Psihodēliskās vielas, ko izmanto izklaides, ārstniecības vai rituālos nolūkos, ir bijušas plaši izplatītas visā cilvēces vēsturē. Vārda "psihedēliķis" grieķu valodas saknes ir psyche (prāts vai dvēsele) un delos (atklāt). Diemžēl Vjetnamas laikmetā psihedēliķi nonāca "hipiju" un kontrkultūras kustību lokā un zaudēja politisko atbalstu ASV.
Iespējams, ka šī ideoloģiskā pretestība izraisīja finansējuma ierobežojumus, kas izklāstīti 1970. gada Likumā par kontrolējamām vielām (Controlled Substances Act, CSA), kas kļuva par galveno regulatīvo šķērsli psihedēlisko savienojumu pētniecībai.
Kopš tā laika psihedēlisko vielu neirobioloģijas un farmakoloģijas nozare ir cīnījusies, lai atbrīvotos no šiem represētajiem un kriminalizētajiem kultūras elementiem. Līdz 20. gadsimta 90. gadiem to vadītāji bieži vien atturēja jaunos zinātniekus un ārstus no psihedēlisko savienojumu izpētes. Tomēr pēdējo trīs desmitgažu laikā augoša stingru zinātnieku un ārstu kopiena atkal ir paātrinājusi psihedēliju pētniecību, kā redzams turpmāk.
Iespējams, ka šī ideoloģiskā pretestība izraisīja finansējuma ierobežojumus, kas izklāstīti 1970. gada Likumā par kontrolējamām vielām (Controlled Substances Act, CSA), kas kļuva par galveno regulatīvo šķērsli psihedēlisko savienojumu pētniecībai.
Kopš tā laika psihedēlisko vielu neirobioloģijas un farmakoloģijas nozare ir cīnījusies, lai atbrīvotos no šiem represētajiem un kriminalizētajiem kultūras elementiem. Līdz 20. gadsimta 90. gadiem to vadītāji bieži vien atturēja jaunos zinātniekus un ārstus no psihedēlisko savienojumu izpētes. Tomēr pēdējo trīs desmitgažu laikā augoša stingru zinātnieku un ārstu kopiena atkal ir paātrinājusi psihedēliju pētniecību, kā redzams turpmāk.
Līdz brīdim, kad 1986. gadā tika izveidota Daudznozaru psihodēlisko pētījumu asociācija (Multidisciplinary Association for Psychedelic Studies, MAPS), psihedēlisko vielu terapeitiskā potenciāla pētījumi bija atsākušies. Pētnieki ir guvuši ievērojamus panākumus gan psihedēlisko savienojumu mērķu identificēšanā, gan neironu lokalizēšanā smadzenēs, kas ekspresē šūnu virsmas receptorus, kuri saistīti ar daudziem klasiskajiem halucinogēniem.
90. un 2000. gados fMRI un PET tehnoloģiju parādīšanās ļāva izšķiroši izprast akūtas psihedēliskās pieredzes ietekmi uz smadzeņu darbību. Pēdējo desmit gadu laikā pētnieki ir pētījuši ar psihedēliskiem līdzekļiem saistītos zāļu receptorus, izmantojot tādas metodes kā rentgena kristalogrāfija un krioEM, pakļaujot tos mūsdienīgiem in silico zāļu pētījumiem un ligandu prognozēšanai. Turpmāk sniegtajā laika grafikā redzami vairāki svarīgi notikumi psihedēlisko vielu pētniecībā un regulējumā kopš pagājušā gadsimta 50. gadiem.
2018. gadā dažas valstis sāka dekriminalizēt psihedēliskās vielas pēc tam, kad FDA nosauca psilocibīnu un MDMA par revolucionāriem ārstniecības līdzekļiem, un likums "Tiesības izmēģināt" ļāva ārstiem izrakstīt psihedēliskās vielas nedziedināmi slimiem pacientiem. Šodien daudzi valsts un privātie uzņēmumi cenšas pārliecināt FDA apstiprināt dažādas psihedēliskās zāles vai psihedēlisko zāļu atvasinājumus. Zemāk redzamajā tabulā ir parādītas indikācijas, uz kurām tie visbiežāk vēršas.
Tā kā 3. fāzē ir tikai viens klīniskais pētījums, psihedēliskie medikamenti ir agrīnā klīnisko pētījumu stadijā. Nākamajā diagrammā parādīts psihedēlisko savienojumu izmēģinājumu skaits katrā fāzē 2022. gada otrajā ceturksnī. Pēc mūsu konservatīvām aplēsēm to kopējais pārdošanas apjoms līdz 2030. gadamvarētu sasniegt 5,5 miljardus ASV dolāru gadā.
90. un 2000. gados fMRI un PET tehnoloģiju parādīšanās ļāva izšķiroši izprast akūtas psihedēliskās pieredzes ietekmi uz smadzeņu darbību. Pēdējo desmit gadu laikā pētnieki ir pētījuši ar psihedēliskiem līdzekļiem saistītos zāļu receptorus, izmantojot tādas metodes kā rentgena kristalogrāfija un krioEM, pakļaujot tos mūsdienīgiem in silico zāļu pētījumiem un ligandu prognozēšanai. Turpmāk sniegtajā laika grafikā redzami vairāki svarīgi notikumi psihedēlisko vielu pētniecībā un regulējumā kopš pagājušā gadsimta 50. gadiem.
2018. gadā dažas valstis sāka dekriminalizēt psihedēliskās vielas pēc tam, kad FDA nosauca psilocibīnu un MDMA par revolucionāriem ārstniecības līdzekļiem, un likums "Tiesības izmēģināt" ļāva ārstiem izrakstīt psihedēliskās vielas nedziedināmi slimiem pacientiem. Šodien daudzi valsts un privātie uzņēmumi cenšas pārliecināt FDA apstiprināt dažādas psihedēliskās zāles vai psihedēlisko zāļu atvasinājumus. Zemāk redzamajā tabulā ir parādītas indikācijas, uz kurām tie visbiežāk vēršas.
