Klonazolāma sintēze (nepieciešama laboratorijas iekārta)
- Thread starter Wouldlive
- Start date
-
- Tags
- benzo clonazolam
REDIĢĒTS SAKARĀ AR NEPATIESU INFORMĀCIJU SĀKOTNĒJĀ IERAKSTĀ:
Šeit ir patents par līdzīgu savienojumu ražošanu. Lai gan tas nav gluži klonazelama sintēzes apraksts, tas kalpo reakcijas sarežģītības ilustrēšanai: https://patents.google.com/patent/EP0072029B1/en.
Sākumā ir vajadzīgi prekursori 2-amino-5-hlor-2'-fluorobenzofenons un nātrija borhidrīds, un tālāk sintēze ir ļoti gara un sarežģīta. Ne gluži slepenas lietas.
"
Šeit ir patents par līdzīgu savienojumu ražošanu. Lai gan tas nav gluži klonazelama sintēzes apraksts, tas kalpo reakcijas sarežģītības ilustrēšanai: https://patents.google.com/patent/EP0072029B1/en.
Sākumā ir vajadzīgi prekursori 2-amino-5-hlor-2'-fluorobenzofenons un nātrija borhidrīds, un tālāk sintēze ir ļoti gara un sarežģīta. Ne gluži slepenas lietas.
"
- Uz 124,8 g 2-amino-5-hloro-2'-fluorobenzofenona šķīduma 1,1 l etanola pievieno 18,5 g nātrija bordhidrīda šķīdumu 125 ml ūdens 20 līdz 25° temperatūrā 20 minūšu laikā pilina. Reakcijas maisījumu maisīja vēl 16 stundas. Tad pievieno 250 ml metanola un maisījumu 15 minūtes karsē līdz vārīšanās temperatūrai ar atvilni. Pēc organiskā šķīdinātāja iztvaicēšanas atlikumu atšķaida ar ūdeni, pēc tam to paskābina ar sālsskābi un ekstrahē ar etilacetātu. Etilacetāta šķīdumus mazgā, žāvē, koncentrē līdz 100 ml in vacuo un pēc tam sajauc ar 300 ml petrolētera. Iegūst kristālisku 2-amino-5-hlor-2'-fluor-2'-benzhidrolu ar kušanas temperatūru 97-99°.
- b) 100 g 2-amino-5-hlor-2'-fluor-2'-benzenhidrola, 45,6 g 3-merkaptopropionskābes un 200 ml 6N sālsskābes 1,5 stundas maisot kopā 100 °C temperatūrā. Pēc reakcijas maisījuma atdzesēšanas nogulsnējušos kristālus filtrē un mazgā ar 6 N sālsskābi. Iegūst 3 - [(2-(2-amino-5-hlorfenil) (2-fluorofenil) metiltio] propionskābes hidrohlorīdu ar kušanas temperatūru 139-141°.
- c) 140 g 3- [2-amino-5-hlorfenil) (2-fluorofenil) (2-fluorofenil) metiltio] propionskābes hidrohlorīda suspendē 1,4 l metilēnhlorīda. Suspensiju atdzesē līdz 0 °C. Šajā temperatūrā vispirms pievieno 104 ml trietilamīna un 45 minūšu laikā pilienveidīgi pievieno 37,1 ml etilhloroformāta šķīduma 150 ml metilēnhlorīda. Tad maisījumu maisīja istabas temperatūrā 3 stundas. Reakcijas maisījumu filtrē. Filtrātu vairākas reizes mazgā ar atšķaidītu sērskābi un pēc tam ar ūdeni, žāvē un iztvaicē. Atlikumu izšķīdina karstā toluolā un nešķīstošo frakciju filtrē. Filtrātu stipri koncentrē un pievieno petrolēteri. 8-hlor-6-(2-fluorofenil)-1,3,4,6-tetrahidro-2H-5,1-benzotiazocīn-2-ons kristalizējas ar kušanas temperatūru 222°.
