Sufentanila totālā sintēze
Arch. Pharm. Res. 22(4), 398-400 (1999)
Abstract
Sufentanils, spēcīgs anilidopiperidīna analgētiķis, tika sintezēts no vienkārša tio-feniletilamīna, izmantojot sešu soļu secību. Šīs sintēzes galvenās daļas ietvēra efektīvu tiofenilētilpiperidona veidošanu, izmantojot aminometano desililēšanu-ciklēšanu, kam sekoja Sverna oksidēšana, un tiešu reģioselektīvu N-nukleofīlo spirālveida epoksīda šķelšanu ar anilīnu, ko veicināja Luisa skābes.
Ievads
Sufentanils(1), labi pazīstams pretsāpju līdzeklis, kam raksturīga augsta iedarbības efektivitāte, ātra iedarbības sākšanās un īss darbības ilgums, pieder 4-propionanilidopiperidīnu sērijai, kas pārstāv morfīnam līdzīgu pretsāpju līdzekļu klasi4 . Nesen ir veikti plaši sintētiskie pētījumi, kuros galvenā uzmanība pievērsta 4-anilidopiperidīnam un tā strukturālajiem analogiem1, lai gan ir ziņots par dažiem sintētiskiem pētījumiem attiecībā uz sufentanilu. Pavisam nesen mūsu laboratorijā saistībā ar jaunu analgētisko līdzekļu izstrādi tika veikta virkne darbu pie sufentanila un tā strukturālo analogu sintēzes. Mēs esam arī ziņojuši par ideālu N-arilpiperidīnu sintēzes ceļu, kas ir daļa no mūsu veiksmīgajiem rezultātiem8, un šajā dokumentā mēs detalizēti aprakstām sufentanila pilnīgu sintēzi.
Eksperimentālā
Ja vien nav norādīts citādi, visas izejvielas tika iegūtas no komerciāliem piegādātājiem un tika izmantotas bez tālākas attīrīšanas. Tetrahidrofurāns tika destilēts no nātrija benzofenona ketila. N,N-dimetilformamīds un dimetilsulfoksīds tika destilēti zem pazemināta spiediena no kalcija hidrīda un uzglabāti virs 4A molekulāriem sietiem ar argonu. Dihlormetānu, trietilamīnu, benzolu, toluolu un piridīnu svaigi destilēja no kalcija hidrīda. Nitrometānu destilēja un uzglabāja virs kalcija hidrīda ar argonu. Visi šķīdinātāji, ko izmantoja regulārai produktu izolēšanai un hromatogrāfijai, bija reaģentu kategorijas un destilēti. Reakcijas kolbas žāvēja 120 °C temperatūrā. Reakcijas, kas jutīgas pret gaisu un mitrumu, veica argona atmosfērā. Hromatogrāfiju zibspuldzes kolonnās veica, izmantojot silikagelu 60 (230-400 acs, Merck) ar norādītajiem šķīdinātājiem. Plānslāņa hromatogrāfiju veica, izmantojot 0,25 mm silikagela plates (Merck). Kušanas punktus mērīja ar Buchi kušanas punktu aparātu, un tie nebija koriģēti.
4-hidroksi-1-(2-tiofenetil)-piperidīns (7)
Heterogēnu aliltrimetilsilāna (2,0 ml, 12,6 mmol), ūdens (2,8 ml), tiofenilētilamonija trifluoracetāta (2,02 g, 8,4 mmol) un 37 % ūdens formaldehīda (1,87 ml, 23,1 mmol) maisījumu ūdenī 24 stundas maisīja 58 °C temperatūrā. Pievienoja ūdeni un pēc tam reakcijas maisījumu sārma ar 1 N NaOH un ekstrahēja ar CH2Cl2. Organiskos ekstraktus mazgāja ar sālījumu, žāvēja virs bezūdens MgSO4 un iztvaicēja. Atlikumu attīrīja ar kolonnveida hromatogrāfu (MeOH/CHCl3, 1:10), lai iegūtu piperidīnu 7 (0,77 g, 43,3 %) kā baltu cietu vielu.