Tā kā 3. fāzē ir tikai viens klīniskais pētījums, psihedēliskie medikamenti ir agrīnā klīnisko pētījumu stadijā. Nākamajā diagrammā parādīts psihedēlisko savienojumu izmēģinājumu skaits katrā fāzē 2022. gada otrajā ceturksnī. Pēc mūsu konservatīvām aplēsēm to kopējais pārdošanas apjoms līdz 2030. gadamvarētu sasniegt 5,5 miljardus ASV dolāru gadā.
Šajā rakstā mēs aplūkojam psihedēlisko vielu neiroķīmiju un pētām pašreizējo klīnisko darbu ar psihedēliskām vielām. Pēc tam mēs novērtējam ieguldījumu riskus un iespējas, kas saistītas ar šo farmācijas apakšnozari. Mūsu mērķis ir aprakstīt inovāciju veidu, kam, mūsuprāt, būs izšķiroša nozīme šo savienojumu potenciāla atraisīšanā, lai uzlabotu cilvēku veselību.
.
Neiropsihodēliskā ķīmija
Neiromediatoram 5-hidroksitriptamīnam (5-HT), kas plašāk pazīstams kā serotonīns, ir plašs molekulāro funkciju spektrs bezmugurkaulniekiem, mugurkaulniekiem, augiem, sēnēm un pat vienšūnas organismiem. Cilvēkam dažādos audos ir vairāk nekā četrpadsmit dažādi serotonīna receptori. Ar šiem receptoriem saistītie pakārtotie signāli ir saistīti ar atkarību, agresiju, apetīti, trauksmi, asinsspiedienu, sirdsdarbību, seksualitāti, termoregulāciju, atmiņu, uztveri, kuņģa un zarnu trakta motoriku, miegu un daudz ko citu.
.
Vienam no šiem receptoriem, 5-HT2, ir trīs apakštipi - 5-HT2a, 5-HT2b un 5-HT2c - un tas pilda vairākas funkcionālās funkcijas, kā norādīts turpmāk. Zinātnieki uzskata, ka 5-HT2a ir vissvarīgākais serotonīna receptors "klasiskās" psihedēliskās pieredzes izraisīšanai.
.
Neiropsihodēliskā ķīmija
Neiromediatoram 5-hidroksitriptamīnam (5-HT), kas plašāk pazīstams kā serotonīns, ir plašs molekulāro funkciju spektrs bezmugurkaulniekiem, mugurkaulniekiem, augiem, sēnēm un pat vienšūnas organismiem. Cilvēkam dažādos audos ir vairāk nekā četrpadsmit dažādi serotonīna receptori. Ar šiem receptoriem saistītie pakārtotie signāli ir saistīti ar atkarību, agresiju, apetīti, trauksmi, asinsspiedienu, sirdsdarbību, seksualitāti, termoregulāciju, atmiņu, uztveri, kuņģa un zarnu trakta motoriku, miegu un daudz ko citu.
.
Vienam no šiem receptoriem, 5-HT2, ir trīs apakštipi - 5-HT2a, 5-HT2b un 5-HT2c - un tas pilda vairākas funkcionālās funkcijas, kā norādīts turpmāk. Zinātnieki uzskata, ka 5-HT2a ir vissvarīgākais serotonīna receptors "klasiskās" psihedēliskās pieredzes izraisīšanai.
Lai gan arī citi ceļi, piemēram, kappa-opioīdu receptoru (KOR) ceļš un N-metil-D-aspartāta (NMDA) receptoru ceļš, ir iesaistīti atšķirīgu psihedēlisko vai psihedēliskiem līdzīgu pieredzi, šajā rakstā mēs definēsim "klasisko psihedēlisko pieredzi". Psihedēliķi kā savienojumu apakškopa, kas ir 5-HT2a receptora agonisti (t. i., savienojumi, kas saistās ar receptoru un aktivizē tā pakārtoto signalizāciju).
Uzņemšanas laikā psihedēliķi mijiedarbojas ar 5-NT2a un citiem receptoriem, izraisot plašas un spēcīgas izmaiņas smadzeņu funkcijās. Daži no fiziskajiem efektiem ir trīce, zīlīšu paplašināšanās, asinsspiediena, sirdsdarbības un motorisko funkciju izmaiņas. Galvenās indikācijas 5-HT2a agonistu lietošanai ir ārstēšanai rezistenta depresija (TRD), lieli depresīvi traucējumi (MDD), pēctraumatiski stresa traucējumi (PTSD) un migrēna.
Kā minēts iepriekš, KOR un NMDA agonisti rada atšķirīgas halucinogēnas jeb psihedēliskas sajūtas. Piemēram, KOR signalizācijai ir svarīga nozīme uztveres, sāpju, motorisko funkciju un atkarības veidošanā. Uzņēmumi, kas pēta KOR agonistus, piemēram, salvinorīnu A un ibogaīnu, parasti pievēršas atkarībai, alkoholismam un opioīdu lietošanas traucējumiem (OUD).
Turpmāk dotajās tabulās ir uzsvērts nozares plašums, apkopojot psihedēliķu klāstu, kas pašlaik tiek pētīti klīniskajos vai pirmsklīniskajos pētījumos. Šajā rakstā galvenā uzmanība pievērsta psilocibīnam, jo tas ir salīdzinoši nobriedušā klīniskās attīstības stadijā.
Prognozes pēc būtības ir ierobežotas, un uz tām nevajadzētu paļauties. Nav ieteicams pirkt, pārdot vai turēt kādu konkrētu vērtspapīru. Piezīme. Šajā tabulā sniegts efektivitātes normalizēts vairāku psihotropo vielu serotonīna un kappa-opioīdu receptoru saistīšanās stipruma salīdzinājums, un tajā iekļauts to indikāciju saraksts, uz kurām mērķē uzņēmumi, kas klīniskajos pētījumos psihedēlisko vai no psihedēliskiem līdzekļiem atvasinātu terapiju.
Akūta psihedēliskā pieredze
Ņemot vērā problēmas, kas saistītas ar akūtas psihedēliskās pieredzes objektīvu mērīšanu, zinātnieki ir pievērsušies psihedēlisko savienojumu neiroķīmijas izpratnei, cerot uz skaidru šo efektu izskaidrojumu. Lai gan psihedēlisko savienojumu kā psihiatrisko zāļu lietderība var būt vai nebūt nesaraujami saistīta ar šo pārdzīvojumu raksturu, mēs uzskatām, ka, godprātīgi cenšoties novērtēt psihedēlisko vielu terapeitisko potenciālu, tos nedrīkst ignorēt.
.
Saseksas Universitātes kognitīvās un skaitļošanas neirobioloģijas profesors Anils Sets (Anil Seth) savā TED lekcijā "Jūsu smadzenes halucinē jūsu apzināto realitāti" (Your Brain Hallucinates Your Conscious Reality) novēroja, ka uztvere ir atkarīga ne tikai no "signāliem, kas nonāk jūsu smadzenēs no ārpasaules", bet arī: "...ja ne vairāk, tad no uztveres prognozēm, kas iet pretējā virzienā".
Ko darīt, ja šīs "uztveres prognozes" kļūst daudz spēcīgākas vai vājākas nekā parasti? Vai katrs stimuls šķistu mulsinošs vai grūti atšķirams? Vai viss izskatītos vienādi?
Google "Deep Dream VR, mākslīgā intelekta vadītā halucināciju mašīna" ir radījusi virtuālu pieredzi, kas mēģina imitēt pārāk stingru objektu klasifikācijas prognožu ietekmi uz uztveri, kas, lai gan nav perfekta psihedēliskās pieredzes simulācija, tomēr, mūsuprāt, sniedz pārliecinošu modeli, lai izprastu halucinogēno vielu ietekmi uz cilvēka vizuālo apstrādi, kā parādīts šeit.
Ņemot vērā problēmas, kas saistītas ar akūtas psihedēliskās pieredzes objektīvu mērīšanu, zinātnieki ir pievērsušies psihedēlisko savienojumu neiroķīmijas izpratnei, cerot uz skaidru šo efektu izskaidrojumu. Lai gan psihedēlisko savienojumu kā psihiatrisko zāļu lietderība var būt vai nebūt nesaraujami saistīta ar šo pārdzīvojumu raksturu, mēs uzskatām, ka, godprātīgi cenšoties novērtēt psihedēlisko vielu terapeitisko potenciālu, tos nedrīkst ignorēt.
.
Saseksas Universitātes kognitīvās un skaitļošanas neirobioloģijas profesors Anils Sets (Anil Seth) savā TED lekcijā "Jūsu smadzenes halucinē jūsu apzināto realitāti" (Your Brain Hallucinates Your Conscious Reality) novēroja, ka uztvere ir atkarīga ne tikai no "signāliem, kas nonāk jūsu smadzenēs no ārpasaules", bet arī: "...ja ne vairāk, tad no uztveres prognozēm, kas iet pretējā virzienā".
Ko darīt, ja šīs "uztveres prognozes" kļūst daudz spēcīgākas vai vājākas nekā parasti? Vai katrs stimuls šķistu mulsinošs vai grūti atšķirams? Vai viss izskatītos vienādi?
Google "Deep Dream VR, mākslīgā intelekta vadītā halucināciju mašīna" ir radījusi virtuālu pieredzi, kas mēģina imitēt pārāk stingru objektu klasifikācijas prognožu ietekmi uz uztveri, kas, lai gan nav perfekta psihedēliskās pieredzes simulācija, tomēr, mūsuprāt, sniedz pārliecinošu modeli, lai izprastu halucinogēno vielu ietekmi uz cilvēka vizuālo apstrādi, kā parādīts šeit.
Lai novērtētu uztveres divvirzienu kustību un to, kā prāts var aizpildīt informācijas nepilnības, lai sniegtu prātam darbojošos realitātes modeli, aplūkojiet tādus attēlus kā Akiyoshi Kitaoka "Rotējošās čūskas", kas parādīti turpmāk. Šis statiskais attēls rada tā saukto "perifēriskās dreifēšanas ilūziju", radot signālu, kas maldina to smadzeņu daļu, kura atbild par kustības uztveri.
Lai gan daži zinātnieki, piemēram, Robin Carhart-Harris un Roland Griffiths, ir atklājuši psihedēliskās pieredzes būtību, saikne starp uztveres izkropļojumiem un mistiskiem pārdzīvojumiem joprojām nav skaidra. Neraugoties uz to, daži pētījumi pierāda, ka klasisko halucinogēnu, piemēram, psilocibīna, lietošana var radīt ilgstošu psihoterapeitisku efektu.
.
Neiropsihodēzijas zinātnes padomi
Dažos pētījumos psihedēliķi ir saistīti ar funkcionālo savienojumu starp smadzeņu tīkliem palielināšanos. Šis rezultāts atbilst sinapšu blīvuma palielinājumam cūkām pēc psilocibīna lietošanas. Tas arī apstiprina Proceedings of the National Academy secinājumu, ka psilocibīns pastiprina dendrītisko dzīslu veidošanos peļu garozas neironos, uzlabojot sinaptisko plastiskumu.
Agrīni pierādījumi liecina, ka psihedēliķu tā sauktā "psihoplastogēnā" ietekme var būt saistīta ar pašu psihedēlisko pieredzi. Bez psihedēliskās pieredzes, piemēram, tabernatalogs, neklasiskā psihedēliskā ibogaīna analogs, pelēm izraisīja psihoplastogēno iedarbību. Zīmīgi, ka psilocibīna lietošana korelēja ar asins plūsmas samazināšanos amigdaloīdajā ķermenī, kas kontrolē bailes un trauksmi. Šķiet, ka psihedēliķi samazina alfa viļņus vai elektriskos ritmus noteiktās smadzeņu zonās. Alfa ritmi ir saistīti ar uztveres apstrādi "posterior cingulate gyrus", kuras samazināšanās, šķiet, izraisa ego zudumu akūtas psihedēliskās pieredzes laikā.
Saistīti pētījumi liecina, ka psilocibīns atslēdz "noklusējuma režīma tīklu" (DMN), smadzeņu tīklu, kas atbildīgs par autobiogrāfiskās informācijas glabāšanu un starppersonu attiecību izpratni un viedokli par pagātni un nākotni. Turklāt DMN "atiestatīšanas" pakāpe, šķiet, ļauj prognozēt atbildes reakciju uz ārstēšanu. Šie dati liecina, ka psilocibīna psihoterapeitiskā iedarbība ir atkarīga no robeždevas, kas ir pietiekami liela, lai izraisītu DMN "atiestatīšanu". Lai gan šie dati nav pietiekami spēcīgi, lai tos noraidītu, tie liecina, ka psilocibīna "mikrodozēšana" nav efektīva depresijas ārstēšanā.
.
Neiropsihodēzijas zinātnes padomi
Dažos pētījumos psihedēliķi ir saistīti ar funkcionālo savienojumu starp smadzeņu tīkliem palielināšanos. Šis rezultāts atbilst sinapšu blīvuma palielinājumam cūkām pēc psilocibīna lietošanas. Tas arī apstiprina Proceedings of the National Academy secinājumu, ka psilocibīns pastiprina dendrītisko dzīslu veidošanos peļu garozas neironos, uzlabojot sinaptisko plastiskumu.
Agrīni pierādījumi liecina, ka psihedēliķu tā sauktā "psihoplastogēnā" ietekme var būt saistīta ar pašu psihedēlisko pieredzi. Bez psihedēliskās pieredzes, piemēram, tabernatalogs, neklasiskā psihedēliskā ibogaīna analogs, pelēm izraisīja psihoplastogēno iedarbību. Zīmīgi, ka psilocibīna lietošana korelēja ar asins plūsmas samazināšanos amigdaloīdajā ķermenī, kas kontrolē bailes un trauksmi. Šķiet, ka psihedēliķi samazina alfa viļņus vai elektriskos ritmus noteiktās smadzeņu zonās. Alfa ritmi ir saistīti ar uztveres apstrādi "posterior cingulate gyrus", kuras samazināšanās, šķiet, izraisa ego zudumu akūtas psihedēliskās pieredzes laikā.
Saistīti pētījumi liecina, ka psilocibīns atslēdz "noklusējuma režīma tīklu" (DMN), smadzeņu tīklu, kas atbildīgs par autobiogrāfiskās informācijas glabāšanu un starppersonu attiecību izpratni un viedokli par pagātni un nākotni. Turklāt DMN "atiestatīšanas" pakāpe, šķiet, ļauj prognozēt atbildes reakciju uz ārstēšanu. Šie dati liecina, ka psilocibīna psihoterapeitiskā iedarbība ir atkarīga no robeždevas, kas ir pietiekami liela, lai izraisītu DMN "atiestatīšanu". Lai gan šie dati nav pietiekami spēcīgi, lai tos noraidītu, tie liecina, ka psilocibīna "mikrodozēšana" nav efektīva depresijas ārstēšanā.
Tomēr, kā norāda Robin Carhart-Harris, stāstījums par DMN pārāk vienkāršo sarežģīto pamatmehānismu. Viņš un citi zinātnieki ir atklājuši saikni starp psihedēlisko pieredzi un savienojamības pakāpi starp "unimodāliem" un "transmodāliem" smadzeņu tīkliem. Unimodālie tīkli apstrādā informāciju no vienas sensorās modalitātes, piemēram, vizuālās vai dzirdes, savukārt transmodālie tīkli uzrāda aktivitātes pieaugumu, kas nav saistīts ar kādu no sensorās informācijas avotiem. Šķiet, ka transmodālie reģioni kalpo kā starpnieki, kas savieno un integrē gan sensoro, gan kognitīvo informāciju.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34100349/
Citi pētījumi liecina, ka psihedēliķi var pastiprināt unimodālo un transmodālo krustenisko mijiedarbību jeb "saspiešanu" garozas hierarhijā . Šādu kompresiju var novērot šizofrēnijas pacientiem, kas liecina par neiroloģisku pamatu konkrētās un abstraktās izziņas sajaukšanai gan šizofrēnijas, gan psihedēlisko smadzeņu stāvokļos. Nav pārsteidzoši, ka viens no izplatītākajiem šizofrēnijas ārstēšanas medikamentiem - torazīns - ir 5-HT2a antagonists jeb blokators.
.
Smadzeņu spējas atšķirt konkrēto no abstraktā pasliktināšanās uzsver vides nozīmi psihedēliskā pieredzē. Lai gan pētījumos bieži tiek izmantoti gidi, mūzika un citi nomierinoši stimuli, katra faktora nozīmes noteikšana klīniskajos rezultātos ir metodoloģisks izaicinājums.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34100349/
Citi pētījumi liecina, ka psihedēliķi var pastiprināt unimodālo un transmodālo krustenisko mijiedarbību jeb "saspiešanu" garozas hierarhijā . Šādu kompresiju var novērot šizofrēnijas pacientiem, kas liecina par neiroloģisku pamatu konkrētās un abstraktās izziņas sajaukšanai gan šizofrēnijas, gan psihedēlisko smadzeņu stāvokļos. Nav pārsteidzoši, ka viens no izplatītākajiem šizofrēnijas ārstēšanas medikamentiem - torazīns - ir 5-HT2a antagonists jeb blokators.
.
Smadzeņu spējas atšķirt konkrēto no abstraktā pasliktināšanās uzsver vides nozīmi psihedēliskā pieredzē. Lai gan pētījumos bieži tiek izmantoti gidi, mūzika un citi nomierinoši stimuli, katra faktora nozīmes noteikšana klīniskajos rezultātos ir metodoloģisks izaicinājums.
Psihedēliķu apstiprināšanas riski un perspektīvas
Amerikas Savienotajās Valstīs aplēstais apvienotais ekonomiskais slogs, kas saistīts ar lielajiem depresīvajiem traucējumiem (MDD), opioīdu lietošanas traucējumiem (OUD) un posttraumatiskā stresa traucējumiem (PTSD), 2022. gadā ir ~ 1,4 triljoni ASV dolāru gadā. Tiešās veselības aprūpes izmaksas ir ~ 270 miljardi ASV dolāru. Eksperti lēš, ka 2022. gadā ar šīm indikācijām saistīto ASV farmācijas produktu pārdošanas apjoms gadā sasniegs 44 miljardus ASV dolāru jeb ~3,1 % no kopējā ekonomiskā sloga.
