AM-2201 (1-(5-fluoropentyl)-[1H-indol-3-yl]-(naftalen-1-yl)-methaan is een synthetische cannabinoïde, die oorspronkelijk in 2000 werd gecreëerd als farmacologisch hulpmiddel voor het bestuderen van het endocannabinoïde systeem. Het is een krachtige volledige agonist van cannabinoïdereceptoren (CB1R), die psychoactieve effecten veroorzaakt die vergelijkbaar zijn met die van de fytocannabinoïde Δ9-tetrahydrocannabinol (THC), maar de bindingsaffiniteit is 40 keer hoger dan die van THC. Op dezelfde manier is de bindingsaffiniteit van АМ-2201 voor cannabinoïdereceptoren van het type 2 (CB2R), die verantwoordelijk zijn voor de perifere effecten van cannabinoïden, 14 keer hoger dan die van THC. Roken is de meest gebruikelijke manier van toediening en typische doses AM-2201 variëren van 250 ug tot 2 mg. In de regel maakt AM-2201 deel uit van de volgende stoffen: 'Spice', 'K2', 'legale wiet', 'synthetische cannabis', 'kruidenwierook'. In Duitsland bleek het ook een additief te zijn in meer dan 90 verschillende merken 'kruidenmengsels', waaronder: 'Agent Orange', 'Atomic Bomb', 'Green', 'Jamaican Gold Extreme', 'Manga Xtreme', 'New Bonzai' en 'XoXo'. Het Drug Abuse Warning Network (DAWN) meldt ongeveer 15.000 bezoeken aan de eerste hulp in verband met misbruik van synthetische cannabinoïden. Metabolieten van AM-2201 werden geïdentificeerd in ongeveer 60% van de bloedmonsters. Tijdens verhitting (bijvoorbeeld tijdens het roken) kan AM-2201 in geringe mate worden omgezet in JWH-018. JWH-018 was een van de eerste synthetische cannabinoïden en is opgenomen in verschillende nationale wetgevingen over drugscontrole. AM-2201 wordt echter niet beschouwd als een directe precursor van een internationaal gecontroleerde stof. AM-2201 is een naftoylindool, gealkyleerd aan de indoolstikstof en met een fluoratoom op de 5-positie van de pentylzijketen. Vanuit het oogpunt van basischemie kan het als relatief inert worden beschouwd, aangezien het wordt vervangen door een naftoylindoolmotief op een recreatieve positie C-3. Door de aromaticiteit van het indoolsysteem leidt stikstof niet tot een toename van de "basiciteit". In tegenstelling tot zijn niet-gefluoreerde analogen kan het bij hogere temperaturen in geringe mate transformeren in JWH-018 en JWH-022. Het analytische profiel van deze stof wordt in veel verschillende artikelen beschreven en de gebruikte methoden omvatten LC-MS/MS, GC-EI-MS, LC-Q-ToF-MS, AccuTOF-DART, NMR, FTIR ATR en UV-VIS detectie. Het kan worden gedetecteerd in serum, volbloed, haar, orale vloeistof, in urinemonsters is het belangrijkste analytische doel zijn belangrijkste metabolieten.
De stof zelf ziet eruit als een witte kristallijne vaste stof (in zuivere vorm), oplosbaar in ethanol (5 mg/ml). Het heeft een molecuulformule C24H22FNO, moleculair gewicht 359,43 g/mol, smeltpunt 93,7 °C. Het kookpunt van de stof is onbepaald. Synthese van АМ-2201 werd voor het eerst beschreven in 2001 door Alexandros Makriyannis en Hongfeng Deng. Het begint met 1-H indool oplossing in de ethylether van azijnzuur, een oplossing van methylmagnesiumbromide in de ethylether van azijnzuur wordt toegevoegd. Daarna wordt naftaleen-1-carbonylchloride (bereid uit naftaleen-1-carbonzuur en thionylchloride) toegevoegd en ten slotte wordt ook een waterige oplossing van ammoniumchloride toegevoegd. Vervolgens wordt het resulterende filtraat van 1H-indol-3- yl(naftaleen-1-yl)methanon gewassen en geherkristalliseerd. Dit product wordt toegevoegd aan de suspensie van natriumhydride in dimethylformamide (DMF), waarna 5-broomopentylacetaat wordt toegevoegd voor N-alkylering. Na splitsing van acetaat door kaliumhydroxide methanoloplossing wordt fluorisering van de pentyl zijketen uitgevoerd met diethylaminosulfur trifluoride (DAST) en dichloormethaan.