1-(2-(2-tiofenetil)-4-piperidons (8)
Kolbā ar slāpekli ievietoja oksalila hlorīdu (0,44 ml, 5,17 mmol), izšķīdinātu CH2Cl2 (12 ml). Kolbu atdzesēja līdz -78 °C un apmēram 5 min pa pilieniem pievienoja DMSO (0,73 ml) CH2Cl2 (2,15 ml). Maisīšanu turpināja -78 °C temperatūrā vēl 10 minūtes, pēc tam apmēram 5 minūtes pievienoja spirtu 7 (575 mg, 2,72 mmol) CH2Cl2 (2 ml). Pēc vēl 15 min maisot, apmēram 5 min maisot, pievienoja trietilamīnu (2,88 ml, 20,7 mmol) un pēc tam reakcijas maisījumam ļāva sasilt līdz istabas temperatūrai. Pievienoja ūdeni (12 ml) un ūdens slāni atkārtoti ekstrahēja ar CH2Cl2 (50 ml). Apvienotos organiskos slāņus mazgāja ar sālījumu un žāvēja virs bezūdens MgSO4. Izfiltrēto šķīdumu koncentrēja un atlikumu attīrīja ar kolonnveida hromatogrāfiju, lai iegūtu ketonu 8 (556 mg, 98 %) kā baltu cietu vielu.
4-Anilinometil-4-hidroksi-1-(2-tiofenetil)-4-piperidilmetanols (10)
un 2-Anilino-1-(2-tiofenetil)-4-piperidilmetanols (11)
Oksirānam 9 ( 196 mg, 0,88 mmol) CH2Cl2 (8 ml) -78 °C temperatūrā pievienoja anilīnu (0,16 ml, 1,76 mmol) un trietiloksonija tetrafluoroborātu (0,44 ml 1M šķīduma CH2Cl2, 0,44 mmol). Maisījumu maisīja -78 °C temperatūrā 6 h. Pēc dzēšanas ar ūdeni šķīdumu bazificēja ar 1 N NaOH un ekstrahēja ar CH2Cl2 (20 ml). Organiskos slāņus nosusināja virs bezūdens MgSO4 un iztvaicēja. Atlikumu attīrīja ar kolonnveida hromatogrāfiju, iegūstot piperidilmetanolu 11 (19,7 mg, 6,2 % ) un hidroksipiperidīnu 10 (15,5 mg, 4,8 % ).
N-[4-[4-metoksimetil-1-(2-tiofenetil)]-4-piperidil-N-fenilpropanamīds (Sufentanils) (1)
Piperidilamīna 12 (1,4 mg, 0,004 mmol ) un propionskābes anhidrīda (1,2 ml, 0,009 mol) maisījumu maisot 19 stundas refluksēja. Atdzesēts līdz 0 °C, maisījums tika bazificēts ar NH4OH un ekstrahēts ar CH2Cl2. Organiskos slāņus nosusināja virs MgSO4 un iztvaicēja. Atlikumu hromatogrāfēja, iegūstot sufentanilu 1 (0,8 mg, 50 %).
Rezultāti un diskusija
Mūsu sintētiskā pieeja, kas parādīta 1. shēmā, ietvēra efektīvu piperidona skeleta veidošanu, izmantojot secīgu aminometano desililēšanu-ciklēšanu un iegūtā hidroksipiperidīna oksidēšanu. N-arilalkilpiperidons 3 tika arī tieši pārvērsts par spiroepoksipiperidīnu 2 kā otru potenciālo starpproduktu, kas reaģēja ar anilīnu, lai iegūtu 4-anilinopiperidīnu un 4-anilinometilpiperidīnu kā tā reģioizomēru.
Intramolekulāro Maniha tipa ciklizāciju kā mūsu sintēzes galveno posmu veica, kā norādīts 2. shēmā, izejas tiofenetilamīna 5 trifluoretiķskābes sālim reaģējot ar 1,1 ekvivalentu aliltrimetilsilāna un 2,3 ekvivalentiem 37% ūdens formaldehīda3,5. Iegūtais 4-hidroksi tiofenilpiperidīns 7 tika oksidēts par piperidonu 8, ievadot epoksīda daļu . Jāatzīmē, ka hidroksipiperidīna 7 oksidēšanā efektīva bija tikai Sverna oksidācija.
Tiofenilētilpiperidona 8 kā otrā potenciālā starpprodukta vienpakāpju konversiju par spiroeksoksīdu 9 panāca, apstrādājot ar dimetilsulfonija jlīdu, kā parādīts 2. shēmā. Tika pārbaudīti dažādi reakcijas apstākļi, lai ar anilīnu varētu reģioselektīvi atvērt epoksīda gredzenu ar vairāk aizvietotu oglekli.
Trietiloksonija tetrafluoroborāts (Et3O+BF4-) kā Luisa skābe metilēnhlorīdā temperatūrā zem -78 °C izrādījās vislabākā izvēle augstākajai regioselektivitātei (1,8:1) par labu 11. Izmantojot citas Luisa skābes, reģioizomērs 10 tika iegūts kā dominējošais produkts vai tikai blakusprodukti retro-Manniha tipa reakcijā. Lai gan reģioselektivitāte un iznākumi vēl nav apmierinoši, anilīna nukleofila tieša ievadīšana spiroepoksīdā pie vairāk aizvietota oglekļa ļauj divpakāpju arilalkilpiperidona pārveidi par ļoti progresīvu sufentanila starpproduktu. Piperidilmetanola(11) metilēšanu panāca, sākotnēji reaģējot ar diazometānu6. Visbeidzot, sintēzi pabeidza ar zināmo anilinopiperidīna 12 acetilēšanu ar propionskābes anhidrīdu2, lai iegūtu vēlamo produktu, kas visos aspektos bija identisks autentiskajam sufentanilam.
Visbeidzot, sufentanila sintēze tika veikta, izmantojot tikai sešu posmu reakciju secību. Šīs sintēzes galvenās iezīmes ietver efektīvu tiofenilpiperidīna skeleta veidošanu no tiofenilamīna un spiroepoksīda regioselektīvu gredzena atvēršanu ar N-nukleofila palīdzību pie vairāk aizvietota oglekļa. Šī metodika ir piemērojama citu anilinopiperidīna analgētiķu un to strukturālo analogu efektīvai sintēzei.
Atsauces:
Arch. Pharm. Res. 22(4), 398-400 (1999)
Abstract
Sufentanils, spēcīgs anilidopiperidīna analgētiķis, tika sintezēts no vienkārša tio-feniletilamīna, izmantojot sešu soļu secību. Šīs sintēzes galvenās daļas ietvēra efektīvu tiofenilētilpiperidona veidošanu, izmantojot aminometano desililēšanu-ciklēšanu, kam sekoja Sverna oksidēšana, un tiešu reģioselektīvu N-nukleofīlo spirālveida epoksīda šķelšanu ar anilīnu, ko veicināja Luisa skābes.
Ievads
Sufentanils(1), labi pazīstams pretsāpju līdzeklis, kam raksturīga augsta iedarbības efektivitāte, ātra iedarbības sākšanās un īss darbības ilgums, pieder 4-propionanilidopiperidīnu sērijai, kas pārstāv morfīnam līdzīgu pretsāpju līdzekļu klasi4 . Nesen ir veikti plaši sintētiskie pētījumi, kuros galvenā uzmanība pievērsta 4-anilidopiperidīnam un tā strukturālajiem analogiem1, lai gan ir ziņots par dažiem sintētiskiem pētījumiem attiecībā uz sufentanilu. Pavisam nesen mūsu laboratorijā saistībā ar jaunu analgētisko līdzekļu izstrādi tika veikta virkne darbu pie sufentanila un tā strukturālo analogu sintēzes. Mēs esam arī ziņojuši par ideālu N-arilpiperidīnu sintēzes ceļu, kas ir daļa no mūsu veiksmīgajiem rezultātiem8, un šajā dokumentā mēs detalizēti aprakstām sufentanila pilnīgu sintēzi.
Eksperimentālā
Ja vien nav norādīts citādi, visas izejvielas tika iegūtas no komerciāliem piegādātājiem un tika izmantotas bez tālākas attīrīšanas. Tetrahidrofurāns tika destilēts no nātrija benzofenona ketila. N,N-dimetilformamīds un dimetilsulfoksīds tika destilēti zem pazemināta spiediena no kalcija hidrīda un uzglabāti virs 4A molekulāriem sietiem ar argonu. Dihlormetānu, trietilamīnu, benzolu, toluolu un piridīnu svaigi destilēja no kalcija hidrīda. Nitrometānu destilēja un uzglabāja virs kalcija hidrīda ar argonu. Visi šķīdinātāji, ko izmantoja regulārai produktu izolēšanai un hromatogrāfijai, bija reaģentu kategorijas un destilēti. Reakcijas kolbas žāvēja 120 °C temperatūrā. Reakcijas, kas jutīgas pret gaisu un mitrumu, veica argona atmosfērā. Hromatogrāfiju zibspuldzes kolonnās veica, izmantojot silikagelu 60 (230-400 acs, Merck) ar norādītajiem šķīdinātājiem. Plānslāņa hromatogrāfiju veica, izmantojot 0,25 mm silikagela plates (Merck). Kušanas punktus mērīja ar Buchi kušanas punktu aparātu, un tie nebija koriģēti.