- d) 65 g 8-hlor-6-(2-fluorofenil)-1,3,4,6-tetrahidro-2H-5,1-benzotiazocīn-2-ona izšķīdina 1,95 l hloroforma. Pievieno 83,2 g m-hlorperbenzoskābes šķīdumu 520 ml hloroforma, 40 minūšu laikā atdzesējot pa pilieniem. Temperatūru uztur no 20 līdz 22°. Maisījumu vēl 90 minūtes maisa istabas temperatūrā un tad reakcijas šķīdumu filtrē caur 800 g alumīnija oksīda (I aktivitātes pakāpe). Vielu, kas eluēta ar 2 l hloroforma, pārkristalizē no metanola / toluola. Iegūst 8-hlor-6-(2-fluorofenil)-1,3,4,6-tetrahidro-2-okso-2H-5,1-benzotiazocīn-5,5-dioksīdu ar kušanas temperatūru aptuveni 265° (sadalīšanās). .
- e) 67,0 g 8-hlor-6-(2-fluorofenil)-1,3,4,6-tetrahidro-2-okso-2H-5,1-benzotiazocīn-5,5-dioksīda sajauc 670 ml suspendēta tetrahloroglekļa, 670 ml t-butanola un 31,5 ml ūdens maisījumā. Suspensiju iepriekš uzkarsē līdz 35 °C. Pēc tam dzesēšanas laikā ātri pievieno četras porcijas 51,5 g kālija t-butoksīda (reakcijas temperatūra ir 45-50°). Maisījumu maisa vēl 35 minūtes, kuru laikā temperatūra pazeminās līdz aptuveni 35°. Reakcijas maisījumu pārlej uz ledus un ekstrahē ar metilēnhlorīdu. Organisko fāzi iztvaicē un atlikumu sajauc ar ēteri. Kristālisko produktu filtrē. Iegūst 7-hlor-5-(2-fluorofenil)-1,3-dihidro-2H-1-benzazepīn-2-onu ar kušanas temperatūru 214-215o.
- f) 20,2 g 7-hlor-5-(2-fluorfenil)-1,3-dihidro-2H-1-benzazepīn-2-ona izšķīdina 110 ml heksametilfosforskābes triamīda un sajauc ar 13,8 g 2,4-bis - (4-metoksifenil)-1,3,2,4-ditiadifosfātān-2,4-disulfīda. Maisījumu 1 stundu silda līdz 100°, atkal atdzesē līdz istabas temperatūrai un reakcijas maisījumu ielej 2,2 l ūdens. To trīs reizes ekstrahē ar etilacetātu un organiskos ekstraktus izskalo ar ūdeni, nātrija hidrogēnkarbonāta šķīdumu un piesātinātu nātrija hlorīda šķīdumu. Etilacetāta šķīdumus iztvaicē un atlikumu hromatografē uz 400 g silikagela. Izskalošana ar toluoluolu un toluolu/ hloroformu (19: 1) un iegūtās vielas pārkristalizēšana no diizopropiletera dod 7-hlor-5-(2-fluorofenil)-1,3-dihidro-2H-1-benzazepīn-2-thionu no Kušanas temperatūra 179-181°.
- g) 3,9 g 7-hlor-5-(2-fluorofenil)-1,3-dihidro-2H-1-benzazepīn-2-thiona un 4,5 g etiķskābes hidrazīda ievieto 60 ml n-butanola uz 16 stundām Atpakaļplūsmā, karsējot līdz vārīšanās temperatūrai. Pēc tam šķīdumu iztvaicē in vacuo un atlikumu sadala starp hloroformu un ūdeni. Hloroforma šķīdumu iztvaicē. Atlikumu hromatografē uz 250 g silikagela. Lai atdalītu piemaisījumus, eluē ar toluola/etilacetāta maisījumu, etilacetātu un etilacetātu/etanolu (99:1 un 95:5). Neapstrādātu 8-hlor-6-(2-fluorofenil)-1-metil-4H-s-triazolo [4,3-a] [1] benzazepīnu eluē ar etilacetātu/etanolu (9: 1 un 8: 2). Pēc pārkristalizēšanas no izopropanola produkta kušanas temperatūra ir 224-226°."
Last edited:
