Šķiet, ka visi jau sen zināja, kā tiek radītas jaunas zāles, īpaši pēc covid-19, kad visi vēroja tieši šos vakcīnu klīniskos izmēģinājumus. Tomēr tas nav tik vienkārši. Īsumā - šajā publikācijā uzzināsiet, cik ilgs ir zāļu radīšanas process un cik dārgs tas ir. Un varbūt jūs varat nojaust, ka, ja televīzijā saka, ka zinātnieki ir atklājuši vielu, kas spēj uzvarēt vēzi vai kādu citu slimību, ir pāragri skriet uz aptieku, cerot nopirkt šīs jaunās zāles.
.
Ideja
.
Ideja
- Laizinātnieki vai farmācijas uzņēmums sāktu izstrādāt zāles, ir jābūt vairāku faktoru kombinācijai.
- Slimības sociālā nozīme.
- Zināmiem slimības attīstības molekulāriem mehānismiem.
- finanšu resursi un spēja radīt konkrētas zāles.
Citiem vārdiem sakot, ir jābūt idejai.
.
Kas ir zāļu "mērķis"?
Zinātnieku komanda kopīgi izvēlas mērķi un veidu, kā uz to iedarboties, lai ārstētu vai novērstu slimību.
Zāļu mērķis ir bioloģiska makromolekula, kas saistīta ar konkrētu funkciju, kuras traucējumi izraisa slimību. Visbiežāk sastopamie zāļu mērķi ir olbaltumvielas - receptori un fermenti. Infografikā parādīts, uz kurām makromolekulām visbiežāk mērķē zāles. Raugoties nākotnē, ir vērts atzīmēt, ka viela - zāles - pēc tam tiek pieskaņota "mērķim". Visizplatītākais piemērs ir ciklooksigenāze 1 (mērķis) un acetilsalicilskābe (zāles).
.
Ligandu meklēšana
Kad zinātnieki ir atraduši zāļu mērķi, viņiem ir jānoskaidro, ar ko "mērķēt" uz to. Ligands (potenciālais medikaments) ir ķīmisks savienojums (parasti mazmolekulārs), kas specifiski mijiedarbojas ar savu mērķi un tādējādi ietekmē procesus šūnā.
Visu iespējamo vielu izpēte, protams, nav reāla: ir vismaz 1040 ligandu. Tāpēc potenciālo ligandu struktūrai tiek uzlikti vairāki ierobežojumi, kas ievērojami sašaurina meklēšanu.
Kā sākumpunktu parasti izmanto savienojumu bibliotēkas, ko izveido specializēti uzņēmumi atbilstoši izstrādātāja izvirzītajiem nosacījumiem vai kas jau ir pieejamas farmācijas uzņēmuma arsenālā. Šādas bibliotēkas var saturēt miljoniem vielu.
Sākotnēji skrīninga tests palīdz noteikt, vai izvēlētie ligandi ietekmē pētāmo mērķi. Skrīninga pārbaude ir vai nu laboratoriska (in vitro), vai datorizēta (in silico).
Laboratorijas skrīnings: Uz speciāliem priekšmetstikliņiem robots pēc iepriekš noteiktas programmas no pipetēm izrakņo testa vielas.
priekšmetstikliņi ir plates, kurās ir iedobes ar tūkstošiem mikrolitru dažādu mērķa proteīnu vai veselu ģenētiski modificētu šūnu.
Tad notiek nolasīšana, kas norāda, kurā iedobē ir konstatētā bioloģiskā aktivitāte. Detektors to var noteikt pēc radioaktīvā signāla, fluorescences, gaismas polarizācijas un daudziem citiem parametriem.
.
Optimizēšana
No tūkstošiem pieejamo vielu ar noteiktām īpašībām jāizvēlas simtiem molekulu, no kurām pēc turpmākas modificēšanas un testēšanas ar baktērijām vai šūnu kultūrām var iegūt desmitiem "kandidātvielu", kas paredzētas pirmsklīniskajiem pētījumiem, tostarp testēšanai ar dzīvniekiem.
Optimizēšana var sastāvēt no zināmās ligandas daļas "nogriešanas" vai otrādi, pievienojot tai jaunus elementus un no jauna pārbaudot mijiedarbību ar mērķi. Atgriežoties pie aspirīna: to iegūst no salicilskābes, pievienojot acetila grupu.
.
Kas ir zāļu "mērķis"?
Zinātnieku komanda kopīgi izvēlas mērķi un veidu, kā uz to iedarboties, lai ārstētu vai novērstu slimību.
Zāļu mērķis ir bioloģiska makromolekula, kas saistīta ar konkrētu funkciju, kuras traucējumi izraisa slimību. Visbiežāk sastopamie zāļu mērķi ir olbaltumvielas - receptori un fermenti. Infografikā parādīts, uz kurām makromolekulām visbiežāk mērķē zāles. Raugoties nākotnē, ir vērts atzīmēt, ka viela - zāles - pēc tam tiek pieskaņota "mērķim". Visizplatītākais piemērs ir ciklooksigenāze 1 (mērķis) un acetilsalicilskābe (zāles).
