Lai atbrīvotos no sāpēm, mūsdienu cilvēkam ir plaša medikamentu izvēle. Noteikti jums nekad nav ienākusi prātā doma lietot morfiju, lai mazinātu galvassāpes. Taču ir slimnieku kategorijas, kurām opioīdu analgētiķi, lai gan tie izraisa virkni blakusparādību, ir ne tikai izvēles zāles, bet vitāli nepieciešami. Par to, ko zinātnieki ir paveikuši šo pacientu labā, apvēršot opioīdu vēsturisko pamatu molekulārā līmenī, ir runāts šajā rakstā.
Skaisti vai briesmīgi?
Starptautiskā Sāpju izpētes asociācija (IASP) sāpes definē kā "nepatīkamu juteklisku un emocionālu pieredzi, kas saistīta ar faktisku vai potenciālu audu bojājumu vai aprakstīta ar šādu bojājumu. Neatkarīgi no sāpju stipruma tās vienmēr prasa reakciju, un jo ātrāk, jo labāk. Taču sāpes ir hroniskas, nepanesamas, tāpat kā vēža pacientiem, nereaģē uz "standarta" nenarkotisko analgētisko līdzekļu vai medikamentu no "aizmirstās zāļu kastītes" lietošanu. Šādi pacienti ir spiesti lietot analgētiski spēcīgākus medikamentus, visbiežāk opioīdus.
Zāles, kas mazina vai aptur sāpes, sauc par analgētiskiem līdzekļiem.
Mūsdienu analgētiķu klasifikācijā tie iedalīti četrās galvenajās grupās.
Starptautiskā Sāpju izpētes asociācija (IASP) sāpes definē kā "nepatīkamu juteklisku un emocionālu pieredzi, kas saistīta ar faktisku vai potenciālu audu bojājumu vai aprakstīta ar šādu bojājumu. Neatkarīgi no sāpju stipruma tās vienmēr prasa reakciju, un jo ātrāk, jo labāk. Taču sāpes ir hroniskas, nepanesamas, tāpat kā vēža pacientiem, nereaģē uz "standarta" nenarkotisko analgētisko līdzekļu vai medikamentu no "aizmirstās zāļu kastītes" lietošanu. Šādi pacienti ir spiesti lietot analgētiski spēcīgākus medikamentus, visbiežāk opioīdus.
Zāles, kas mazina vai aptur sāpes, sauc par analgētiskiem līdzekļiem.
Mūsdienu analgētiķu klasifikācijā tie iedalīti četrās galvenajās grupās.
- Narkotiskie (opioīdu) analgētiķi.
- Narkotiskie (neopioīdie) analgētiķi.
- jauktas darbības analgētiķi.
- citu farmakoloģisko grupu zāles ar pretsāpju iedarbību.
Ikviens ir kaut ko dzirdējis par opioīdiem, bet lielākajai daļai cilvēku, iespējams, ir asociācijas ar šo vielu ļaunprātīgu lietošanu. Taču mūs interesē nevis alkaloīda Papaver somniferum rekreatīvā iedarbība, bet gan tā izmantošana medicīnā.
Droši vien ikviens zina "pasaules zvaigzni" narkotisko analgētisko līdzekļu grupas vidū. Iepazīstieties ar morfiju. Par tā tēvu bez vilcināšanās var uzskatīt farmaceitu Frīdrihu Vilhelmu Serturneru, tobrīd divdesmitgadnieku jaunekli. Tēva laboratorijā, kurš, kā tolaik bija modē, bija aizrāvies ar alķīmijas mākslu, jaunais Sertūrners apguva visas iemaņas savam vēlākajam atklājumam. Pēc tēva nāves viņš sāk eksperimentēt ar dažādām vielām Paderbornas tiesas aptieķnīcā. Tā kā opijs bija apvīts ar noslēpumainības auru, protams, arī Sertīrners to neignorēja.
Izolētais pulveris tika drosmīgi izmēģināts uz visiem suņiem, kas skrēja garām aptiekai. Suņi neiebilda, un pēc kāruma ar burvju pulvera piedevu viņi iemiga dziļā miegā, nejūtot Sertīrnera šķipsnas. Jaunais zinātnieks uzreiz saprata, ka viela ar šādām īpašībām varētu kļūt ļoti svarīga cilvēcei. Veicot virkni eksperimentu ar sevi, Sertūrners to nosauca grieķu miega dieva morfija vārdā. Tas notika 1804. gadā. Jūs zināt turpmāko vēsturi. No gadsimtiem ilgas lietošanas un sajūsmas līdz tiesību aktiem, kas ierobežo opioīdu lietošanu, un melno tirgu rašanos.
Droši vien ikviens zina "pasaules zvaigzni" narkotisko analgētisko līdzekļu grupas vidū. Iepazīstieties ar morfiju. Par tā tēvu bez vilcināšanās var uzskatīt farmaceitu Frīdrihu Vilhelmu Serturneru, tobrīd divdesmitgadnieku jaunekli. Tēva laboratorijā, kurš, kā tolaik bija modē, bija aizrāvies ar alķīmijas mākslu, jaunais Sertūrners apguva visas iemaņas savam vēlākajam atklājumam. Pēc tēva nāves viņš sāk eksperimentēt ar dažādām vielām Paderbornas tiesas aptieķnīcā. Tā kā opijs bija apvīts ar noslēpumainības auru, protams, arī Sertīrners to neignorēja.