4-hidroksi-1-(2-tiofenetil)-piperidīns (7)
Heterogēnu aliltrimetilsilāna (2,0 ml, 12,6 mmol), ūdens (2,8 ml), tiofenilētilamonija trifluoracetāta (2,02 g, 8,4 mmol) un 37 % ūdens formaldehīda (1,87 ml, 23,1 mmol) maisījumu ūdenī 24 stundas maisīja 58 °C temperatūrā. Pievienoja ūdeni un pēc tam reakcijas maisījumu sārma ar 1 N NaOH un ekstrahēja ar CH2Cl2. Organiskos ekstraktus mazgāja ar sālījumu, žāvēja virs bezūdens MgSO4 un iztvaicēja. Atlikumu attīrīja ar kolonnveida hromatogrāfu (MeOH/CHCl3, 1:10), lai iegūtu piperidīnu 7 (0,77 g, 43,3 %) kā baltu cietu vielu.
1-(2-(2-tiofenetil)-4-piperidons (8)
Kolbā ar slāpekli ievietoja oksalila hlorīdu (0,44 ml, 5,17 mmol), izšķīdinātu CH2Cl2 (12 ml). Kolbu atdzesēja līdz -78 °C un apmēram 5 min pa pilieniem pievienoja DMSO (0,73 ml) CH2Cl2 (2,15 ml). Maisīšanu turpināja -78 °C temperatūrā vēl 10 minūtes, pēc tam apmēram 5 minūtes pievienoja spirtu 7 (575 mg, 2,72 mmol) CH2Cl2 (2 ml). Pēc vēl 15 min maisot, apmēram 5 min maisot, pievienoja trietilamīnu (2,88 ml, 20,7 mmol) un pēc tam reakcijas maisījumam ļāva sasilt līdz istabas temperatūrai. Pievienoja ūdeni (12 ml) un ūdens slāni atkārtoti ekstrahēja ar CH2Cl2 (50 ml). Apvienotos organiskos slāņus mazgāja ar sālījumu un žāvēja virs bezūdens MgSO4. Izfiltrēto šķīdumu koncentrēja un atlikumu attīrīja ar kolonnveida hromatogrāfiju, lai iegūtu ketonu 8 (556 mg, 98 %) kā baltu cietu vielu.
4-Anilinometil-4-hidroksi-1-(2-tiofenetil)-4-piperidilmetanols (10)
un 2-Anilino-1-(2-tiofenetil)-4-piperidilmetanols (11)
Oksirānam 9 ( 196 mg, 0,88 mmol) CH2Cl2 (8 ml) -78 °C temperatūrā pievienoja anilīnu (0,16 ml, 1,76 mmol) un trietiloksonija tetrafluoroborātu (0,44 ml 1M šķīduma CH2Cl2, 0,44 mmol). Maisījumu maisīja -78 °C temperatūrā 6 h. Pēc dzēšanas ar ūdeni šķīdumu bazificēja ar 1 N NaOH un ekstrahēja ar CH2Cl2 (20 ml). Organiskos slāņus nosusināja virs bezūdens MgSO4 un iztvaicēja. Atlikumu attīrīja ar kolonnveida hromatogrāfiju, iegūstot piperidilmetanolu 11 (19,7 mg, 6,2 % ) un hidroksipiperidīnu 10 (15,5 mg, 4,8 % ).
N-[4-[4-metoksimetil-1-(2-tiofenetil)]-4-piperidil-N-fenilpropanamīds (Sufentanils) (1)
Piperidilamīna 12 (1,4 mg, 0,004 mmol ) un propionskābes anhidrīda (1,2 ml, 0,009 mol) maisījumu maisot 19 stundas refluksēja. Atdzesēts līdz 0 °C, maisījums tika bazificēts ar NH4OH un ekstrahēts ar CH2Cl2. Organiskos slāņus nosusināja virs MgSO4 un iztvaicēja. Atlikumu hromatogrāfēja, iegūstot sufentanilu 1 (0,8 mg, 50 %).
Rezultāti un diskusija
Mūsu sintētiskā pieeja, kas parādīta 1. shēmā, ietvēra efektīvu piperidona skeleta veidošanu, izmantojot secīgu aminometano desililēšanu-ciklēšanu un iegūtā hidroksipiperidīna oksidēšanu. N-arilalkilpiperidons 3 tika arī tieši pārvērsts par spiroepoksipiperidīnu 2 kā otru potenciālo starpproduktu, kas reaģēja ar anilīnu, lai iegūtu 4-anilinopiperidīnu un 4-anilinometilpiperidīnu kā tā reģioizomēru.