Farmacokinetiek en farmacodynamiek van АМ-2201.
АМ-2201 wordt gemetaboliseerd door verschillende enzymen van de CYP450-familie. In studies op humane levermicrosomen (HLM) en op recombinant humaan eiwit werd vastgesteld dat CYP2C9 en CYP1A2 de belangrijkste enzymen zijn die betrokken zijn bij de oxidatie van АМ-2201, terwijl CYP2C19, 2D6, 2E1 en 3A4 geen rol van betekenis spelen in deze fase van het metabolisme. Als aanvulling op de metabole reacties ondergaat AM-2201 enzymatische defluorinatie, wat vermoedelijk gebeurt in aanwezigheid van cytochroom Р450 2Е1. Ook is gebleken dat CYP1A2, 2C9 en 2C19 de oxidatieve defluorinering mediëren. In studies in vitro en in vivo werd het verschil tussen JWH-018 en А-2201 onthuld. JWH-018 N-(4OH-pentyl) wordt dus uitsluitend gevormd na de absorptie van JWH-018 en kan daarom gebruikt worden als diagnostische marker om het onderscheid te maken tussen de absorptie van JWH-018 en AM-2201. De belangrijkste metabolieten zijn: AM-2201 N-(4-OH-pentyl), AM-2201 6-OH-indool, JWH-018 N-(5-OH-pentyl), JWH-018 pentaanzuur, JWH-073 N-(4- OH-butyl) en JWH-073 butaanzuur. Conjugatie met glucuronzuur wordt uitgevoerd door verschillende UDP-glucuronosyltranseferases voornamelijk hepatisch (UGT1A1, UGT1A9 en UGT2B7) en enzymen waaronder: JWH-018 N-(5-OH- pentyl), JWH-018 pentaanzuur, JWH-073 N-(4-OH-butyl) evenals JWH-073 butaanzuur.
Wat de farmacologische constanten betreft, wordt na toediening van 5 mg АМ-2201 een piekconcentratie in serum met een indicator van 0,56 n/ml gedetecteerd na 1 uur 35 minuten, en deze blijft detecteerbaar in serum gedurende de volgende vijf dagen (met een detectiegrens van 0,8 pg/ml). Dit duidt op een halveringstijd van meerdere dagen. In studies van Carlier over het metabolisme van AM-2201 bij ratten werden tijd-concentratieprofielen in plasma bepaald die significant afhingen van de dosis en de tijd, terwijl de concentratie lineair toenam naarmate de dosis toenam. Dus na toediening van AM-2201 in een dosis van 0,3 mg/kg was de concentratie significant hoger dan na toediening van 0,1 mg/kg, terwijl het zelfs na 4 uur nog detecteerbaar was in plasma met een indicator van 3,22 μg/L. De maximale tijd tot de maximale concentratie was 1,3 uur en was niet afhankelijk van de toegediende dosis. De eliminatiehalfwaardetijd was echter wel afhankelijk van de toegediende dosis. De tijd tot de maximale concentratie van metaboliet WH-018 N-(5-hydroxypentyl) was 2 uur, en de metaboliet kon zelfs na 24 uur worden gedetecteerd. In 2013 rapporteerde Hutter de eerste farmacokinetische studie van AM-2201 bij mensen, die gebaseerd was op een eenmalige inname van de stof in een dosis van 0,07 mg/kg. In hun studie daalde de AM-2201 concentratie in plasma van 0,6 tot <0,02 μg/L (LOQ) in 1,5-125 uur na toediening. Er werden slechts 4 metabolieten in serum geïdentificeerd: JWH-018 N-pentaanzuur, JWH-018 N-(5-hydroxypentyl), AM-2201 6'-hydroxyindool en AM-2201 N-(4-hydroxypentyl). Het is belangrijk op te merken dat de serumconcentraties van JWH-018 N-pentaanzuur hoger waren dan die van АМ-2201 in alle monsters. De maximale concentraties van JWH-018 N-(5-hydroxypentyl) en JWH-018 N-pentaanzuur werden geregistreerd na respectievelijk 1,5 en 4,1 uur na de toediening van de stof. JWH-018 N-pentaanzuur was detecteerbaar tot 57 uur na inname. Verschillende indicatoren bij ratten en mensen zijn vermoedelijk het resultaat van interspecifieke verschillen en verschillen in toedieningswijze. Dus, na orale toediening van AM-2201 was het gastro-intestinale metabolisme significanter dan de sc-route, wat een manier is om deze metabolische route te omzeilen. De concentratie van AM-2201 in het bloed was bij mensen niet hoger dan 5 μg/L.
Er zijn nog geen gegevens bekend over de farmacodynamiek van de stof in vivo. Het is echter bekend dat het een hoge bindingsaffiniteit heeft met cannabinoïde receptoren van het eerste type, uitgedrukt als IC50 (bezetting van 50% van de receptoren) - 1,0 nM en met cannabinoïde receptoren van het tweede type - 2,6 nM, vergeleken met de affiniteit met delta-9 tetrahydrocannabinol (THC) - 40,7 nM voor CB1- en 36,4 nM voor CB2-receptoren. Bovendien is bij onderzoek in vitro met bindingsanalyse van [35S]guanosine-5'-O-(3-thio)-trifosfaat ([35S]GTPγS) een 50% effectieve concentratie (EC50) vastgesteld van 0,24 nM met volledige agonistische eigenschappen van de stof wat betreft de receptoren. Op basis van deze gegevens en klinische observaties kan worden aangenomen dat AM-2201 de typische effecten van CB1 agonisten vertoont. Deze effecten kunnen bestaan uit sedatie, cognitieve disfunctie, tachycardie, posturale hypotensie, droge mond, ataxie, immunosuppressie en psychotrope effecten. Een duidelijk verschil met THC is de vorming van potentieel farmacologisch actieve metabolieten door AM-2201. In het geval van THC is slechts van één van de belangrijkste metabolieten bekend dat deze psychoactieve eigenschappen heeft, en deze behoudt de bindingsaffiniteit met cannabinoïde receptoren (11-OH-THC: Ki bij CB1-receptor: 38,4 ± 0,8 nM). Een paar AM-2201 metabolieten behouden een hoge bindingsaffiniteit met CB1 receptor met relatieve bindingsclassificatie AM-2201 > AM-2201 N-(4-OH-pentyl) = JWH-018 N-(5-OH- pentyl) > THC > JWH-073 N-(4-OH-butyl). De geglucoronideerde metaboliet JWH-018 N-(5-OH-pentyl) behoudt zijn affiniteit voor de receptor CB1 en activiteit als neutrale antagonist (Ki: 922 nM). Er zijn geen gegevens over de vraag of deze metaboliet in staat is om de farmacologische effecten van JWH-018 in vivo te antagoneren, of dat er voldoende concentraties worden gevormd op de plaats van werking.
Klinische effecten, doses en toxiciteit van АМ-2201.
Het gebruik van de stof door mensen met een mentale ziekte is ten strengste verboden. Wat betreft mogelijke verslaving, geestelijke afhankelijkheid aan de stof treedt uitsluitend op bij langdurig herhaald gebruik. Er zijn gegevens over de mogelijkheid van het ontwenningssyndroom, dat wordt gekenmerkt door een verstoorde stemming, trillen in de ledematen, verhoogde angst, subdepressieve toestand, spontane verhoging van de hartslag en paniekaanvallen, en de bovenstaande symptomen worden geëgaliseerd binnen 2-3 maanden van onthouding zonder de farmacologische therapie.De stof zelf ziet eruit als een witte kristallijne vaste stof (in zuivere vorm), oplosbaar in ethanol (5 mg/ml). Het heeft een molecuulformule C24H22FNO, moleculair gewicht 359,43 g/mol, smeltpunt 93,7 °C. Het kookpunt van de stof is onbepaald. Synthese van АМ-2201 werd voor het eerst beschreven in 2001 door Alexandros Makriyannis en Hongfeng Deng. Het begint met 1-H indool oplossing in de ethylether van azijnzuur, een oplossing van methylmagnesiumbromide in de ethylether van azijnzuur wordt toegevoegd. Daarna wordt naftaleen-1-carbonylchloride (bereid uit naftaleen-1-carbonzuur en thionylchloride) toegevoegd en ten slotte wordt ook een waterige oplossing van ammoniumchloride toegevoegd. Vervolgens wordt het resulterende filtraat van 1H-indol-3- yl(naftaleen-1-yl)methanon gewassen en geherkristalliseerd. Dit product wordt toegevoegd aan de suspensie van natriumhydride in dimethylformamide (DMF), waarna 5-broomopentylacetaat wordt toegevoegd voor N-alkylering. Na splitsing van acetaat door kaliumhydroxide methanoloplossing wordt fluorisering van de pentyl zijketen uitgevoerd met diethylaminosulfur trifluoride (DAST) en dichloormethaan.
Farmacokinetiek en farmacodynamiek van АМ-2201.
АМ-2201 wordt gemetaboliseerd door verschillende enzymen van de CYP450-familie. In studies op humane levermicrosomen (HLM) en op recombinant humaan eiwit werd vastgesteld dat CYP2C9 en CYP1A2 de belangrijkste enzymen zijn die betrokken zijn bij de oxidatie van АМ-2201, terwijl CYP2C19, 2D6, 2E1 en 3A4 geen rol van betekenis spelen in deze fase van het metabolisme. Als aanvulling op de metabole reacties ondergaat AM-2201 enzymatische defluorinatie, wat vermoedelijk gebeurt in aanwezigheid van cytochroom Р450 2Е1. Ook is gebleken dat CYP1A2, 2C9 en 2C19 de oxidatieve defluorinering mediëren. In studies in vitro en in vivo werd het verschil tussen JWH-018 en А-2201 onthuld. JWH-018 N-(4OH-pentyl) wordt dus uitsluitend gevormd na de absorptie van JWH-018 en kan daarom gebruikt worden als diagnostische marker om het onderscheid te maken tussen de absorptie van JWH-018 en AM-2201. De belangrijkste metabolieten zijn: AM-2201 N-(4-OH-pentyl), AM-2201 6-OH-indool, JWH-018 N-(5-OH-pentyl), JWH-018 pentaanzuur, JWH-073 N-(4- OH-butyl) en JWH-073 butaanzuur. Conjugatie met glucuronzuur wordt uitgevoerd door verschillende UDP-glucuronosyltranseferases voornamelijk hepatisch (UGT1A1, UGT1A9 en UGT2B7) en enzymen waaronder: JWH-018 N-(5-OH- pentyl), JWH-018 pentaanzuur, JWH-073 N-(4-OH-butyl) evenals JWH-073 butaanzuur.
Wat de farmacologische constanten betreft, wordt na toediening van 5 mg АМ-2201 een piekconcentratie in serum met een indicator van 0,56 n/ml gedetecteerd na 1 uur 35 minuten, en deze blijft detecteerbaar in serum gedurende de volgende vijf dagen (met een detectiegrens van 0,8 pg/ml). Dit duidt op een halveringstijd van meerdere dagen. In studies van Carlier over het metabolisme van AM-2201 bij ratten werden tijd-concentratieprofielen in plasma bepaald die significant afhingen van de dosis en de tijd, terwijl de concentratie lineair toenam naarmate de dosis toenam. Dus na toediening van AM-2201 in een dosis van 0,3 mg/kg was de concentratie significant hoger dan na toediening van 0,1 mg/kg, terwijl het zelfs na 4 uur nog detecteerbaar was in plasma met een indicator van 3,22 μg/L. De maximale tijd tot de maximale concentratie was 1,3 uur en was niet afhankelijk van de toegediende dosis. De eliminatiehalfwaardetijd was echter wel afhankelijk van de toegediende dosis. De tijd tot de maximale concentratie van metaboliet WH-018 N-(5-hydroxypentyl) was 2 uur, en de metaboliet kon zelfs na 24 uur worden gedetecteerd. In 2013 rapporteerde Hutter de eerste farmacokinetische studie van AM-2201 bij mensen, die gebaseerd was op een eenmalige inname van de stof in een dosis van 0,07 mg/kg. In hun studie daalde de AM-2201 concentratie in plasma van 0,6 tot <0,02 μg/L (LOQ) in 1,5-125 uur na toediening. Er werden slechts 4 metabolieten in serum geïdentificeerd: JWH-018 N-pentaanzuur, JWH-018 N-(5-hydroxypentyl), AM-2201 6'-hydroxyindool en AM-2201 N-(4-hydroxypentyl). Het is belangrijk op te merken dat de serumconcentraties van JWH-018 N-pentaanzuur hoger waren dan die van АМ-2201 in alle monsters. De maximale concentraties van JWH-018 N-(5-hydroxypentyl) en JWH-018 N-pentaanzuur werden geregistreerd na respectievelijk 1,5 en 4,1 uur na de toediening van de stof. JWH-018 N-pentaanzuur was detecteerbaar tot 57 uur na inname. Verschillende indicatoren bij ratten en mensen zijn vermoedelijk het resultaat van interspecifieke verschillen en verschillen in toedieningswijze. Dus, na orale toediening van AM-2201 was het gastro-intestinale metabolisme significanter dan de sc-route, wat een manier is om deze metabolische route te omzeilen. De concentratie van AM-2201 in het bloed was bij mensen niet hoger dan 5 μg/L.
Er zijn nog geen gegevens bekend over de farmacodynamiek van de stof in vivo. Het is echter bekend dat het een hoge bindingsaffiniteit heeft met cannabinoïde receptoren van het eerste type, uitgedrukt als IC50 (bezetting van 50% van de receptoren) - 1,0 nM en met cannabinoïde receptoren van het tweede type - 2,6 nM, vergeleken met de affiniteit met delta-9 tetrahydrocannabinol (THC) - 40,7 nM voor CB1- en 36,4 nM voor CB2-receptoren. Bovendien is bij onderzoek in vitro met bindingsanalyse van [35S]guanosine-5'-O-(3-thio)-trifosfaat ([35S]GTPγS) een 50% effectieve concentratie (EC50) vastgesteld van 0,24 nM met volledige agonistische eigenschappen van de stof wat betreft de receptoren. Op basis van deze gegevens en klinische observaties kan worden aangenomen dat AM-2201 de typische effecten van CB1 agonisten vertoont. Deze effecten kunnen bestaan uit sedatie, cognitieve disfunctie, tachycardie, posturale hypotensie, droge mond, ataxie, immunosuppressie en psychotrope effecten. Een duidelijk verschil met THC is de vorming van potentieel farmacologisch actieve metabolieten door AM-2201. In het geval van THC is slechts van één van de belangrijkste metabolieten bekend dat deze psychoactieve eigenschappen heeft, en deze behoudt de bindingsaffiniteit met cannabinoïde receptoren (11-OH-THC: Ki bij CB1-receptor: 38,4 ± 0,8 nM). Een paar AM-2201 metabolieten behouden een hoge bindingsaffiniteit met CB1 receptor met relatieve bindingsclassificatie AM-2201 > AM-2201 N-(4-OH-pentyl) = JWH-018 N-(5-OH- pentyl) > THC > JWH-073 N-(4-OH-butyl). De geglucoronideerde metaboliet JWH-018 N-(5-OH-pentyl) behoudt zijn affiniteit voor de receptor CB1 en activiteit als neutrale antagonist (Ki: 922 nM). Er zijn geen gegevens over de vraag of deze metaboliet in staat is om de farmacologische effecten van JWH-018 in vivo te antagoneren, of dat er voldoende concentraties worden gevormd op de plaats van werking.