Izolētais pulveris tika drosmīgi izmēģināts uz visiem suņiem, kas skrēja garām aptiekai. Suņi neiebilda, un pēc kāruma ar burvju pulvera piedevu viņi iemiga dziļā miegā, nejūtot Sertīrnera šķipsnas. Jaunais zinātnieks uzreiz saprata, ka viela ar šādām īpašībām varētu kļūt ļoti svarīga cilvēcei. Veicot virkni eksperimentu ar sevi, Sertūrners to nosauca grieķu miega dieva morfija vārdā. Tas notika 1804. gadā. Jūs zināt turpmāko vēsturi. No gadsimtiem ilgas lietošanas un sajūsmas līdz tiesību aktiem, kas ierobežo opioīdu lietošanu, un melno tirgu rašanos.
No abiem galiem uzasināta nūja: opioīdu pozitīvā un negatīvā ietekme
Visvienkāršākais veids, kā izprast opioīdu darbības mehānismu, ir zināt, ka opioīds ir substrāts, kas uzbudina noteiktus receptorus. Mūsdienu farmakoloģijā izšķir piecus opioīdu receptoru veidus, no kuriem visvairāk pētītie ir μ, δ, κ. Visi opioīdi dažādā mērā mijiedarbojas ar dažādiem opioīdu receptoru tipiem, taču katram opioīdu receptoru tipam ir tipiskākie agonisti un antagonisti.
Caur šiem receptoriem realizētā iedarbība ir daudzskaitlīga, visi tie ir ļoti interesanti un ietekmē cilvēku, ja ne organisma līmenī, tad noteikti vairāku orgānu līmenī (sākot ar CNS un beidzot ar urīnceļu sistēmu). Opija izteiktā aktivitāte vairāk izpaužas, iedarbojoties uz μ-receptoriem.
μ-receptori ir iedalīti apakštipos. Kopumā ir trīs, un, ietekmējot kādu konkrētu apakštipu, tiek īstenota atšķirīga iedarbība. Līganda iedarbība uz μ1-receptoru izraisa analgētisku efektu. Vienlaikusar šī receptora apakštipa starpniecību attīstās fiziskā tolerance pret opija narkotikām.
Visvienkāršākais veids, kā izprast opioīdu darbības mehānismu, ir zināt, ka opioīds ir substrāts, kas uzbudina noteiktus receptorus. Mūsdienu farmakoloģijā izšķir piecus opioīdu receptoru veidus, no kuriem visvairāk pētītie ir μ, δ, κ. Visi opioīdi dažādā mērā mijiedarbojas ar dažādiem opioīdu receptoru tipiem, taču katram opioīdu receptoru tipam ir tipiskākie agonisti un antagonisti.
Caur šiem receptoriem realizētā iedarbība ir daudzskaitlīga, visi tie ir ļoti interesanti un ietekmē cilvēku, ja ne organisma līmenī, tad noteikti vairāku orgānu līmenī (sākot ar CNS un beidzot ar urīnceļu sistēmu). Opija izteiktā aktivitāte vairāk izpaužas, iedarbojoties uz μ-receptoriem.
μ-receptori ir iedalīti apakštipos. Kopumā ir trīs, un, ietekmējot kādu konkrētu apakštipu, tiek īstenota atšķirīga iedarbība. Līganda iedarbība uz μ1-receptoru izraisa analgētisku efektu. Vienlaikusar šī receptora apakštipa starpniecību attīstās fiziskā tolerance pret opija narkotikām.
Ligandam mijiedarbojoties ar μ2-receptora apakštipu, rodas šādas blakusparādības: elpošanas nomākums līdz pat apnojai, kuņģa un zarnu trakta peristaltikas samazināšanās, fiziska un garīga atkarība. Turklāt var rasties arī tādi efekti kā sirds un asinsvadu centra nomākums pagarinātajā smadzenē, oligo- vai anūrija, slikta dūša, vemšana, aizcietējums un vēl daudzi citi ļoti nevēlami efekti. μ3-receptora funkcija joprojām nav zināma.
Galvenais mūs interesējošais efekts - pretsāpju - tiek realizēts, nomācot centrālās nervu sistēmas struktūru darbību. Šīs struktūras atrodas dažādos līmeņos un veic kontrolējošu (ierobežojošu) funkciju attiecībā pret sāpīgiem stimuliem.Tās var iedalīt 3 līmeņos.
Galvenais mūs interesējošais efekts - pretsāpju - tiek realizēts, nomācot centrālās nervu sistēmas struktūru darbību. Šīs struktūras atrodas dažādos līmeņos un veic kontrolējošu (ierobežojošu) funkciju attiecībā pret sāpīgiem stimuliem.Tās var iedalīt 3 līmeņos.
- Apakškortikālās struktūras - perikonduktālā pelēkā viela, retikulārais veidojums, šuvēju kodoli.
- hipotalāmu.
- lielo pusložu garozas garoza.
Pretsāpju efekts tiek realizēts arī ar hipotalāma, limbiskās sistēmas un lielo pusložu garozas emocionālo un veģetatīvo centru uzbudināmības samazināšanos, kā rezultātā samazinās sāpju negatīvais emocionālais un garīgais novērtējums.
Endogēnie opioīdi
Attiecībā uz pretsāpju iedarbību opioīdi ir lieliski un ir pārspējuši daudzus! Vienmēr ir interesanti atklāt to cilvēku noslēpumus, kuri ir izcili kādā jomā. Savukārt opioīdu noslēpums tika atklāts pagājušā gadsimta beigās. Vispirms tika atklāti smadzeņu receptori, kas reaģēja uz opiātu iedarbību. Pēc tam sekoja viens no ievērojamākajiem sasniegumiem neirozinātnē - opiātu neironu darbības mehānisma atklāšana. Šo pētījumu rezultātā tika atklāta smadzeņu izcelsmes ķīmisko vielu grupa, ko sauc par enkefalīniem, un vēlāk tika atklāti endorfīni. Tās visas ir morfīnam līdzīgas endogēnās vielas (endogēnie opioīdi).