.
Ligandu meklēšana
Kad zinātnieki ir atraduši zāļu mērķi, viņiem ir jānoskaidro, ar ko "mērķēt" uz to. Ligands (potenciālais medikaments) ir ķīmisks savienojums (parasti mazmolekulārs), kas specifiski mijiedarbojas ar savu mērķi un tādējādi ietekmē procesus šūnā.
Visu iespējamo vielu izpēte, protams, nav reāla: ir vismaz 1040 ligandu. Tāpēc potenciālo ligandu struktūrai tiek uzlikti vairāki ierobežojumi, kas ievērojami sašaurina meklēšanu.
Kā sākumpunktu parasti izmanto savienojumu bibliotēkas, ko izveido specializēti uzņēmumi atbilstoši izstrādātāja izvirzītajiem nosacījumiem vai kas jau ir pieejamas farmācijas uzņēmuma arsenālā. Šādas bibliotēkas var saturēt miljoniem vielu.
Sākotnēji skrīninga tests palīdz noteikt, vai izvēlētie ligandi ietekmē pētāmo mērķi. Skrīninga pārbaude ir vai nu laboratoriska (in vitro), vai datorizēta (in silico).
Laboratorijas skrīnings: Uz speciāliem priekšmetstikliņiem robots pēc iepriekš noteiktas programmas no pipetēm izrakņo testa vielas.
priekšmetstikliņi ir plates, kurās ir iedobes ar tūkstošiem mikrolitru dažādu mērķa proteīnu vai veselu ģenētiski modificētu šūnu.
Tad notiek nolasīšana, kas norāda, kurā iedobē ir konstatētā bioloģiskā aktivitāte. Detektors to var noteikt pēc radioaktīvā signāla, fluorescences, gaismas polarizācijas un daudziem citiem parametriem.
.
Optimizēšana
No tūkstošiem pieejamo vielu ar noteiktām īpašībām jāizvēlas simtiem molekulu, no kurām pēc turpmākas modificēšanas un testēšanas ar baktērijām vai šūnu kultūrām var iegūt desmitiem "kandidātvielu", kas paredzētas pirmsklīniskajiem pētījumiem, tostarp testēšanai ar dzīvniekiem.
Optimizēšana var sastāvēt no zināmās ligandas daļas "nogriešanas" vai otrādi, pievienojot tai jaunus elementus un no jauna pārbaudot mijiedarbību ar mērķi. Atgriežoties pie aspirīna: to iegūst no salicilskābes, pievienojot acetila grupu.
Pamata testēšana
Izvēlētos savienojumus vispirms testē bioķīmiski-farmakoloģiskos pētījumos vai eksperimentos ar šūnu kultūrām, izolētām šūnām un izolētiem orgāniem.
. Tā kā šie modeļi nespēj pilnībā atdarināt visus bioloģiskos procesus reālā organismā, jebkuras potenciālās zāles testē ar dzīvniekiem. Tikai eksperimentos ar dzīvniekiem var atbildēt uz jautājumu, vai vēlamā iedarbība parādās, lietojot netoksiskas vai maz toksiskas devas.
Toksicitātes pētījumā novērtē šādus parametrus.
Izvēlētos savienojumus vispirms testē bioķīmiski-farmakoloģiskos pētījumos vai eksperimentos ar šūnu kultūrām, izolētām šūnām un izolētiem orgāniem.
. Tā kā šie modeļi nespēj pilnībā atdarināt visus bioloģiskos procesus reālā organismā, jebkuras potenciālās zāles testē ar dzīvniekiem. Tikai eksperimentos ar dzīvniekiem var atbildēt uz jautājumu, vai vēlamā iedarbība parādās, lietojot netoksiskas vai maz toksiskas devas.
Toksicitātes pētījumā novērtē šādus parametrus.
- Toksicitāte īslaicīgas un ilgstošas lietošanas laikā.
- ģenētisko bojājumu iespējamība (genotoksicitāte, mutagenitāte).
- audzēju attīstības iespēja (onkogenitāte un kancerogenitāte).
- iespēja dzemdēt slimu augli (teratogenitāte).
Ar dzīvniekiem pētāmajiem savienojumiem tiek pārbaudīta arī absorbcija, izplatīšanās, metabolisms un izdalīšanās (farmakokinētika).
Pēc šī izslēgšanas posma līdz klīnisko izmēģinājumu stadijai cilvēkiem labākajā gadījumā paliek 1-3 zāles (atcerieties, ka sākotnēji bija aptuveni 1000 potenciālo zāļu!).
Pēc šī izslēgšanas posma līdz klīnisko izmēģinājumu stadijai cilvēkiem labākajā gadījumā paliek 1-3 zāles (atcerieties, ka sākotnēji bija aptuveni 1000 potenciālo zāļu!).