Intramolekulāro Maniha tipa ciklizāciju kā mūsu sintēzes galveno posmu veica, kā norādīts 2. shēmā, izejas tiofenetilamīna 5 trifluoretiķskābes sālim reaģējot ar 1,1 ekvivalentu aliltrimetilsilāna un 2,3 ekvivalentiem 37% ūdens formaldehīda3,5. Iegūtais 4-hidroksi tiofenilpiperidīns 7 tika oksidēts par piperidonu 8, ievadot epoksīda daļu . Jāatzīmē, ka hidroksipiperidīna 7 oksidēšanā efektīva bija tikai Sverna oksidācija.
Tiofenilētilpiperidona 8 kā otrā potenciālā starpprodukta vienpakāpju konversiju par spiroeksoksīdu 9 panāca, apstrādājot ar dimetilsulfonija jlīdu, kā parādīts 2. shēmā. Tika pārbaudīti dažādi reakcijas apstākļi, lai ar anilīnu varētu reģioselektīvi atvērt epoksīda gredzenu ar vairāk aizvietotu oglekli.
Trietiloksonija tetrafluoroborāts (Et3O+BF4-) kā Luisa skābe metilēnhlorīdā temperatūrā zem -78 °C izrādījās vislabākā izvēle augstākajai regioselektivitātei (1,8:1) par labu 11. Izmantojot citas Luisa skābes, reģioizomērs 10 tika iegūts kā dominējošais produkts vai tikai blakusprodukti retro-Manniha tipa reakcijā. Lai gan reģioselektivitāte un iznākumi vēl nav apmierinoši, anilīna nukleofila tieša ievadīšana spiroepoksīdā pie vairāk aizvietota oglekļa ļauj divpakāpju arilalkilpiperidona pārveidi par ļoti progresīvu sufentanila starpproduktu. Piperidilmetanola(11) metilēšanu panāca, sākotnēji reaģējot ar diazometānu6. Visbeidzot, sintēzi pabeidza ar zināmo anilinopiperidīna 12 acetilēšanu ar propionskābes anhidrīdu2, lai iegūtu vēlamo produktu, kas visos aspektos bija identisks autentiskajam sufentanilam.
Visbeidzot, sufentanila sintēze tika veikta, izmantojot tikai sešu posmu reakciju secību. Šīs sintēzes galvenās iezīmes ietver efektīvu tiofenilpiperidīna skeleta veidošanu no tiofenilamīna un spiroepoksīda regioselektīvu gredzena atvēršanu ar N-nukleofila palīdzību pie vairāk aizvietota oglekļa. Šī metodika ir piemērojama citu anilinopiperidīna analgētiķu un to strukturālo analogu efektīvai sintēzei.
Atsauces:
- Borne, R. F., Fifer, E. K. un Waters, I. W, Conformationally restrained fentanyl analogues, 2. Synthesis and analgesic evaluation of perhydro-1,6-naphthyridin-2-ones. J. Med. Chem., 27, 1271-1275 (1984).
- Borum, O. un Wiley, R., α-amīnskābes pārvēršana acilamīdu ketonos un oksazolos. J. Am. Chem. Soc., 70, 2005-2006 (1948).
- Grieco, P. A. un Fobare, W. F., Aminometano desililācijas intramolekulārie varianti: In situ ģenerētu imīnija jonu reakcijas ar alilsilāniem. Tetrahedron Lett., 27, 5067-5070 (1986).
- Janssen, P J. A. un Van der Eycken, A. M., Drugs affecting the central nervvous system, Burget, A. Ed., Marcel Dekker, New York, pp 51-54 (1986).
- Larsen, S. D., Grieco, P. A. and Fobare, W. F, Reactions of allylsilanes with simple iminium salt in water. Viegls ceļš uz piperidīniem, izmantojot aminometano desililēšanas-ciklēšanas procesu. J. Am. Chem. Soc., 108, 3512-3513 (1986).
- Ohno, K., Nishiyama, H. un Nagase, H., A mild methylation of Alcohols with Diazomethane Catalyzed by Silica Gel. Tetrahedron Lett., 4405-4406 (1979).
- Omura, K. un Swern, D., Alkoholu oksidēšana ar "aktivētu" dimetilsulfoksīdu. A preparative steric and mechanistic study. Tetrahedron, 34, 1651-1660, (1978).
- Suh, Y.-G., Shin, D. Y, Cho, K.-H. un Ryu, J.-S., Concise and universatile synthesis of N-arylalkylpiperidine as potential intermediates for 4-anilidopiperidine analgesics. Heterocikli, 48, 239-242 (1998).
Last edited by a moderator:
