Hallo jongens, 
Ik heb al gezien dat in dit forum de volgende syntheseroute wordt besproken:
"Nieuwe en milde methode voor de synthese van alprazolam...".
Synthese van 7-chloor-5-fenyl-1H-benzo[e][1,4]diazepine-2(3H)-on (nordiazepam)(Stap 1)
Aan een krachtig geroerde 2-amino-5-chloorbenzofenon (0,232 g, 1 mmol) in een peervormige kolf (10-50 ml) werd gedurende 30 minuten druppelsgewijs bij kamertemperatuur onder oplosmiddelvrije omstandigheden chlooracetylchloride (1,2 ml, 2 mmol) toegevoegd en de voortgang van de reactie werd gecontroleerd met TLC. Na voltooiing van de reactie werden NH4OAc (0,23 g, 3 mmol) en K2CO3 (0,42 g, 3 mmol) toegevoegd aan het mengsel bij kamertemperatuur onder oplosmiddelvrije omstandigheden en geroerd gedurende 2,5 uur. Toen de reactie was voltooid, zoals bleek uit de TLC, werd water (30 mL) toegevoegd en werd het product afgescheiden via een papierfilter, gewassen met meer gedestilleerd water (2 x 100 mL) en gedroogd in een vacuümexsiccator. Het product werd verkregen in hoge opbrengst en zuiverheid (94% opbrengst) en werd gebruikt in de volgende stap zonder enige zuivering. m.p. = 212-214 °C.
Synthese van 1-acetyl-7-chloor-5-fenyl-1H-benzo[e][1,4]-diazepine-2(3H)-on(stap 2)
Aan een krachtig geroerd mengsel van nordiazepam(1) (0,27 g, 1 mmol) in een peervormige kolf (10-50 ml) werd een poedermengsel van K2CO3 (0,55 g, 4 mmol)/KOH (0,22 g, 4 mmol) en azijnzuuranhydride (0,18 mL, 2 mmol) toegevoegd. De voortgang van de reactie werd gecontroleerd door TLC. Na voltooiing van de reactie (3 uur) werd water (3 x 10 ml) toegevoegd en werd het 1-acetyl-7-chloor-5-fenyl-1H-benzo[e][1,4]diazepine-2(3H)-on(2) gemakkelijk geïsoleerd door een eenvoudige filtratie in meer dan 80% opbrengst met hoge zuiverheid. Het product werd zonder enige zuivering in de volgende stap gebruikt. m.p. = 163-165 °C.
Synthese van 8-chloor-1-methyl-6-fenyl-4H-benzo[f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepine (Alprazolam, Xanax)(stap 3)
Een oplossing van 1 mmol (0,31 g) 1-acetyl-7-chloor-5-fenyl-1H-benzo[e][1,4]diazepine-2(3H)-on(2), hydrazinehydraat N2H5OH (4 mmol, 0,2 ml) en NaOAc (4 mmol, 0,2 ml) in 25 ml AcOH werd gedurende 12 uur in een peervormige kolf (100 ml) met terugvloeikoeler gegloeid. De voortgang van de reactie werd gecontroleerd met TLC. Na voltooiing van de reactie werd de oplossing afgekoeld en werd het product filtered, gewassen met water, gedroogd en gekristalliseerd uit EtOH. (75% opbrengst); m.p. = 228-230 °C.
Ik heb de eerste stap geprobeerd, zonder succes, mijn probleem was om alles goed te mengen omdat het een kleverige massa werd nadat
de 2-Amino-5-chloorbenzofenon te mengen met het chlooracetylchloride.
Heeft iemand goede ervaring met deze synthese?
Of kunnen we het samen veranderen om het succesvoller te maken.
Misschien door oplosmiddelen te gebruiken.
Het zou geweldig zijn als we een gedetailleerde stap-voor-stap handleiding voor Alprazolam kunnen uitwerken.
Ik heb al gezien dat in dit forum de volgende syntheseroute wordt besproken:
"Nieuwe en milde methode voor de synthese van alprazolam...".
Synthese van 7-chloor-5-fenyl-1H-benzo[e][1,4]diazepine-2(3H)-on (nordiazepam)(Stap 1)
Aan een krachtig geroerde 2-amino-5-chloorbenzofenon (0,232 g, 1 mmol) in een peervormige kolf (10-50 ml) werd gedurende 30 minuten druppelsgewijs bij kamertemperatuur onder oplosmiddelvrije omstandigheden chlooracetylchloride (1,2 ml, 2 mmol) toegevoegd en de voortgang van de reactie werd gecontroleerd met TLC. Na voltooiing van de reactie werden NH4OAc (0,23 g, 3 mmol) en K2CO3 (0,42 g, 3 mmol) toegevoegd aan het mengsel bij kamertemperatuur onder oplosmiddelvrije omstandigheden en geroerd gedurende 2,5 uur. Toen de reactie was voltooid, zoals bleek uit de TLC, werd water (30 mL) toegevoegd en werd het product afgescheiden via een papierfilter, gewassen met meer gedestilleerd water (2 x 100 mL) en gedroogd in een vacuümexsiccator. Het product werd verkregen in hoge opbrengst en zuiverheid (94% opbrengst) en werd gebruikt in de volgende stap zonder enige zuivering. m.p. = 212-214 °C.
Synthese van 1-acetyl-7-chloor-5-fenyl-1H-benzo[e][1,4]-diazepine-2(3H)-on(stap 2)
Aan een krachtig geroerd mengsel van nordiazepam(1) (0,27 g, 1 mmol) in een peervormige kolf (10-50 ml) werd een poedermengsel van K2CO3 (0,55 g, 4 mmol)/KOH (0,22 g, 4 mmol) en azijnzuuranhydride (0,18 mL, 2 mmol) toegevoegd. De voortgang van de reactie werd gecontroleerd door TLC. Na voltooiing van de reactie (3 uur) werd water (3 x 10 ml) toegevoegd en werd het 1-acetyl-7-chloor-5-fenyl-1H-benzo[e][1,4]diazepine-2(3H)-on(2) gemakkelijk geïsoleerd door een eenvoudige filtratie in meer dan 80% opbrengst met hoge zuiverheid. Het product werd zonder enige zuivering in de volgende stap gebruikt. m.p. = 163-165 °C.
Synthese van 8-chloor-1-methyl-6-fenyl-4H-benzo[f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepine (Alprazolam, Xanax)(stap 3)
Een oplossing van 1 mmol (0,31 g) 1-acetyl-7-chloor-5-fenyl-1H-benzo[e][1,4]diazepine-2(3H)-on(2), hydrazinehydraat N2H5OH (4 mmol, 0,2 ml) en NaOAc (4 mmol, 0,2 ml) in 25 ml AcOH werd gedurende 12 uur in een peervormige kolf (100 ml) met terugvloeikoeler gegloeid. De voortgang van de reactie werd gecontroleerd met TLC. Na voltooiing van de reactie werd de oplossing afgekoeld en werd het product filtered, gewassen met water, gedroogd en gekristalliseerd uit EtOH. (75% opbrengst); m.p. = 228-230 °C.
Ik heb de eerste stap geprobeerd, zonder succes, mijn probleem was om alles goed te mengen omdat het een kleverige massa werd nadat
de 2-Amino-5-chloorbenzofenon te mengen met het chlooracetylchloride.
Heeft iemand goede ervaring met deze synthese?
Of kunnen we het samen veranderen om het succesvoller te maken.
Misschien door oplosmiddelen te gebruiken.
Het zou geweldig zijn als we een gedetailleerde stap-voor-stap handleiding voor Alprazolam kunnen uitwerken.