Ieiešana tirgū
Klīniskā testēšana ietver vairākus posmus, kas ilustrēti infografikā.
Vispirms jaunas zāles testē ar veseliem cilvēkiem, lai noteiktu, vai izmēģinājumos ar dzīvniekiem konstatētā iedarbība ir novērojama arī cilvēkiem, un lai noteiktu devas un iedarbības sakarības.
Pēc tam potenciālās jaunās zāles testē ar atlasītiem pacientiem, lai noteiktu terapeitisko efektivitāti slimības, kurai tās paredzētas, gadījumā. Pozitīvajai ietekmei jābūt acīmredzamai, bet nevēlamajai ietekmei - pieņemami mazai.
Tālāk pētījumā tiek iesaistītas lielas pacientu grupas, ar kurām pētāmo zāļu terapeitiskos rezultātus salīdzina ar standarta ārstēšanu.
Klīniskās izpētes procesā daudzas jaunas zāles tiek atzītas par nepiemērotām lietošanai.
Lēmumu par jaunu zāļu apstiprināšanu pieņem valsts regulatīvā aģentūra (FDA). Pieteikumu iesniedzēji (farmācijas uzņēmumi) iesniedz regulatīvajai iestādei pilnu pirmsklīnisko un klīnisko pētījumu dokumentāciju, kurā iegūtie efektivitātes un drošuma dati atbilst noteiktajām prasībām, kā arī paredzēto zāļu formu (tabletes, kapsulas u. c.)
. Pēc apstiprināšanas jaunās zāles var pārdot ar zīmolu, un tādējādi tās kļūst pieejamas ārstu izrakstīšanai un izplatīšanai aptiekās. Vienlaikus tiek izstrādāts zāļu ražošanas tehnoloģiskais process, kvalitātes prasības un analīžu metodes.
Zāles izplatīšanas gaitā tiek turpināta to uzraudzība. Galīgo spriedumu par jauno zāļu ieguvumu un riska attiecību var izdarīt tikai pamatojoties uz ilgtermiņa lietošanas pieredzi. Šādā veidā tiek noteikta jauno zāļu terapeitiskā vērtība.
Dažādos gadījumos jaunu zāļu izstrādes process no idejas līdz ieviešanai aizņem aptuveni 5 līdz 18 gadus. Kopējās izstrādes izmaksas, ieskaitot zāles, kas nav nonākušas tirgū, bieži pārsniedz 1 miljardu ASV dolāru (vidēji līdz 2,5 miljardiem ASV dolāru).
Klīniskā testēšana ietver vairākus posmus, kas ilustrēti infografikā.
Vispirms jaunas zāles testē ar veseliem cilvēkiem, lai noteiktu, vai izmēģinājumos ar dzīvniekiem konstatētā iedarbība ir novērojama arī cilvēkiem, un lai noteiktu devas un iedarbības sakarības.
Pēc tam potenciālās jaunās zāles testē ar atlasītiem pacientiem, lai noteiktu terapeitisko efektivitāti slimības, kurai tās paredzētas, gadījumā. Pozitīvajai ietekmei jābūt acīmredzamai, bet nevēlamajai ietekmei - pieņemami mazai.
Tālāk pētījumā tiek iesaistītas lielas pacientu grupas, ar kurām pētāmo zāļu terapeitiskos rezultātus salīdzina ar standarta ārstēšanu.
Klīniskās izpētes procesā daudzas jaunas zāles tiek atzītas par nepiemērotām lietošanai.
Lēmumu par jaunu zāļu apstiprināšanu pieņem valsts regulatīvā aģentūra (FDA). Pieteikumu iesniedzēji (farmācijas uzņēmumi) iesniedz regulatīvajai iestādei pilnu pirmsklīnisko un klīnisko pētījumu dokumentāciju, kurā iegūtie efektivitātes un drošuma dati atbilst noteiktajām prasībām, kā arī paredzēto zāļu formu (tabletes, kapsulas u. c.)
. Pēc apstiprināšanas jaunās zāles var pārdot ar zīmolu, un tādējādi tās kļūst pieejamas ārstu izrakstīšanai un izplatīšanai aptiekās. Vienlaikus tiek izstrādāts zāļu ražošanas tehnoloģiskais process, kvalitātes prasības un analīžu metodes.
Zāles izplatīšanas gaitā tiek turpināta to uzraudzība. Galīgo spriedumu par jauno zāļu ieguvumu un riska attiecību var izdarīt tikai pamatojoties uz ilgtermiņa lietošanas pieredzi. Šādā veidā tiek noteikta jauno zāļu terapeitiskā vērtība.
Dažādos gadījumos jaunu zāļu izstrādes process no idejas līdz ieviešanai aizņem aptuveni 5 līdz 18 gadus. Kopējās izstrādes izmaksas, ieskaitot zāles, kas nav nonākušas tirgū, bieži pārsniedz 1 miljardu ASV dolāru (vidēji līdz 2,5 miljardiem ASV dolāru).