Endorfīniem ir diezgan garš veidošanās ceļš: viss sākas ar proopiomelanokortīnu (POMC), kas veidojas hipofīzes priekšējā un vidējā daivā un dažos citos audos (zarnās, placentā). Pēc POMC maģiskajām pārvērtībām par adrenokortikotropo hormonu (AKTH) un β-lipotropīnu dažādās šūnās no šiem prekursoriem veidojas atšķirīgs peptīdu kopums, tostarp endorfīni.
Iedomājieties to! Katram no mums ir sava lieliska aizsardzības sistēma pret jebkurām sāpēm, jebkuru pārdzīvojumu, jebkuru negatīvu parādību. Galu galā endogēnie opioīdi, tāpat kā eksogēnie opioīdi, saistās ar opioīdu receptoriem un realizē pretsāpju efektu. Taču tā tas nedarbojas.
Pēc endorfīnu atklāšanas patiešām tika mēģināts iegūt to sintētiskos analogus, jo tagad bija skaidrs, ka opioīdi nav nemaz tik ļauni, bet gan, kā jau tas parasti ir ar farmaceitiskajiem līdzekļiem, divējāds zobens.
Tika paredzēts, ka šādi savienojumi būs spēcīgi pretsāpju līdzekļi, bez nelabvēlīgās ietekmes, kas saistīta ar narkotisko vielu lietošanu: galu galā tie ir cilvēka organisma paša radīts produkts. Diemžēl meklējumi nebija veiksmīgi. Iegūto vielu pretsāpju iedarbība bija vājāka nekā morfijam. Un, ja zinātnieki mēģināja panākt, lai sāpju remdēšanas efekts būtu salīdzināms ar eksogēno opiātu iedarbību, viņi rezultātā ieguva nopietnas blakusparādības.
Attiecībā uz pretsāpju iedarbību opioīdi ir lieliski un ir pārspējuši daudzus! Vienmēr ir interesanti atklāt to cilvēku noslēpumus, kuri ir izcili kādā jomā. Savukārt opioīdu noslēpums tika atklāts pagājušā gadsimta beigās. Vispirms tika atklāti smadzeņu receptori, kas reaģēja uz opiātu iedarbību. Pēc tam sekoja viens no ievērojamākajiem sasniegumiem neirozinātnē - opiātu neironu darbības mehānisma atklāšana. Šo pētījumu rezultātā tika atklāta smadzeņu izcelsmes ķīmisko vielu grupa, ko sauc par enkefalīniem, un vēlāk tika atklāti endorfīni. Tās visas ir morfīnam līdzīgas endogēnās vielas (endogēnie opioīdi).
Endorfīniem ir diezgan garš veidošanās ceļš: viss sākas ar proopiomelanokortīnu (POMC), kas veidojas hipofīzes priekšējā un vidējā daivā un dažos citos audos (zarnās, placentā). Pēc POMC maģiskajām pārvērtībām par adrenokortikotropo hormonu (AKTH) un β-lipotropīnu dažādās šūnās no šiem prekursoriem veidojas atšķirīgs peptīdu kopums, tostarp endorfīni.
Iedomājieties to! Katram no mums ir sava lieliska aizsardzības sistēma pret jebkurām sāpēm, jebkuru pārdzīvojumu, jebkuru negatīvu parādību. Galu galā endogēnie opioīdi, tāpat kā eksogēnie opioīdi, saistās ar opioīdu receptoriem un realizē pretsāpju efektu. Taču tā tas nedarbojas.
Pēc endorfīnu atklāšanas patiešām tika mēģināts iegūt to sintētiskos analogus, jo tagad bija skaidrs, ka opioīdi nav nemaz tik ļauni, bet gan, kā jau tas parasti ir ar farmaceitiskajiem līdzekļiem, divējāds zobens.
Tika paredzēts, ka šādi savienojumi būs spēcīgi pretsāpju līdzekļi, bez nelabvēlīgās ietekmes, kas saistīta ar narkotisko vielu lietošanu: galu galā tie ir cilvēka organisma paša radīts produkts. Diemžēl meklējumi nebija veiksmīgi. Iegūto vielu pretsāpju iedarbība bija vājāka nekā morfijam. Un, ja zinātnieki mēģināja panākt, lai sāpju remdēšanas efekts būtu salīdzināms ar eksogēno opiātu iedarbību, viņi rezultātā ieguva nopietnas blakusparādības.
Tad kāpēc tas notika? Atcerēsimies, ka mūsu organismā ir homeostāzes sistēma. Ikviens no skolas laikiem atceras, kas tā ir. Var pat koris: organisma spēja uzturēt iekšējās vides nemainīgumu. Tātad normālā fizioloģiskā stāvoklī pastāv līdzsvars starp neiromediatora sintēzi, izdalīšanos, receptoru saistīšanos un atpakaļsaistīšanos, kā rezultātā rodas iekšējā komforta sajūta. Svarīgi, ka organisms pats neražo pārmērīgu endogēno opioīdu daudzumu, jo tas var izraisīt virkni jau minēto blakusparādību (atkarību, elpošanas nomākumu līdz pat apnojai, sliktu dūšu, aizcietējumus u. c.).
Šādā veidā cilvēka organismā tiek īstenota viena veida homeostāze - tā sauktais "opioīdu pietiekamības stāvoklis". Ja no ārpuses organismā nonāk viela, kas spēj saistīties ar opioīdu receptoriem, šis stāvoklis tiek izjaukts.
.
