4-MMC uit 4-methylbenzaldehyde via Grignard-reagens

[G.Patton]

Inleiding.

4-MMC(3) werd gesynthetiseerd zoals in onderstaande afbeeldingen. Reactie van het 4-methylbenzaldehyde met ethylmagnesiumbromide, gevolgd door oxidatie met pyridiniumchloorchromaat (PCC) op silicagel en broomvorming met broomwaterstofzuur/waterstofperoxide leverde het lachrymatoire broomketon(2) op, dat zonder verdere zuivering werd gebruikt. Het werd gereageerd met ethanolmethylamine in acetonitril om 4-MMC te produceren, die werden gezuiverd door flash chromatografie. De vrije basen werden omgezet in hun hydrochloridezout met etherisch waterstofchloride om (3) te verkrijgen. Deze methode kan ook worden gebruikt om 2- en 3-MMC(n-methylmethcathinon) te synthetiseren. Deze synthese kan gemakkelijk worden opgeschaald omdat er geen uitgebreid glaswerk en moeilijke manipulaties voor nodig zijn. Helaas heeft deze methode volgens literatuurgegevens een lage opbrengst. Vertrouwend op mijn synthetische ervaring, denk ik dat de reactie opbrengst kan worden verhoogd door uitbreiding van een batch lading.

Apparatuur en glaswerk.

200 ml peervormige of rondbodemkolf;
100 ml Scheitrechter;
Bekerglas 100 ml (x2) en 50 ml;
Stikstofballon;
Magneetroerder (volume afhankelijk van batch);
Aspirator;
Ijsbad (0 °C);
Buchner kolf en trechter;
Filtreerpapier;
Maatcilinder voor 100 ml en 20 ml;
Retortstandaard en klem om apparaat vast te zetten;
Kleine conventionele trechter (d 5-10 cm);
Maatpipet 10 ml x2 of dispenser voor 5-10 ml;
Laboratoriumweegschaal (0..1 g-100 g is geschikt);

Reagentia.

4,2 g 4-Methylbenzaldehyde;
34 g Pyridiniumchlorochromaat (PCC) op silicagel 33%;
60 ml THF;
8 g Ethylmagnesiumbromide (Grignard-reagens);
200 g Watervrij MgSO4;
50 ml Waterig zoutzuur 2M (7,3%) (HCl);
350 ml Dichloormethaan (DCM);
10..8 ml Waterig broomwaterzuur (48 gewichtsprocent, 64 mmol, 5,18 g);
7,25 ml Waterstofperoxide (30 gewichtsprocent, 64 mmol, 2,18 g);
1,34 ml Ethanolmethylamine (8M, 10 mmol);
3,5 ml Acetonitril;
62 ml Diethylether;
15 ml Ethereal waterstofchloride in (2M).

Procedure.

2-Broom-1-(4-methylfenyl)propaan-1-on (2).

Een oplossing van 4-methylbenzaldehyde(1) (35 mmol, 4,20 g) in THF (20 ml) werd langzaam toegevoegd aan een mengsel van ethylmagnesiumbromide (3M in diethylether, 20 ml, 60 mmol, 8 g) en THF (20 ml) onder stikstof bij kamertemperatuur. Het mengsel mocht een nacht bij kamertemperatuur roeren. Overtollig Grignard-reagens werd afgebroken door voorzichtige toevoeging van water en het mengsel werd onder vacuüm drooggedampt. Het residu werd verdeeld tussen 2M (7,3%) waterig zoutzuur (HCl) en dichloormethaan (DCM). Drogen (MgSO4) en verwijdering van oplosmiddel leverde kleurloze olie op, die werd opgelost in dichloormethaan (100 ml).

Dit werd toegevoegd aan pyridiniumchloorchromaat op silicagel (34 g, 33% PCC). Het mengsel liet men een nacht roeren bij kamertemperatuur en het oplosmiddel werd verwijderd om een bijna kleurloze olie te verkrijgen waaraan geconcentreerd waterig waterbroomzuur (48 wt.%, 10,8 ml, 64 mmol, 5,18 g) werd toegevoegd.

Het mengsel werd afgekoeld in een ijsbad (0 °C) en onder krachtig roeren werd waterstofperoxide (30 wt.%, 7,25 ml, 64 mmol) toegevoegd gedurende 20 minuten. Het mengsel werd op kamertemperatuur gebracht, een nacht laten roeren en opgewerkt door extractie in dichloormethaan, drogen (MgSO4) en verdamping om een gele olie te verkrijgen: 2-broom-1-(4-methylfenyl)propaan-1-on(2), 84% opbrengst uit 4-methylbenzaldehyde(1). Deze werden zonder verdere zuivering gebruikt.

4-MMC(3).
Een mengsel van ethanolische methylamine (8M, 1,34 ml, 10 mmol) en acetonitril (1,5 ml) werd toegevoegd aan een oplossing van 2-Broom-1-(4-methylfenyl)propaan-1-on(2) (5 mmol, 1,14 g) in acetonitril (2 ml). Na 30 minuten roeren bij kamertemperatuur werd het mengsel toegevoegd aan diethylether (50 ml) en filtered.

Het oplosmiddel werd onder vacuüm verwijderd, het residu gezuiverd door middel van flash chromatografie (methanol:dichloormethaan, 1:9) en het product werd omgezet in het hydrochloridezout met etherisch waterstofchloride in (2M) om het product als wit poeder te verkrijgen: 2-(methylamino)-1-(4-methylfenyl) propaan-1-one hydrochloride(3) (289 mg, 27%), m. pt. 249-252 °C