temperatūru zemāku par 5o C). Pēc pievienošanas pievieno ūdeni, lai izšķīdinātu nogulsnes, un divas reizes ekstrahē ar ēteri. Žāvē, iztvaicē ēteri vakuumā un destilē (70/0,7 vai 102/5), lai iegūtu apmēram 98 g 2-oktēnskābes (I). 95 g (I) 300 ml ētera; atdzesē līdz -5øC un lēnām pievieno pārpalikuma diazometāna šķīdumu ēterī, kas izžāvēts pār KOH, un ļauj reaģēt apmēram vienu stundu. Ļauj nostāvēties 12 stundas, iztvaicē vakuumā un destilē (91/17), lai iegūtu apmēram 94 g dzidra metil-2-oktenoāta (II). Pie 16,3 g Na 210 ml etanola pievieno 93 g etil-3-okso-butanoāta (etil-3-okso-butanoāta), uzkarsē līdz vārīšanās temperatūrai un 20 minūšu laikā pa pilieniem pievieno 92 g (II). Sajauc un piecas stundas atdzesē līdz nogulsnēm.Filtrē, mazgā ar etanolu un izšķīdina nogulsnes 800 ml ūdens. Atdzesē līdz 0o C un nogulsnēm lēnām pievieno 80 ml ledus auksta koncentrēta HCl. Filtrē, mazgā ar ūdeni un ligroīnu, lai iegūtu aptuveni 108 g 6-karbetoksi-4,5-dihidroolivetola (III) (pārkristalizē no petrolētera). 104 g (III) 260 ml ledus etiķskābes istabas temperatūrā, labi maisot, stundas laikā pilienu pa pilienam pievieno 69 ml broma. Karsē četras līdz piecas stundas 60o C temperatūrā, atdzesē, pievieno 300 ml ūdens un atstāj nostāvēties divpadsmit stundas. Atdalās eļļa, kas nogulsnējas maisot un berzējot. Filtrē, mazgā ar ūdeni, līdz kļūst bezkrāsains (pārkristalizē no ligroīna, pārkristalizē no ledus etiķskābes un nogulsnē ar ūdeni), lai iegūtu apmēram 86 g 6-karbetoksi-2,4-dibromo-olivetola (IV). 0,035 g palādija-oglekļa katalizatora 25 ml hidrogenēšanas pudelē. Piesātina ar H2 (spiediens - 2,8 Kg/cm2) un pievieno 0,33 g (IV) 5 ml ledus etiķskābes, kas pie atmosfēras spiediena 1 1/2 stundas 60-70 °C temperatūrā aizņem 39,5 cm3 H2. Filtrē un paskābina 0øC temperatūrā ar ledus aukstu 6N HCl. Ekstrahē ar ēteri un žāvē, iztvaicē vakuumā. Pārkristalizē eļļu no ligroīna un pēc tam no ledus etiķskābes, pievienojot ūdeni, lai iegūtu apmēram 0,2 g 6-karbetoksiolivetola (V). (IV) var arī hidrogenēt istabas temperatūrā un atmosfēras spiedienā virs 1/2 g palādija-oglekļa katalizatora, izšķīdinot 70 g 500 ml 1 N NaOH. Karsē 35 g (V) ar 45 g NaOH 170 ml ūdens divas stundas vai līdz brīdim, kad vairs neizdalās CO2. Atdzesē, paskābina ar 6 N HCl un vāra 3 minūtes. Eļļu ekstrahē ar ēteri un izžāvē, ēteri iztvaicē vakuumā (var destilēt Vigreux kolonnā 123/0,01, eļļas vannā 160o C) un ļauj eļļai nostāvēties ledusskapī, līdz tā kļūst kristāliska, lai iegūtu apmēram 21 g olivetola.
Olivetols
Sagatavot 3,5-dimetoksibenzoskābi, kā aprakstīts citur, un 18,2 g šķīdumam 250 ml sausa tetrahidrofurāna zem N2 pievienot 1 g 85 % LiH, maisīt četrpadsmit stundas un tad pusotru stundu attecināt. Pievieno apmēram 1,3 M butillitija šķīdumu ēterī, maisot un atdzesējot ar ledu, līdz reakcijas maisījums dod pozitīvu Gilmana testu. Tad pievieno 500 ml ledus ūdens, ekstrahē ar ēteri un izžāvē, iztvaicē vakuumā organisko fāzi, lai iegūtu dzeltenu eļļu, ko izšķīdina tādā pašā daudzumā absolūtā etanola; atstāj ledusskapī divpadsmit stundas, lai nogulsnētos. Filtrē un vakuumā iztvaicē etanolu līdz pusei tilpuma, lai iegūtu vairāk nogulsnes, kopā 18 g 1-(3,5-dimetoksifenil)-1 pentanona (I). 5,64 g (I) 200 ml metanola; 0,66 g 20% Pd(OH)2 uz oglekļa un hidrogenē istabas temperatūrā un atmosfēras spiedienā divas līdz trīs stundas (vai izmanto citu reducēšanas metodi, kā aprakstīts šeit). filtrē un iztvaicē vakuumā, lai iegūtu olivetol dimetilēteri (II). 4,88 g (II), 40 ml HI (blīvums 1,7, atkrāsots ar sarkano fosforu) un maisīt trīs stundas 115-125øC temperatūrā zem N. Izžāvēt, iztvaicēt vakuumā vai iepildīt 100 ml ledus ūdens un ekstrahēt ar metilēnhlorīdu; izmazgāt metilēnhlorīdu ar ūdeni un izžāvēt, iztvaicēt vakuumā (var destilēt 160-170/3-4), lai iegūtu 3,5 g olivetola.