No kā ir atkarīgs rezultāts?
Visaugstākā μ-receptoru koncentrācija ir kaudāta kodolā. Augstā koncentrācijā šie receptori ir arī garozā, talamā, hipotalāmā. Vidēji lielā daudzumā tie atrodami arī perineālajā pelēkajā vielā, kuņģa ķermenī, divpadsmitpirkstu zarnā, ileumā un mazākā daudzumā citur.
Šie receptori (GPCR) atrodas uz šūnas membrānas un mijiedarbojas ar membrānas enzīmu, izmantojot G-proteīnu. G-proteīns ir universāls mediators, kas no receptora uz šūnas membrānas fermentiem pārraida signālus, kas katalizē hormonu signāla sekundāro mediatoru veidošanos. Kad opioīds iedarbojas uz receptoru, G-proteīns aktivizējas, mainot savu konformāciju, un aktīvi mijiedarbojas ar membrānas fermentu. Rezultātā mainās šūnu procesu ātrums un aktivitāte.
Šādā veidā cilvēka organismā tiek īstenota viena veida homeostāze - tā sauktais "opioīdu pietiekamības stāvoklis". Ja no ārpuses organismā nonāk viela, kas spēj saistīties ar opioīdu receptoriem, šis stāvoklis tiek izjaukts.
.
No kā ir atkarīgs rezultāts?
Visaugstākā μ-receptoru koncentrācija ir kaudāta kodolā. Augstā koncentrācijā šie receptori ir arī garozā, talamā, hipotalāmā. Vidēji lielā daudzumā tie atrodami arī perineālajā pelēkajā vielā, kuņģa ķermenī, divpadsmitpirkstu zarnā, ileumā un mazākā daudzumā citur.
Šie receptori (GPCR) atrodas uz šūnas membrānas un mijiedarbojas ar membrānas enzīmu, izmantojot G-proteīnu. G-proteīns ir universāls mediators, kas no receptora uz šūnas membrānas fermentiem pārraida signālus, kas katalizē hormonu signāla sekundāro mediatoru veidošanos. Kad opioīds iedarbojas uz receptoru, G-proteīns aktivizējas, mainot savu konformāciju, un aktīvi mijiedarbojas ar membrānas fermentu. Rezultātā mainās šūnu procesu ātrums un aktivitāte.
Opioīda mijiedarbība ar μ-receptoru izraisa ne tikai G-proteīna konformācijas izmaiņas, bet arī pārveido pašu receptoru par proteīnkināzes substrātu. Liganda aktivizētais receptoris tiek fosforilēts ar serīna vai treonīna atliekām. β-arrestīni saistās ar aktivēto un fosforilēto receptoru. Tas ir tas, kas mums ir vajadzīgs!
Tieši β-arrestīni "izlemj", vai opioīdu vielas lietošanas blakusparādība parādīsies. Pierādījumu iepriekš minētajam sniedza pētījumi ar pelēm.
Tika konstatēts, ka, ja morfīnu ievada pelēm, kurām ir atņemti μ-receptori, tām nav ne pretsāpju efekta, ne blakusparādību, jo īpaši elpošanas centra nomākuma. Zinātnieki pie tā neapstājās un izpētīja, kas notiktu ar pelēm, kurām nav β-arrestīna 1 un 2 receptoru. Viņi atklāja, ka, injicējot šādām pelēm morfīnu, analgētiskais efekts izpaudās spēcīgāk un ilgāk nekā pelēm ar β-arrestīniem 1 un 2.
Taču, kas ir ievērojami, nebija elpošanas nomākuma, aizcietējumu vai citu negatīvu izpausmju. Secinājums bija acīmredzams. Ir jāturpina darbs β-arrestīnu izpētes virzienā.
Četri proteīni pieder pie arestīnu saimes proteīniem. Arrestīni 1 un 4 ir izteikti attiecīgi tīklenes nūjiņās un čieventiņos. Arrestīni 2 un 3 (pazīstami arī kā β-arrestīni 1 un 2) ir sastopami visos audos.
Tie kontrolē G-proteīnu saistīto receptoru aktivitāti trīs līmeņos.
Tieši β-arrestīni "izlemj", vai opioīdu vielas lietošanas blakusparādība parādīsies. Pierādījumu iepriekš minētajam sniedza pētījumi ar pelēm.
Tika konstatēts, ka, ja morfīnu ievada pelēm, kurām ir atņemti μ-receptori, tām nav ne pretsāpju efekta, ne blakusparādību, jo īpaši elpošanas centra nomākuma. Zinātnieki pie tā neapstājās un izpētīja, kas notiktu ar pelēm, kurām nav β-arrestīna 1 un 2 receptoru. Viņi atklāja, ka, injicējot šādām pelēm morfīnu, analgētiskais efekts izpaudās spēcīgāk un ilgāk nekā pelēm ar β-arrestīniem 1 un 2.
Taču, kas ir ievērojami, nebija elpošanas nomākuma, aizcietējumu vai citu negatīvu izpausmju. Secinājums bija acīmredzams. Ir jāturpina darbs β-arrestīnu izpētes virzienā.
Četri proteīni pieder pie arestīnu saimes proteīniem. Arrestīni 1 un 4 ir izteikti attiecīgi tīklenes nūjiņās un čieventiņos. Arrestīni 2 un 3 (pazīstami arī kā β-arrestīni 1 un 2) ir sastopami visos audos.
Tie kontrolē G-proteīnu saistīto receptoru aktivitāti trīs līmeņos.
- Nlusināšana - receptora atdalīšana no tā G-proteīna.
- internalizācija - receptora atdalīšana no citoplazmas membrānas, tā atgriešanās membrānā un/vai noārdīšanās.