Klinische effecten, doses en toxiciteit van АМ-2201.
Aandeel van АМ-2201 in verschillende 'kruidenmengsels' zijn heterogeen en kunnen variëren (volgens verschillende bronnen) van 1 tot 300 mg / g. De gemiddelde indicator ligt binnen de 30 mg/g. Aangezien de meest voorkomende manier van toediening van AM-2201 roken is, is het onmogelijk om de exacte doses in een mengsel te bepalen. Door de onderzoeksgegevens te analyseren, kan echter een gradatie in dosering van de pure stof worden gemaakt in termen van THC- en CBD-percentage in de stof. De minimale startdosis (inclusief de gegevens van het EMCDDA) van АМ-2201, die geassocieerd wordt met significante en waarneembare klinische effecten, is 3-4 μg/kg. Middelmatige doses variëren van 8 tot 17 μg/kg. Elke dosis van meer dan 20 μg/kg is hoog en wordt beschouwd als het hoogste risico op het ontwikkelen van uitgesproken bijwerkingen. Gezien het potentieel hoge risico op het ontwikkelen van bijwerkingen, wordt het niet aanbevolen om AM-2201 in hoge doses te gebruiken vanwege het verlies van controle over de fysieke en mentale toestand. Bij inhalatie treedt het effect binnen 5 minuten op en de piek ligt bij 30-50 minuten. De effecten kunnen 60-180 minuten aanhouden en de nawerking kan tot 5 uur duren, afhankelijk van de dosis.
Tot de positieve effecten van de stof behoren dezelfde effecten die optreden bij THC-gebruik: euforie, gematigde ontspanning, vrolijk gedrag, sommige illusies, enzovoort. Echter, gezien het feit dat AM-2201 een synthetische cannabinoïde is (en vanwege de farmacodynamische specificiteit), heeft het meer uitgesproken bijwerkingen, waaronder: slingeren (trillende gang), verminderde coördinatie, verhoogde bloeddruk (of een uitgesproken daling) en polsslag, afasie, stuiptrekkingen, agressief gedrag, langzame bewegingen, roodheid van het bindvlies, hallucinaties, slaperigheid, sopor of coma, trillen van de oogleden, bloeden uit het tandvlees, mydriasis, desoriëntatie, angst en paranoia, depressie (in nawerkingen), depersonalisatie / derealisatie syndroom komt zelden voor. Tot de negatieve effecten behoren ook tachycardie, agitatie, hallucinaties, hypertensie, een lichte stijging van de bloedsuikerspiegel, hypokaliëmie, braken, pijn op de borst, convulsies, myoclonieën, ernstige angst die leidt tot paniekaanvallen en acute psychose.
De toxiciteit van AM-2201 is alleen bestudeerd op primaire neurale cellen van de voorhersenen en toonde inductie van cytotoxiciteit afhankelijk van de concentratie. Tijdens pre-incubatie met een selectieve antagonist van CB1, werd de cytotoxiciteit van АМ-2201 (30 μM) verminderd, wat wijst op een belangrijke rol van CB1 receptoren in cytotoxiciteit inductie van deze cellijn, niet in andere mechanismen. Bovendien verloopt de cytotoxiciteit van АМ-2201 via apoptose en wordt gemedieerd door caspasen, wat wijst op een sterk neurotoxisch effect. Door de lipofiele aard van deze stof kan niet worden uitgesloten dat hogere concentraties plaatsvinden in de diepe gedeelten (door het accumulatie-effect) of in de epitheelcellen van het spijsverteringskanaal (die direct worden blootgesteld aan rook of pure stof). Neurotoxiciteit van AM-2201 wordt bewezen door het feit dat het endocannabinoïde systeem al gevormd wordt in het zich ontwikkelende centrale zenuwstelsel vanaf het moment van conceptie en ook door het feit dat cannabimimeticum -55.212-2, dat interfereert met het endocannabinoïde systeem, anencefalie en neurogedragsstoornissen veroorzaakt bij de nakomelingen. Gezien de fysisch-chemische eigenschappen van de stof kan ook worden aangenomen dat deze via de placenta in het foetale weefsel terecht kan komen. De meest voorkomende klinische ontwenningsverschijnselen zijn: angst, onstabiele stemming, huilbuien, gevoel van innerlijke leegte, kortademigheid, hyperacusis, somatische pijn, hyperventilatie, intens zweten, motorische en interne angst, slapeloosheid, hoesten, verminderde concentratie.
Tot de positieve effecten van de stof behoren dezelfde effecten die optreden bij THC-gebruik: euforie, gematigde ontspanning, vrolijk gedrag, sommige illusies, enzovoort. Echter, gezien het feit dat AM-2201 een synthetische cannabinoïde is (en vanwege de farmacodynamische specificiteit), heeft het meer uitgesproken bijwerkingen, waaronder: slingeren (trillende gang), verminderde coördinatie, verhoogde bloeddruk (of een uitgesproken daling) en polsslag, afasie, stuiptrekkingen, agressief gedrag, langzame bewegingen, roodheid van het bindvlies, hallucinaties, slaperigheid, sopor of coma, trillen van de oogleden, bloeden uit het tandvlees, mydriasis, desoriëntatie, angst en paranoia, depressie (in nawerkingen), depersonalisatie / derealisatie syndroom komt zelden voor. Tot de negatieve effecten behoren ook tachycardie, agitatie, hallucinaties, hypertensie, een lichte stijging van de bloedsuikerspiegel, hypokaliëmie, braken, pijn op de borst, convulsies, myoclonieën, ernstige angst die leidt tot paniekaanvallen en acute psychose.
De toxiciteit van AM-2201 is alleen bestudeerd op primaire neurale cellen van de voorhersenen en toonde inductie van cytotoxiciteit afhankelijk van de concentratie. Tijdens pre-incubatie met een selectieve antagonist van CB1, werd de cytotoxiciteit van АМ-2201 (30 μM) verminderd, wat wijst op een belangrijke rol van CB1 receptoren in cytotoxiciteit inductie van deze cellijn, niet in andere mechanismen. Bovendien verloopt de cytotoxiciteit van АМ-2201 via apoptose en wordt gemedieerd door caspasen, wat wijst op een sterk neurotoxisch effect. Door de lipofiele aard van deze stof kan niet worden uitgesloten dat hogere concentraties plaatsvinden in de diepe gedeelten (door het accumulatie-effect) of in de epitheelcellen van het spijsverteringskanaal (die direct worden blootgesteld aan rook of pure stof). Neurotoxiciteit van AM-2201 wordt bewezen door het feit dat het endocannabinoïde systeem al gevormd wordt in het zich ontwikkelende centrale zenuwstelsel vanaf het moment van conceptie en ook door het feit dat cannabimimeticum -55.212-2, dat interfereert met het endocannabinoïde systeem, anencefalie en neurogedragsstoornissen veroorzaakt bij de nakomelingen. Gezien de fysisch-chemische eigenschappen van de stof kan ook worden aangenomen dat deze via de placenta in het foetale weefsel terecht kan komen. De meest voorkomende klinische ontwenningsverschijnselen zijn: angst, onstabiele stemming, huilbuien, gevoel van innerlijke leegte, kortademigheid, hyperacusis, somatische pijn, hyperventilatie, intens zweten, motorische en interne angst, slapeloosheid, hoesten, verminderde concentratie.
Last edited by a moderator: