De sectie "Onderzoekschemicaliën" bevat al opiaten die mogelijk eenvoudig te synthetiseren zijn en zeer interessante morfineachtige effecten hebben met minimale bijwerkingen en ongewenste effecten. Het minimaliseren van bijwerkingen is te danken aan veel factoren, die ik in meer detail zal beschrijven. μ-opioïde receptoren komen tot expressie op veel cellen in veel verschillende delen van het lichaam: centrale en perifere neuronen, neuro-endocriene, immuun- en ectodermale cellen. Hierdoor heeft langdurige opiaattherapie veel bijwerkingen, waaronder: tolerantie, hyperalgesie, ademhalingsdepressie, misselijkheid, constipatie en versterkende effecten. Bovenstaande bijwerkingen leiden tot verslaving, darmdysbiose en veranderingen in de gliale celfunctie.
Het is al lang bekend dat veel G-proteïne gekoppelde receptoren (GPCR's) heterodimeren kunnen vormen met andere GPCR's (waaronder μ-opioïde receptoren). Heterodimeren zijn van groot belang omdat ze nieuwe functionele mogelijkheden bieden: er is een alternatieve mogelijkheid om opioïde receptoren te moduleren met behulp van allosterische mechanismen. Ook kan de "signalering" van opioïde receptoren en hun endo/exocytose sterk veranderd worden door heterodimerisatie. Het is gemakkelijk te veronderstellen dat dit een nieuw "therapeutisch venster" creëert, dat de mogelijkheid biedt om de bijwerkingen te minimaliseren. Deze heterodimeren komen meestal tot expressie in verschillende delen van de hersenen, wat opnieuw een nieuw therapeutisch venster creëert.
Het is al lang bekend dat veel G-proteïne gekoppelde receptoren (GPCR's) heterodimeren kunnen vormen met andere GPCR's (waaronder μ-opioïde receptoren). Heterodimeren zijn van groot belang omdat ze nieuwe functionele mogelijkheden bieden: er is een alternatieve mogelijkheid om opioïde receptoren te moduleren met behulp van allosterische mechanismen. Ook kan de "signalering" van opioïde receptoren en hun endo/exocytose sterk veranderd worden door heterodimerisatie. Het is gemakkelijk te veronderstellen dat dit een nieuw "therapeutisch venster" creëert, dat de mogelijkheid biedt om de bijwerkingen te minimaliseren. Deze heterodimeren komen meestal tot expressie in verschillende delen van de hersenen, wat opnieuw een nieuw therapeutisch venster creëert.
1. μ-delta heterodimeer. Voor deze heterodimeer zijn meerdere [1] agonisten en antagonisten gevonden. Activering van de delta opioïde receptor onderdrukt allosterisch de μ-opioïde receptor. Dienovereenkomstig verhoogt antagonisme tegen de delta opioïde receptor in dit dimeer [2] de bindingscapaciteit van de μ-opioïde receptor aan het G-eiwit. In de war? De internalisatie van dit dimeer verandert ook. Sommige mu-agonisten (DAMGO, deltorfine II, SNC80 en methadon) induceren internalisatie van beide receptoren, terwijl sommige agonisten (DADPE) dat niet doen [3].
De belangrijkste regulator in de internalisatie van dit heterodimeer is RTP4 [3] (golgi chaperon). Delta-agonisten leiden ook tot internalisatie van dit heterodimeer. Maar delta-antagonisten (bijv. naltriben mesylaat) blokkeren endocytose van dit heterodimeer. Dit fenomeen wordt "vooringenomen antagonisme" genoemd - wanneer delta-opioïde antagonisten endocytose van de heteroreceptor blokkeren en zo de signalering door μ-opioïde receptoren verhogen. Om de binding van beta-arrestine te verminderen en de binding van G-eiwitten aan dit heterodimeer te verhogen, moeten delta-antagonisten en μ-agonisten tegelijkertijd worden toegediend. In dit geval krijgen we [4] de maximaal mogelijke analgesie van deze heteroreceptor. Er is ook aangetoond dat bij langdurig gebruik van opiaten het aantal van deze heteroreceptoren sterk toeneemt. Misschien speelt dit feit een rol bij opiaat tolerantie en een mogelijke manier om dit op te lossen is het introduceren [5] van een speciaal eiwit dat de vorming van dit heterodimeer vernietigt en ook de analgesie van de μ-agonisten versterkt.
2. Onderzoekers ontdekten [6] dat het wees GPR139 samen met de μ-opioïde receptor tot expressie komt en er een remmend effect op heeft, waarbij het zowel de signalering onderdrukt als de internalisatie verhoogt. Wanneer GPR139 sterk tot expressie komt, wordt de expressie van de μ-opioïde receptor sterk verminderd. Muizen met een verwijderde GPR139 vertoonden overgevoeligheid voor de pijnstillende en versterkende effecten van morfine. De GPR139 agonist JNJ-63533054 onderdrukte de analgesie van μ-agonisten. Interessant genoeg verlichtte deze onderzoeksstof het opiaatonttrekkingssyndroom aanzienlijk. GPR139-antagonisten daarentegen verhogen de analgesie van μ-agonisten en verminderen hun endocytose.
3. Vasopressine 1b-μ-opioïde heterodimeer. AVP (arginine vasopressine) reguleert de gevoeligheid voor morfine en de productie van morfine tolerantie. Muizen met een verwijderde V1b receptor hadden een verhoogde pijngevoeligheid en verhoogde gevoeligheid voor morfine, en ze produceerden veel langzamer tolerantie. De selectieve V1b-antagonist SSR149415 verminderde de productie van morfine-tolerantie en verhoogde de analgesie door morfine. Blijkbaar speelt activering van de V1b-receptor een belangrijke rol bij binding van bèta-arrestine aan deze heterodimer.
Agonisten van μ-opioïde receptor heterodimeren zijn dus de meest veelbelovende doelwitten in projecten voor het vinden en bestuderen van nieuwe psychoactieve morfineachtige stoffen (voor de sectie Chemische stoffen voor onderzoek) die gelijkwaardige recreatieve effecten en minimale bijwerkingen hebben, en die bovendien gemakkelijk te synthetiseren en beschikbaar zijn als precursoren.
Gebruikte literatuurDe belangrijkste regulator in de internalisatie van dit heterodimeer is RTP4 [3] (golgi chaperon). Delta-agonisten leiden ook tot internalisatie van dit heterodimeer. Maar delta-antagonisten (bijv. naltriben mesylaat) blokkeren endocytose van dit heterodimeer. Dit fenomeen wordt "vooringenomen antagonisme" genoemd - wanneer delta-opioïde antagonisten endocytose van de heteroreceptor blokkeren en zo de signalering door μ-opioïde receptoren verhogen. Om de binding van beta-arrestine te verminderen en de binding van G-eiwitten aan dit heterodimeer te verhogen, moeten delta-antagonisten en μ-agonisten tegelijkertijd worden toegediend. In dit geval krijgen we [4] de maximaal mogelijke analgesie van deze heteroreceptor. Er is ook aangetoond dat bij langdurig gebruik van opiaten het aantal van deze heteroreceptoren sterk toeneemt. Misschien speelt dit feit een rol bij opiaat tolerantie en een mogelijke manier om dit op te lossen is het introduceren [5] van een speciaal eiwit dat de vorming van dit heterodimeer vernietigt en ook de analgesie van de μ-agonisten versterkt.
2. Onderzoekers ontdekten [6] dat het wees GPR139 samen met de μ-opioïde receptor tot expressie komt en er een remmend effect op heeft, waarbij het zowel de signalering onderdrukt als de internalisatie verhoogt. Wanneer GPR139 sterk tot expressie komt, wordt de expressie van de μ-opioïde receptor sterk verminderd. Muizen met een verwijderde GPR139 vertoonden overgevoeligheid voor de pijnstillende en versterkende effecten van morfine. De GPR139 agonist JNJ-63533054 onderdrukte de analgesie van μ-agonisten. Interessant genoeg verlichtte deze onderzoeksstof het opiaatonttrekkingssyndroom aanzienlijk. GPR139-antagonisten daarentegen verhogen de analgesie van μ-agonisten en verminderen hun endocytose.
3. Vasopressine 1b-μ-opioïde heterodimeer. AVP (arginine vasopressine) reguleert de gevoeligheid voor morfine en de productie van morfine tolerantie. Muizen met een verwijderde V1b receptor hadden een verhoogde pijngevoeligheid en verhoogde gevoeligheid voor morfine, en ze produceerden veel langzamer tolerantie. De selectieve V1b-antagonist SSR149415 verminderde de productie van morfine-tolerantie en verhoogde de analgesie door morfine. Blijkbaar speelt activering van de V1b-receptor een belangrijke rol bij binding van bèta-arrestine aan deze heterodimer.
Agonisten van μ-opioïde receptor heterodimeren zijn dus de meest veelbelovende doelwitten in projecten voor het vinden en bestuderen van nieuwe psychoactieve morfineachtige stoffen (voor de sectie Chemische stoffen voor onderzoek) die gelijkwaardige recreatieve effecten en minimale bijwerkingen hebben, en die bovendien gemakkelijk te synthetiseren en beschikbaar zijn als precursoren.
-
https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.8b00403
-
https://www.pnas.org/doi/full/10.1073/pnas.0307601101
-
https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.0804106105
-
https://faseb.onlinelibrary.wiley.com/doi/epdf/10.1096/fj.06-7793com
-
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0896627310009864
-
https://www.science.org/doi/10.1126/science.aau2078