- signāla vadīšana - no G-proteīniem neatkarīgu intracelulāro signālu ceļu aktivizēšana vai inhibēšana.
β-arrestīna kontroles spējas nodrošina no klatrīna atkarīgu endocitozi, t. i., citoplazmas membrānas fragmentu kopā ar visu to saturu iekļūšanu šūnā vezikulu veidā, ko no ārpuses sedz polimerizēts klatrīna režģis.
Klatrīns ir olbaltumviela ar spēju veidot struktūras ar sakārtotu režģi, tās sauc arī par klatrātiem. Izveidotā vezikula ar receptoru iekšpusē tiek pakļauta endocitozei, un tālāka notikumu gaita var attīstīties dažādi.
Opioīdu detalizētas izpētes sākums meklējams līdz ar iepriekš minēto Serturnera atklājumu 1804. gadā. Kopš tā laika daudz kas ir noskaidrots, bet par blakusparādību specifisko molekulāro mehānismu joprojām tiek diskutēts.
Vienu lietu atzīst visi zinātnieki bez izņēmuma: no β-arrestīna ir atkarīgs, vai radīsies negatīva ietekme elpošanas nomākuma, kuņģa-zarnu trakta peristaltikas samazināšanās, fiziska un garīga atkarība un citi efekti.
Pastāv trīs galvenās hipotēzes par šīs atkarības realizāciju. Tās radās pakāpeniski, bet nevarēja viena otru aizstāt un izslēgt. Tāpēc mēs centīsimies izprast visas trīs hipotēzes. Mēs vēlamies uzsvērt, ka hipotēzes nav paredzētas, lai izslēgtu viena otru. Iespējams, ka visiem mehānismiem ir sava vieta, jo cilvēka organismā sarežģīti procesi ir sastopami visur.
.
Hipotēzes, kas darbojas
Pirmā hipotēze (visjaunākā pēc izcelsmes) ir vispamatotākā un saprotamākā. Tā apgalvo, ka β-arrestīni 1 un 2 stimulē intracelulāros molekulāros signālus neatkarīgi no G-proteīniem un ar G-proteīniem saistītajām tālākām kaskādēm. β-arrestīni var aktivizēt mitogēnu-proteīnkināžu kaskādi.
Šīs kaskādes pamatā ir MAP-kināzes, serīna/treonīna specifiskas proteīnkināzes, kas regulē šūnu aktivitāti (gēnu ekspresiju, mitozi, diferenciāciju, šūnu izdzīvošanu, apoptozi u. c.), reaģējot uz āršūnu stimuliem.
Pēc liganda-opioīda pievienošanās μ-receptoram šis komplekss saistās ar β-arrestīnu. Vienlaikus receptora komplekss sāk grimt šūnas iekšienē, veidojoties endosomai. Iegūtais komplekss (GPCR + ligandopioīds + β-arrestīns) var tālāk saistīties ar MAP-kināzi.
Klatrīns ir olbaltumviela ar spēju veidot struktūras ar sakārtotu režģi, tās sauc arī par klatrātiem. Izveidotā vezikula ar receptoru iekšpusē tiek pakļauta endocitozei, un tālāka notikumu gaita var attīstīties dažādi.
Opioīdu detalizētas izpētes sākums meklējams līdz ar iepriekš minēto Serturnera atklājumu 1804. gadā. Kopš tā laika daudz kas ir noskaidrots, bet par blakusparādību specifisko molekulāro mehānismu joprojām tiek diskutēts.
Vienu lietu atzīst visi zinātnieki bez izņēmuma: no β-arrestīna ir atkarīgs, vai radīsies negatīva ietekme elpošanas nomākuma, kuņģa-zarnu trakta peristaltikas samazināšanās, fiziska un garīga atkarība un citi efekti.
Pastāv trīs galvenās hipotēzes par šīs atkarības realizāciju. Tās radās pakāpeniski, bet nevarēja viena otru aizstāt un izslēgt. Tāpēc mēs centīsimies izprast visas trīs hipotēzes. Mēs vēlamies uzsvērt, ka hipotēzes nav paredzētas, lai izslēgtu viena otru. Iespējams, ka visiem mehānismiem ir sava vieta, jo cilvēka organismā sarežģīti procesi ir sastopami visur.
.
Hipotēzes, kas darbojas
Pirmā hipotēze (visjaunākā pēc izcelsmes) ir vispamatotākā un saprotamākā. Tā apgalvo, ka β-arrestīni 1 un 2 stimulē intracelulāros molekulāros signālus neatkarīgi no G-proteīniem un ar G-proteīniem saistītajām tālākām kaskādēm. β-arrestīni var aktivizēt mitogēnu-proteīnkināžu kaskādi.
Šīs kaskādes pamatā ir MAP-kināzes, serīna/treonīna specifiskas proteīnkināzes, kas regulē šūnu aktivitāti (gēnu ekspresiju, mitozi, diferenciāciju, šūnu izdzīvošanu, apoptozi u. c.), reaģējot uz āršūnu stimuliem.
Pēc liganda-opioīda pievienošanās μ-receptoram šis komplekss saistās ar β-arrestīnu. Vienlaikus receptora komplekss sāk grimt šūnas iekšienē, veidojoties endosomai. Iegūtais komplekss (GPCR + ligandopioīds + β-arrestīns) var tālāk saistīties ar MAP-kināzi.
Ar šo sistēmu ir saistīti vairāki signalizācijas ceļi, bet šeit darbojas viens. Šī sistēma ir ERK (extracellular signal-regulated kinase) ceļš, kas ietver ERK1/2 proteīnu aktivizācijas ķēdi un mijiedarbību ar citām kināzēm, kā rezultātā signāls nonāk šūnas kodolā. Šeit notiek transkripcijas procesi un attiecīgo molekulu tālāka ekspresija, kuras dēļ šūna var tā vai citādi reaģēt uz ārējiem stimuliem. Šāda mehānisma funkcija nav pilnībā izprasta.
Otrā hipotēze ir saistīta ar to, ka β-arrestīns dažādos μ-receptoru apakštipos (μ1 un μ2) darbojas atšķirīgi. Līganda iedarbība uz μ1-receptoru izraisīs pretsāpju efektu, savukārt liganda mijiedarbība ar μ2-receptoru izraisīs blakusparādību rašanos. Zinātniekiem šķiet loģiski, ka attiecīgi μ1-receptori atrodas nervu sistēmā (piemēram, perikonduktīvajā pelēkajā vielā, retikulārajā veidojumā), bet μ2-receptori atrodas zonās, kurās tie izraisa blakusparādības.
Piemēram, elpošanas centra nomākums ir saistīts ar μ2-receptoru atrašanās vietu elpošanas centrā. Šī hipotēze pašlaik tiek uzskatīta par nepietiekami ticamu, un tai nepieciešami pētījumi. Taču joprojām rakstu autori pat 2016. gadā to piemin (lai gan šī hipotēze pastāv jau vairāk nekā 30 gadus bez 100% pierādījumu bāzes), tāpēc mēs joprojām ticam tās īstenošanai praksē.
Trešā hipotēze apgalvo, ka β-arrestīns darbojas caur citiem receptoriem, t. i., nevis caur GPCR. Piemēram, uz serotonīna receptoriem 5-HT4, ietekmējot to aktivitāti PBC (pre-Bötzinger kompleksa) neironos. Ar šo kompleksu saprot neironu kopu iegarenās smadzeņu vidusdaļas ventrolaterālajā rajonā. Kopā tie ir atbildīgi par elpošanas ritma radīšanu. Attiecīgi ietekme uz šo kompleksu īsteno elpošanas nomākšanas efektu.
Otrā hipotēze ir saistīta ar to, ka β-arrestīns dažādos μ-receptoru apakštipos (μ1 un μ2) darbojas atšķirīgi. Līganda iedarbība uz μ1-receptoru izraisīs pretsāpju efektu, savukārt liganda mijiedarbība ar μ2-receptoru izraisīs blakusparādību rašanos. Zinātniekiem šķiet loģiski, ka attiecīgi μ1-receptori atrodas nervu sistēmā (piemēram, perikonduktīvajā pelēkajā vielā, retikulārajā veidojumā), bet μ2-receptori atrodas zonās, kurās tie izraisa blakusparādības.
Piemēram, elpošanas centra nomākums ir saistīts ar μ2-receptoru atrašanās vietu elpošanas centrā. Šī hipotēze pašlaik tiek uzskatīta par nepietiekami ticamu, un tai nepieciešami pētījumi. Taču joprojām rakstu autori pat 2016. gadā to piemin (lai gan šī hipotēze pastāv jau vairāk nekā 30 gadus bez 100% pierādījumu bāzes), tāpēc mēs joprojām ticam tās īstenošanai praksē.
Trešā hipotēze apgalvo, ka β-arrestīns darbojas caur citiem receptoriem, t. i., nevis caur GPCR. Piemēram, uz serotonīna receptoriem 5-HT4, ietekmējot to aktivitāti PBC (pre-Bötzinger kompleksa) neironos. Ar šo kompleksu saprot neironu kopu iegarenās smadzeņu vidusdaļas ventrolaterālajā rajonā. Kopā tie ir atbildīgi par elpošanas ritma radīšanu. Attiecīgi ietekme uz šo kompleksu īsteno elpošanas nomākšanas efektu.
Ir veikti pētījumi, kuros zinātnieki pierādīja, ka vairāk nekā puse no visiem 5-HT4 receptoriem PBC kompleksā ir saistīti ar opiātu μ receptoriem tajā pašā kompleksā. Šie receptori pēc zinātnieku vēl neizskaidrota mehānisma var darboties kā antagonisti. Kad μ-receptors ir aktivizēts, 5-HT4-receptoru aktivitāte tiek antagonistiski nomākta. Turpmāko notikumu kaskādes rezultāts ir elpošanas nomākšanas efekts. Lai pārbaudītu šo hipotēzi, tika veikti pētījumi ar 5-HT4 receptoru agonistiem. To iedarbība uz šiem receptoriem izraisīja opioīdu izraisītās elpošanas nomākumu. Taču interesanti, ka analgētiskā efekta zudums nenotika.
Šī hipotēze izskaidro tikai vienas blakusparādības mehānismu. Tajā pašā laikā tā, tāpat kā iepriekšējās hipotēzes, ir tikai hipotēze, kurai vēl nav 100% ticamu pierādījumu. Jāprecizē, ka zinātnieki nepadodas un nav apmierināti ar izveidojušos stāvokli.
Piemēram, pašreizējās koncepcijas apgalvo, ka ERK1/2 (iepriekš aplūkota pirmajā hipotēzē) darbība izraisa opioīdu tolerances inhibīciju perikonduktoru pelēkās vielas neironos.
Šādi pētījumi liecina, ka opioīdu darbības mehānisms nav vienpusējs. Katra signālu kaskāde, molekulārie ceļi un molekulārās mijiedarbības iespējas ir svarīgas un nes sevī informāciju, kas kopā mums sniegs pilnīgu izpratni par problēmu. Zinot problēmas būtību, mēs varam to atrisināt.
.
Vai ir risinājums?