MDD ārstēšanai tradicionālā farmakoterapija ar selektīvajiem serotonīna atpakaļsaistes inhibitoriem (SSRI) vai tricikliskajiem antidepresantiem (TCA) var prasīt mēnešiem ilgu devu kalibrēšanu, turklāt efektivitāte dažādiem pacientiem ievērojami atšķiras. Šī pieeja ir rentabla vidēji smagas līdz smagas depresijasgadījumā . Depresijai kļūstot smagākai, tradicionālās ārstēšanas metodes, piemēram, SSAI, kļūst daudz mazāk rentablas. Lai uzsvērtu šo problēmu, ASV Medicīnas un medicīnas pakalpojumu centrs (Centers for Medicare and Medicaid Services) lēš, ka tikai 20 % pacientu, kas ārstēti no MDD, reaģē daļēji bez remisijas, un 50 % pacientu nereaģē vispār. Vienā pētījumā konstatēts, ka 55 % MDD pacientu pārtrauca ārstēšanu pēc pieciem mēnešiem. Tā kā veselības aprūpes pakalpojumu apmaksātāji biežāk maksā par zālēm ar lielāku efektivitāti (un pacienti biežāk lieto zāles), eksperti sagaida, ka psihodēliskā terapija iegūs ievērojamu vērtību.
.
Mūsuprāt, viens no svarīgākajiem faktoriem, kas ierobežo psihedēliķu pārdošanu, ir tas, ka tiem nepieciešama ārsta uzraudzība. Lai novērtētu psilocibīna cenas un izmaksas saskaņā ar pašreizējiem noteikumiem, ņemiet vērā esketamīna ekonomiku. Esketamīns (saukts arī par S-ketamīnu) ir ketamīna S-enantiomērs. Ketamīns kā anestēzijas un nomierinošs līdzeklis tiek lietots vai ļaunprātīgi izmantots kopš 20. gadsimta 60. gadiem.
Ketamīns izraisa eiforisku, disociatīvu un amnezioģenisku iedarbību, kas padarījusi to par populāru ielas narkotiku. Esketamīns ir Johnson & Johnson mēģinājums atkārtoti izmantot ketamīnu MDD un TRD ārstēšanai. Lai gan ketamīns nav psihedēliķis, to parasti izraksta specializētos ārstniecības centros, un pēc lietošanas ir nepieciešama divu stundu novērošana. Tā kā ketamīna iedarbība ilgst aptuveni divas nedēļas, esketamīna terapijas gadā var būt divdesmit vai vairāk ievadīšanas seansu.
Amerikas Savienotajās Valstīs aplēstais apvienotais ekonomiskais slogs, kas saistīts ar lielajiem depresīvajiem traucējumiem (MDD), opioīdu lietošanas traucējumiem (OUD) un posttraumatiskā stresa traucējumiem (PTSD), 2022. gadā ir ~ 1,4 triljoni ASV dolāru gadā. Tiešās veselības aprūpes izmaksas ir ~ 270 miljardi ASV dolāru. Eksperti lēš, ka 2022. gadā ar šīm indikācijām saistīto ASV farmācijas produktu pārdošanas apjoms gadā sasniegs 44 miljardus ASV dolāru jeb ~3,1 % no kopējā ekonomiskā sloga.
MDD ārstēšanai tradicionālā farmakoterapija ar selektīvajiem serotonīna atpakaļsaistes inhibitoriem (SSRI) vai tricikliskajiem antidepresantiem (TCA) var prasīt mēnešiem ilgu devu kalibrēšanu, turklāt efektivitāte dažādiem pacientiem ievērojami atšķiras. Šī pieeja ir rentabla vidēji smagas līdz smagas depresijasgadījumā . Depresijai kļūstot smagākai, tradicionālās ārstēšanas metodes, piemēram, SSAI, kļūst daudz mazāk rentablas. Lai uzsvērtu šo problēmu, ASV Medicīnas un medicīnas pakalpojumu centrs (Centers for Medicare and Medicaid Services) lēš, ka tikai 20 % pacientu, kas ārstēti no MDD, reaģē daļēji bez remisijas, un 50 % pacientu nereaģē vispār. Vienā pētījumā konstatēts, ka 55 % MDD pacientu pārtrauca ārstēšanu pēc pieciem mēnešiem. Tā kā veselības aprūpes pakalpojumu apmaksātāji biežāk maksā par zālēm ar lielāku efektivitāti (un pacienti biežāk lieto zāles), eksperti sagaida, ka psihodēliskā terapija iegūs ievērojamu vērtību.
.
Mūsuprāt, viens no svarīgākajiem faktoriem, kas ierobežo psihedēliķu pārdošanu, ir tas, ka tiem nepieciešama ārsta uzraudzība. Lai novērtētu psilocibīna cenas un izmaksas saskaņā ar pašreizējiem noteikumiem, ņemiet vērā esketamīna ekonomiku. Esketamīns (saukts arī par S-ketamīnu) ir ketamīna S-enantiomērs. Ketamīns kā anestēzijas un nomierinošs līdzeklis tiek lietots vai ļaunprātīgi izmantots kopš 20. gadsimta 60. gadiem.
Ketamīns izraisa eiforisku, disociatīvu un amnezioģenisku iedarbību, kas padarījusi to par populāru ielas narkotiku. Esketamīns ir Johnson & Johnson mēģinājums atkārtoti izmantot ketamīnu MDD un TRD ārstēšanai. Lai gan ketamīns nav psihedēliķis, to parasti izraksta specializētos ārstniecības centros, un pēc lietošanas ir nepieciešama divu stundu novērošana. Tā kā ketamīna iedarbība ilgst aptuveni divas nedēļas, esketamīna terapijas gadā var būt divdesmit vai vairāk ievadīšanas seansu.
Agrīnie klīniskie pierādījumi liecina, ka psilocibīns ir efektīvāks un iedarbīgāks vidēji smagas līdz smagas depresijas ārstēšanā, jo to lieto reizi gadā vai divas reizes gadā un tā recidīvu biežums ir mazāks. Tabulā turpmāk parādīta skaidra psilocibīna ilglaicīguma priekšrocība. Ar psilocibīna lietošanu saistītās depresijas recidīvu biežums viena gada laikā ir aptuveni 2,5 reizes mazāks nekā esketamīna lietošanas gadījumā.
Klīniskajos pētījumos atbildes reakcijas rādītāji uz psilocibīnu ir bijuši par 5-10 procentpunktiem augstāki nekā atbildes reakcijas rādītāji uz escetamīnu. Pamatojoties uz "izmaksām par dienu bez depresijas" (DFD), ja uzņemšanas izmaksas, ieskaitot ārsta uzraudzību, atbalsta personālu un testēšanu, paliek relatīvi nemainīgas, mēs uzskatām, ka apdrošinātājiem vajadzētu būt gataviem maksāt 16 900 ASV dolāru par psilocibīna devu, lai sasniegtu tādu pašu rezultātu kā escetamīns, kā parādīts tālāk dotajā izkliedes diagrammā.
Pētnieki novērtēja atbildes reakciju uz dažādām antidepresantu terapijām, dalot pacientu skaitu ar uzlabojumiem ārstēšanas grupā ar pacientu skaitu ar uzlabojumiem kontroles grupā. Pamatojoties uz šo izmaksu un ieguvumu analīzi, psilocibīns uzrādīja labākus rezultātus nekā tradicionālie antidepresanti un escetamīns.
Psihedēlisko narkotiku pētījumu moratorijs no 1970. līdz 1990. gadam aizkavēja centienus uzlabot 5-HT2a agonistu, piemēram, psilocibīna un N,N-dimetiltriptamīna (DMT) , farmakoloģiskās īpašības. Tomēr daudziem farmaceitiskajiem līdzekļiem, tostarp migrēnas ārstēšanai paredzētajiem medikamentiem zolmitriptānam un bromokriptīnam, ir kopīga ķīmiskā bāze ar klasiskajiem psihedēliskiem līdzekļiem.
.
CSA ierobežojumi nav atturējuši farmakologus atrast molekulas, kas pieder pie tās pašas saimes kā psihedēliķi. Tā vietā tie, šķiet, ir kavējuši centienus izprast to molekulu terapeitisko potenciālu, kas darbojas kā 5-HT2a receptora agonisti. FDA apstiprināto antagonistu (blokatoru) zāļu skaits pārsniedz 5-HT2 receptoru agonistu (aktivatoru) zāļu skaitu, kā norādīts turpmāk.
Klīniskajos pētījumos atbildes reakcijas rādītāji uz psilocibīnu ir bijuši par 5-10 procentpunktiem augstāki nekā atbildes reakcijas rādītāji uz escetamīnu. Pamatojoties uz "izmaksām par dienu bez depresijas" (DFD), ja uzņemšanas izmaksas, ieskaitot ārsta uzraudzību, atbalsta personālu un testēšanu, paliek relatīvi nemainīgas, mēs uzskatām, ka apdrošinātājiem vajadzētu būt gataviem maksāt 16 900 ASV dolāru par psilocibīna devu, lai sasniegtu tādu pašu rezultātu kā escetamīns, kā parādīts tālāk dotajā izkliedes diagrammā.
Pētnieki novērtēja atbildes reakciju uz dažādām antidepresantu terapijām, dalot pacientu skaitu ar uzlabojumiem ārstēšanas grupā ar pacientu skaitu ar uzlabojumiem kontroles grupā. Pamatojoties uz šo izmaksu un ieguvumu analīzi, psilocibīns uzrādīja labākus rezultātus nekā tradicionālie antidepresanti un escetamīns.
Psihedēlisko narkotiku pētījumu moratorijs no 1970. līdz 1990. gadam aizkavēja centienus uzlabot 5-HT2a agonistu, piemēram, psilocibīna un N,N-dimetiltriptamīna (DMT) , farmakoloģiskās īpašības. Tomēr daudziem farmaceitiskajiem līdzekļiem, tostarp migrēnas ārstēšanai paredzētajiem medikamentiem zolmitriptānam un bromokriptīnam, ir kopīga ķīmiskā bāze ar klasiskajiem psihedēliskiem līdzekļiem.
.
CSA ierobežojumi nav atturējuši farmakologus atrast molekulas, kas pieder pie tās pašas saimes kā psihedēliķi. Tā vietā tie, šķiet, ir kavējuši centienus izprast to molekulu terapeitisko potenciālu, kas darbojas kā 5-HT2a receptora agonisti. FDA apstiprināto antagonistu (blokatoru) zāļu skaits pārsniedz 5-HT2 receptoru agonistu (aktivatoru) zāļu skaitu, kā norādīts turpmāk.
Interesanti, ka aizspriedumi pret 5-HT2a agonistiem var būt ne tikai novecojušu noteikumu vai kultūras stigmas dēļ. Lai gan pētījumi liecina, ka lielākā daļa klasisko psihedēliķu reti izraisa nevēlamus neirotoksiskus, kardioloģiskus vai psihiatriskus notikumus, zāles, kas darbojas kā 5-HT2a agonisti - un ir apstiprinātas FDA - dažkārt izraisa.
Trīs daļējie 5-HT2a agonisti - efavirenzs (HIV antiretrovīrusu zāles), meflokvīns (pretmalārijas zāles) un mefisergīds (migrēnas profilakse, apstiprinājums atsaukts) - ir saistīti ar sirds vārstuļu darbības traucējumiem. Lai gan tas nenozīmē, ka 5-HT2a agonisms pats par sevi izraisa sirds aritmiju, tas liecina, ka savienojumi, kas darbojas kā 5-HT2a agonisti, un savienojumi, kas modulē sirds darbības potenciālus, var pārklāties.
Apsveriet ibogīnu, psihedēlisko narkotiku, ko iegūst no tabernates ibogas koka saknes mizas. Kopš 20. gadsimta 90. gadiem zinātnieki ir pētījuši ibogaīnu kā potenciālu medikamentu atkarības ārstēšanai.
Neraugoties uz pierādījumiem, ka tas ir efektīvāks par daudzām pašreizējām opioīdu lietošanas traucējumu (OUD) ārstēšanas iespējām, FDA nav apstiprinājusi ibogaīnu. Lai gan FDA var šķist aizspriedumaina pret medikamentiem, kas izraisa psihedēliskus pārdzīvojumus, vēl viens izskaidrojums ir tas, ka ibogaīns ir saistīts ar 27 ar sirds un asinsvadu slimībām saistītiem nāves gadījumiem, no kuriem daudzi bija pacientiem, kuriem iepriekš nav bijušas sirds un asinsvadu slimības.
Trīs daļējie 5-HT2a agonisti - efavirenzs (HIV antiretrovīrusu zāles), meflokvīns (pretmalārijas zāles) un mefisergīds (migrēnas profilakse, apstiprinājums atsaukts) - ir saistīti ar sirds vārstuļu darbības traucējumiem. Lai gan tas nenozīmē, ka 5-HT2a agonisms pats par sevi izraisa sirds aritmiju, tas liecina, ka savienojumi, kas darbojas kā 5-HT2a agonisti, un savienojumi, kas modulē sirds darbības potenciālus, var pārklāties.
Apsveriet ibogīnu, psihedēlisko narkotiku, ko iegūst no tabernates ibogas koka saknes mizas. Kopš 20. gadsimta 90. gadiem zinātnieki ir pētījuši ibogaīnu kā potenciālu medikamentu atkarības ārstēšanai.
Neraugoties uz pierādījumiem, ka tas ir efektīvāks par daudzām pašreizējām opioīdu lietošanas traucējumu (OUD) ārstēšanas iespējām, FDA nav apstiprinājusi ibogaīnu. Lai gan FDA var šķist aizspriedumaina pret medikamentiem, kas izraisa psihedēliskus pārdzīvojumus, vēl viens izskaidrojums ir tas, ka ibogaīns ir saistīts ar 27 ar sirds un asinsvadu slimībām saistītiem nāves gadījumiem, no kuriem daudzi bija pacientiem, kuriem iepriekš nav bijušas sirds un asinsvadu slimības.
Vēl vairāk sarežģījumus rada problēmas, kas saistītas ar psihedēlisko savienojumu klīnisko izmēģinājumu veikšanu. Tiem nepieciešamas stingras validācijas procedūras, kas ierobežo izlases lielumu un statistisko jaudu. Turklāt pašizvēle var izkropļot rezultātus, jo īpaši tad, ja galīgie rādītāji ir balstīti uz subjektīvas pieredzes mērījumiem. Visbeidzot, ir grūti noslepenot gan ārstus, gan izmēģinājumu dalībniekus, jo atšķirība starp placebo un eksperimentālo savienojumu ir acīmredzama.
situācija mainās, lai gan politiskā dinamika joprojām var būt šķērslis daudzu šo vielu apstiprināšanai. Valdība pašlaik kontrolējamās vielas klasificē piecos dažādos sarakstos, kā norādīts turpmāk.
situācija mainās, lai gan politiskā dinamika joprojām var būt šķērslis daudzu šo vielu apstiprināšanai. Valdība pašlaik kontrolējamās vielas klasificē piecos dažādos sarakstos, kā norādīts turpmāk.
Noziedzīga nodarījuma vai pārkāpuma līmenis par narkotiku glabāšanu šajos sarakstos var atšķirties dažādās pavalstīs. FDA apstiprinājums psilocibīnam, mūsdienās klasiskajam I saraksta halucinogēnam, varētu samazināt tā iekļaušanu zemākā sarakstā, tādējādi potenciāli samazinot DEA iespējas saukt pie atbildības personas, kas to glabā vai izplata. Tomēr, ja FDA apstiprinās konkrētu psilocibīna farmaceitisko preparātu, jebkurš cits preparāts, kas nav šī zāļu forma, joprojām varētu tikt iekļauts I sarakstā.
Nesen regulējošās aģentūras ir ļāvušas pētniekiem efektīvāk veikt kontrolējamo vielu klīniskos izmēģinājumus.
Tomēr Nacionālā narkomānijas institūta direktore Nora Volkova (Nora Volkow), liecinot ASV Tiesā, norādīja, ka "Zāļu ļaunprātīgas izmantošanas nacionālā institūta direktors , kas ir atbildīgs par narkotiku lietošanu , ir atbildīgs par to, ka Pārstāvju palātas Veselības apakškomisijā 2021. gada decembrī, ka I saraksta vielu izpēte aizņem vairāk laika, ir daudz dārgāka, un pat pieredzējuši pētnieki ziņo, ka jaunas I saraksta vielas reģistrācijas iegūšana, jaunu vielu pievienošana esošajai reģistrācijai vai apstiprinājuma saņemšana pētījuma protokola maiņai ir laikietilpīga.
Klīniskās izstrādes laiks ir cieši saistīts ar programmas izmaksām, kā norādīts turpmāk. Vēsturiski 22 % klīnisko pētījumu ir bijuši neveiksmīgi finansējuma trūkuma dēļ. Ilgāks klīniskās izstrādes cikls ir cieši saistīts ar dalībnieku skaita samazināšanos un neatbilstošu dozēšanu, kas vēl vairāk samazina apstiprināšanas iespējamību.
Mūsuprāt, psilocibīns var sniegt papildu uzlabojumus smagu depresijas traucējumu (MDD) un ārstēšanai rezistentas depresijas (TRD) ārstēšanā, īpaši kombinācijā ar tradicionālajiem antidepresantiem un kognitīvi uzvedības terapiju (CBT).
Tomēr, lai novērstu serotonīnerģisko toksicitāti un citas nevēlamas mijiedarbības, pacientiem, kuri lieto selektīvos serotonīna atpakaļsaistes inhibitorus (SSAI) vai citus antidepresantus, divas līdz četras nedēļas būs jāpārtrauc citu zāļu lietošana.
Secinājums
Mēs esam izpētījuši ar psihedēliskiem līdzekļiem, jo īpaši psilocibīnu, saistītās terapeitiskās priekšrocības un ieguldījumu perspektīvas. Lai gan šis kopsavilkums par notiekošo darbu saistībā ar psihedēliskiem līdzekļiem nekādā ziņā nav izsmeļošs, mēs ceram, ka tas ir noderīgs sākumpunkts investoriem, kas vēlas novērtēt šo jomu.
Lai gan psihedēliskiem līdzekļiem ir potenciāls uzlabot tādu garīgās veselības traucējumu kā MDD, TRD, PTSD un OUD ārstēšanu, tie ir saistīti arī ar ekonomiskiem, regulatīviem un veselības riskiem, kas investoriem, zāļu izstrādātājiem un pacientiem rūpīgi jāapsver.
Psilocibīna potenciālo cenu var ierobežot vairāki faktori, kas šajā rakstā nav pilnībā aplūkoti, tostarp: psilocibīna rekolekciju centru konkurence tādās vietās kā Jamasija;konkurence ar savienojumiem ar līdzīgu darbības mehānismu, bet īsāku farmakokinētiku, piemēram, N,N-dimetiltriptamīnu (DMT); ārstēšanas infrastruktūras trūkums un šķēršļi, kas kavē lietošanu, jo joprojām pastāv kultūras stigma.
Lai gan patentu likumi attiecībā uz psihedēliskiem līdzekļiem joprojām ir diezgan neskaidri, analītiķiem būtu jāpatur prātā, ka enantišķīras alternatīvas, deuterētas formas un citas ķīmiskās modifikācijas var apiet konkurences šķēršļus un saglabāt augstas zāļu cenas. Ieguldītājiem arī jāapsver, cik lielā mērā psihodēliskās psihoterapijas dinamika var koncentrēt ekonomiskās iespējas uz ārstēšanas zāļu pusi, nevis uz zāļu pārdošanu.
Turpmākajos gados zinātnieki turpinās atrast jaunus savienojumus, kas izraisa labvēlīgu psihoplastisku iedarbību, uzlabojot to, cik detalizēti neirobiologi izprot smadzeņu daudzos tīklus un ar tiem saistīto savstarpējo mijiedarbību.
Gaidāmajiem atklājumiem vajadzētu atklāt vairāk informācijas par psihedēliskās pieredzes būtību un ļaut ārstiem efektīvāk diagnosticēt garastāvokļa traucējumus, vienlaikus izstrādājot efektīvākus un drošākus terapeitiskos līdzekļus.
No šāda viedokļa raugoties, psihedēliskā kustība var izrādīties drīzāk revolūcija neirofarmakoloģijā, nevis triumfs cīņā pret kultūras stigmatizāciju. Mēs uzskatām, ka psihedēliķi var ievadīt jaunu neirobioloģijas laikmetu, kurā pēdējo divdesmit gadu laikā veiktie funkcionālās neirouzraudzības atklājumi tiks izmantoti, lai risinātu dažas ilgstoši pastāvošās sabiedrības veselības problēmas, kas saistītas ar garīgām slimībām.
Mēs esam izpētījuši ar psihedēliskiem līdzekļiem, jo īpaši psilocibīnu, saistītās terapeitiskās priekšrocības un ieguldījumu perspektīvas. Lai gan šis kopsavilkums par notiekošo darbu saistībā ar psihedēliskiem līdzekļiem nekādā ziņā nav izsmeļošs, mēs ceram, ka tas ir noderīgs sākumpunkts investoriem, kas vēlas novērtēt šo jomu.
Lai gan psihedēliskiem līdzekļiem ir potenciāls uzlabot tādu garīgās veselības traucējumu kā MDD, TRD, PTSD un OUD ārstēšanu, tie ir saistīti arī ar ekonomiskiem, regulatīviem un veselības riskiem, kas investoriem, zāļu izstrādātājiem un pacientiem rūpīgi jāapsver.
Psilocibīna potenciālo cenu var ierobežot vairāki faktori, kas šajā rakstā nav pilnībā aplūkoti, tostarp: psilocibīna rekolekciju centru konkurence tādās vietās kā Jamasija;konkurence ar savienojumiem ar līdzīgu darbības mehānismu, bet īsāku farmakokinētiku, piemēram, N,N-dimetiltriptamīnu (DMT); ārstēšanas infrastruktūras trūkums un šķēršļi, kas kavē lietošanu, jo joprojām pastāv kultūras stigma.
Lai gan patentu likumi attiecībā uz psihedēliskiem līdzekļiem joprojām ir diezgan neskaidri, analītiķiem būtu jāpatur prātā, ka enantišķīras alternatīvas, deuterētas formas un citas ķīmiskās modifikācijas var apiet konkurences šķēršļus un saglabāt augstas zāļu cenas. Ieguldītājiem arī jāapsver, cik lielā mērā psihodēliskās psihoterapijas dinamika var koncentrēt ekonomiskās iespējas uz ārstēšanas zāļu pusi, nevis uz zāļu pārdošanu.
Turpmākajos gados zinātnieki turpinās atrast jaunus savienojumus, kas izraisa labvēlīgu psihoplastisku iedarbību, uzlabojot to, cik detalizēti neirobiologi izprot smadzeņu daudzos tīklus un ar tiem saistīto savstarpējo mijiedarbību.
Gaidāmajiem atklājumiem vajadzētu atklāt vairāk informācijas par psihedēliskās pieredzes būtību un ļaut ārstiem efektīvāk diagnosticēt garastāvokļa traucējumus, vienlaikus izstrādājot efektīvākus un drošākus terapeitiskos līdzekļus.
No šāda viedokļa raugoties, psihedēliskā kustība var izrādīties drīzāk revolūcija neirofarmakoloģijā, nevis triumfs cīņā pret kultūras stigmatizāciju. Mēs uzskatām, ka psihedēliķi var ievadīt jaunu neirobioloģijas laikmetu, kurā pēdējo divdesmit gadu laikā veiktie funkcionālās neirouzraudzības atklājumi tiks izmantoti, lai risinātu dažas ilgstoši pastāvošās sabiedrības veselības problēmas, kas saistītas ar garīgām slimībām.