Opioīdie analgētiķi iedarbojas tā, ka pacientam, kas spiests tos lietot, ātri attīstās blakusparādības. Tas rada jautājumus par opioīdu lietošanas lietderību un likumību, kas krasi samazina to pieejamību pacientiem.
Cerams, ka drīzumā tiks atrisināta lielākā daļa, ja ne visas, tad vismaz visas opioīdu analgētisko līdzekļu lietošanas problēmas. Žurnālā Nature 2016. gadā tika publicēts raksts "Uz struktūru balstīta opioīdu pretsāpju līdzekļu ar samazinātu blakusparādību atklāšana", kurā aprakstīts interesants un svarīgs pētījums. Autoriem izdevās pietuvoties ilgi neatrisināmas un jau pazīstamas problēmas atrisināšanai - radīt narkotisko analgētisko līdzekli bez šai zāļu grupai raksturīgajām blakusparādībām. Ilgstoši prāta un datora meklējumos zinātnieki centās atrast piemērotu molekulu.
Šī hipotēze izskaidro tikai vienas blakusparādības mehānismu. Tajā pašā laikā tā, tāpat kā iepriekšējās hipotēzes, ir tikai hipotēze, kurai vēl nav 100% ticamu pierādījumu. Jāprecizē, ka zinātnieki nepadodas un nav apmierināti ar izveidojušos stāvokli.
Piemēram, pašreizējās koncepcijas apgalvo, ka ERK1/2 (iepriekš aplūkota pirmajā hipotēzē) darbība izraisa opioīdu tolerances inhibīciju perikonduktoru pelēkās vielas neironos.
Šādi pētījumi liecina, ka opioīdu darbības mehānisms nav vienpusējs. Katra signālu kaskāde, molekulārie ceļi un molekulārās mijiedarbības iespējas ir svarīgas un nes sevī informāciju, kas kopā mums sniegs pilnīgu izpratni par problēmu. Zinot problēmas būtību, mēs varam to atrisināt.
.
Vai ir risinājums?
Opioīdie analgētiķi iedarbojas tā, ka pacientam, kas spiests tos lietot, ātri attīstās blakusparādības. Tas rada jautājumus par opioīdu lietošanas lietderību un likumību, kas krasi samazina to pieejamību pacientiem.
Cerams, ka drīzumā tiks atrisināta lielākā daļa, ja ne visas, tad vismaz visas opioīdu analgētisko līdzekļu lietošanas problēmas. Žurnālā Nature 2016. gadā tika publicēts raksts "Uz struktūru balstīta opioīdu pretsāpju līdzekļu ar samazinātu blakusparādību atklāšana", kurā aprakstīts interesants un svarīgs pētījums. Autoriem izdevās pietuvoties ilgi neatrisināmas un jau pazīstamas problēmas atrisināšanai - radīt narkotisko analgētisko līdzekli bez šai zāļu grupai raksturīgajām blakusparādībām. Ilgstoši prāta un datora meklējumos zinātnieki centās atrast piemērotu molekulu.
Sākotnēji tika iegūti vairāk nekā trīs miljoni molekulu, kas konformatīvi atbilda μ-receptora struktūrai. Pēc tam 2 500 labākie savienojumi tika manuāli analizēti, lai noteiktu to mijiedarbību ar receptoru aktīvā centra galvenajām polārajām vietām. No 23 atlasītajām molekulām septiņas uzrādīja vislielāko afinitāti pret μ-receptoru. Visaugstāk selektīvākais savienojums tika nosaukts par PZM21 (atcerieties nosaukumu - iespējams, ka nākotnē tas būs slavenība!).
Šī viela ietekmē opioīdu μ-receptoru šādi. Iepriekš tika minēts, ka β-arrestīns piestiprinās pie GPCR (μ-receptors) aktivizēts un fosforilēts pēc secīgām reakcijām. Tā pievienošanās nodrošina tālāku notikumu gaitu, kuras rezultāts ir blakusparādību rašanās.
Taču PZM21 darbojas tā, ka pat pēc fosforilēšanas, aktivēšanas un GPCR konformācijas maiņas β-arestīns nav pievienots receptoram. Tas ir saistīts ar paša μ-receptora konformācijas maiņu par labu tālākai G-neatkarīgā ceļa aktivizācijai, ar kuras palīdzību nerodas blakusparādības.
Tādējādi pieredze ar pārlieku ekspresētas GRK2 (G-protein-coupled receptor kinase2) klātbūtni bija apstiprinājums iepriekš minētajam. Tā ir serīna/treonīna proteīnkināžu grupa, kas atpazīst un fosforilē agonista aktivētos GPCR. Tas nozīmē, ka tās fosforilē μ-receptoru pēc tam, kad ligands-opioīds tam ir pievienojies. Tas ir vienīgais brīdis, kad β-arrestīns gaida, gatavs veicināt nevēlamu blakusparādību realizāciju. Taču μ-opioīdu receptora konformācija mainās tā, ka β-arrestīns nespēj ar to saistīties. Un eksperimentā tika pierādīts, ka pat GRK2 hiperekspresijas apstākļos pie maksimālās PZM21 koncentrācijas β-arrestīna saturs joprojām ir zems.
Šī viela ietekmē opioīdu μ-receptoru šādi. Iepriekš tika minēts, ka β-arrestīns piestiprinās pie GPCR (μ-receptors) aktivizēts un fosforilēts pēc secīgām reakcijām. Tā pievienošanās nodrošina tālāku notikumu gaitu, kuras rezultāts ir blakusparādību rašanās.
Taču PZM21 darbojas tā, ka pat pēc fosforilēšanas, aktivēšanas un GPCR konformācijas maiņas β-arestīns nav pievienots receptoram. Tas ir saistīts ar paša μ-receptora konformācijas maiņu par labu tālākai G-neatkarīgā ceļa aktivizācijai, ar kuras palīdzību nerodas blakusparādības.
Tādējādi pieredze ar pārlieku ekspresētas GRK2 (G-protein-coupled receptor kinase2) klātbūtni bija apstiprinājums iepriekš minētajam. Tā ir serīna/treonīna proteīnkināžu grupa, kas atpazīst un fosforilē agonista aktivētos GPCR. Tas nozīmē, ka tās fosforilē μ-receptoru pēc tam, kad ligands-opioīds tam ir pievienojies. Tas ir vienīgais brīdis, kad β-arrestīns gaida, gatavs veicināt nevēlamu blakusparādību realizāciju. Taču μ-opioīdu receptora konformācija mainās tā, ka β-arrestīns nespēj ar to saistīties. Un eksperimentā tika pierādīts, ka pat GRK2 hiperekspresijas apstākļos pie maksimālās PZM21 koncentrācijas β-arrestīna saturs joprojām ir zems.
Secinājums: ja PZM21 lieto kā μ-opioīdu agonistu, reakcijas ķēdi tālāk veido nevis β-arrestīna ceļš, bet gan ar G-proteīnu saistītais ceļš. Rezultātā tas izraisa pozitīvu terapeitisko efektu (analgēziju), un blakusparādības elpošanas nomākuma, kuņģa-zarnu trakta peristaltikas samazināšanās, fiziskas un garīgas atkarības veidā tiek izlīdzinātas. PZM21 maksimālais pretsāpju efekts in vivo ilga 180 minūtes bez blakusparādībām. Interesants ir PZM21 un morfīna iedarbības salīdzinājums. Piemēram, lietojot vienādu abu vielu devu, PZM21 pēc 15 minūtēm izraisīja pretsāpju efektu 87 % peļu, bet morfīns pēc 30 minūtēm - 92 % peļu.
Pētījuma autori tomēr uzsver, ka iespējams, ka daži šādi pozitīvi efekti salīdzinājumā ar citiem opioīdu μ-receptoru agonistiem ir radušies nejauši, tāpēc tiem nepieciešami papildu plaši testi. Turklāt, vai šāda nepieredzēta pozitīva iedarbība saglabāsies in vivo, ņemot vērā dažādas reakcijas un visus cilvēka organismā notiekošos dzīvībai svarīgos procesus. Kāda būs šāda medikamenta metabolisms, farmakokinētika un farmakodinamika, mums joprojām nav zināms.
.
Secinājums
Sāpes var ārstēt dažādos veidos: tās var paciest un mēģināt pārvarēt saskaņā ar Immanuela Kanta traktātu "Par gara spēku uzvarēt sāpīgas izjūtas tikai ar gribas spēku". Mēs varam par to filozofēt, kā saka Delia Guzmans: "Mums nevajadzētu cīnīties ar sāpēm, bet drīzāk uzskatīt tās par vadoni, par veidu, kā mūs brīdināt un likt mums pārdomāt un koriģēt savu rīcību.
. Sāpes var uztvert kā augsti organizētas sistēmas funkciju un aizsargreakciju, bet tas viss paliek novārtā, kad tās sajūtat paši vai redzat, kā tās jūt kāds cits. Ar sāpēm ir jācīnās, jāveic visi iespējamie pasākumi, lai atvieglotu cilvēka dzīvi, uzlabotu tās kvalitāti.
Pētījuma autori tomēr uzsver, ka iespējams, ka daži šādi pozitīvi efekti salīdzinājumā ar citiem opioīdu μ-receptoru agonistiem ir radušies nejauši, tāpēc tiem nepieciešami papildu plaši testi. Turklāt, vai šāda nepieredzēta pozitīva iedarbība saglabāsies in vivo, ņemot vērā dažādas reakcijas un visus cilvēka organismā notiekošos dzīvībai svarīgos procesus. Kāda būs šāda medikamenta metabolisms, farmakokinētika un farmakodinamika, mums joprojām nav zināms.
.
Secinājums
Sāpes var ārstēt dažādos veidos: tās var paciest un mēģināt pārvarēt saskaņā ar Immanuela Kanta traktātu "Par gara spēku uzvarēt sāpīgas izjūtas tikai ar gribas spēku". Mēs varam par to filozofēt, kā saka Delia Guzmans: "Mums nevajadzētu cīnīties ar sāpēm, bet drīzāk uzskatīt tās par vadoni, par veidu, kā mūs brīdināt un likt mums pārdomāt un koriģēt savu rīcību.
. Sāpes var uztvert kā augsti organizētas sistēmas funkciju un aizsargreakciju, bet tas viss paliek novārtā, kad tās sajūtat paši vai redzat, kā tās jūt kāds cits. Ar sāpēm ir jācīnās, jāveic visi iespējamie pasākumi, lai atvieglotu cilvēka dzīvi, uzlabotu tās kvalitāti.
Tagad mums atliek tikai sekot līdzi turpmākajiem daudzajiem klīniskajiem izmēģinājumiem un pētījumiem par šo ārkārtīgi interesanto un svarīgo atklājumu, varbūt gaidīt jaunus darbus, kas saistīti ar β-arrestīna iedarbības bloķēšanu, un varbūt arī pašiem piedalīties atklājumos. Tas viss, lai cilvēks, kam ir sāpes, nedzīvotu pēc Monte Kristo grāfa principa "gaidīt un cerēt", bet dzīvotu pilnvērtīgu dzīvi, iespēju robežās iekļaujot šajā jēdzienā visu pozitīvo.
