Introductie
Bupropion, verkocht als Wellbutrin (in de vorm van 'sustained-release', 'immediate-release' of 'extended-release'), Zyban, en ook bekend als amfebutamone, is een medicijn met cathinon dat on-label wordt gebruikt voor depressieve stoornissen en om te stoppen met roken. Bupropion wordt ook off-label gebruikt voor seizoensgebonden affectieve stoornis en ADHD. Bupropion wordt ook recreatief gebruikt vanwege de delirantachtige en stimulerende effecten. Het is een noradrenaline-dopamine heropnameremmer (NDRI) en nicotine acetylcholine receptor antagonist. Het kan zijn delirant-achtige werking uitoefenen door antagonisme van de nicotine acetylcholine receptoren.
Deze handleiding geeft een eenvoudige synthese van deze stof met gedetailleerde uitleg van elke stap van de methode. Deze methode vereist niet veel chemicaliën, glaswerk en vaardigheden en heeft een vrij goede opbrengst. Ook kun je aan het eind van dit onderwerp een videohandleiding over de synthese vinden.
Bupropion is een molecuul van de cathinon-klasse met een chlooratoom gesubstitueerd aan R3 van de fenylring en een tert-btylamine aan de aminogroep. Cathinonen zijn een subcategorie van amfetaminen, die de centrale amfetaminestructuur delen van een fenylring gebonden aan een aminogroep (NH2) via een ethylketen en een extra methylsubstitutie aan Rα. Bupropion en andere cathinonen onderscheiden zich door hun ketonsubstitutie op de bèta-koolstof van het amfetamineskelet, wat betekent dat het β-keto-amfetaminen zijn.
Moeilijkheidsgraad: 4/10Deze handleiding geeft een eenvoudige synthese van deze stof met gedetailleerde uitleg van elke stap van de methode. Deze methode vereist niet veel chemicaliën, glaswerk en vaardigheden en heeft een vrij goede opbrengst. Ook kun je aan het eind van dit onderwerp een videohandleiding over de synthese vinden.
Bupropion is een molecuul van de cathinon-klasse met een chlooratoom gesubstitueerd aan R3 van de fenylring en een tert-btylamine aan de aminogroep. Cathinonen zijn een subcategorie van amfetaminen, die de centrale amfetaminestructuur delen van een fenylring gebonden aan een aminogroep (NH2) via een ethylketen en een extra methylsubstitutie aan Rα. Bupropion en andere cathinonen onderscheiden zich door hun ketonsubstitutie op de bèta-koolstof van het amfetamineskelet, wat betekent dat het β-keto-amfetaminen zijn.
Uitrusting en glaswerk.
- Rondbodemkolf van 50 ml (RBF);
- Magneetroerder met verwarming;
- Retortstandaard en klem om apparaat vast te zetten;
- Druppeltrechter van 50 ml met druknivellering;
- Waterbad met ijs;
- Rotovapmachine;
- Vacuümbron;
- Trechter;
- Scheitrechter van 250 of 500 ml;
- Buchner-kolf en trechter [voor kleine hoeveelheden kan een Schott-filter worden gebruikt];
- Laboratoriumweegschaal (0,01-100 g is geschikt) [hangt af van de syntheselading];
- Laboratoriumthermometer (10°C tot 100°C);
- 500 mL x2; 100 mL x2 Bekerglazen;
- 250 ml x2 Erlenmeyers;
- Filtreerpapier;
- pH-indicatorpapier;
- Pasteurpipet (medium);
- Glazen staaf en spatel;
Reagentia.
- 1,0 g (5,9 mmol) 3'-chloorpropiofenon (1);
- 5,0 mL dichloormethaan (CH2Cl2);
- 6,0 mL (6,0 mmol) 1,0 M broomoplossing (Br2) in dichloormethaan;
- 5 mL t-butylamine;
- 5 ml N-methylpyrrolidinon (NMP);
- ~250 mL gedestilleerd water;
- 75 ml diethylether (of petroleumether);
- ~100 g Kaliumcarbonaat watervrij (K2CO3) [of MgSO4, Na2SO4];
- ~50 mL Zoutzuur conc. (HCl:isopropylalcohol 20:100 v:v) oplossing;
Bupropionhydrochloride [2-(tert-butylamino)-1-(3-chloorfenyl)propaan-1-one hydrochloride]
Kookpunt: 334,8 °C bij 760 mm Hg;
Smeltpunt: 233-234 °C;
Molecuulgewicht: 276,2 g/mol;
Dichtheid: N/D;
CAS Nummer: 31677-93-7 [34911-55-2 vrije base].
Procedure
3'-chloorpropiofenon (1) naar 2-broom-3'-chloorpropiofenon (2)
Doe 1,0 g (5,9 mmol) 3'-chloorpropiofenon (1) in een rondbodemkolf van 50 mL (RBF), voeg 5,0 mL dichloormethaan (CH2Cl2) en een magneetroerder toe en roer tot de vaste stof is opgelost. Klem de kolf in de kap en bevestig een druppeltrechter van 50 ml met druknivellering. Doe 6,0 mL (6,0 mmol) van een 1,0 M oplossing van Br2 in CH2Cl2 in de trechter en voeg een paar druppels toe aan het RBF. Als de reactie niet meteen begint (te zien aan het verdwijnen van de kleur van het broom), verwarm de kolf dan kort met je hand of een warmwaterbad. Zodra de reactie begint, zal de kleur van de broom snel verdwijnen en moet het RBF in een ijsbad worden geplaatst. De broomoplossing kan nu al roerend druppelsgewijs aan de kolf worden toegevoegd; voeg de broomoplossing net snel genoeg toe zodat de kleur van de broom is verdwenen voordat de volgende druppel wordt toegevoegd. Nadat al het broom is toegevoegd, verwijder je de druppeltrechter en plaats je een eenvoudig destillatieapparaat of rotovapmachine. Destilleer het oplosmiddel uit het reactiemengsel door de geroerde RBF in een verwarmd waterbad (55-60°С) te plaatsen. Als al het dichloormethaan is overgedestilleerd (iets minder dan 10 mL zal worden opgevangen als gevolg van verdampingsverliezen), moet de temperatuur van het destillaat stijgen tot 40 °С (de b.p. van dichloormethaan), verwijder het destillatieapparaat.
Doe 1,0 g (5,9 mmol) 3'-chloorpropiofenon (1) in een rondbodemkolf van 50 mL (RBF), voeg 5,0 mL dichloormethaan (CH2Cl2) en een magneetroerder toe en roer tot de vaste stof is opgelost. Klem de kolf in de kap en bevestig een druppeltrechter van 50 ml met druknivellering. Doe 6,0 mL (6,0 mmol) van een 1,0 M oplossing van Br2 in CH2Cl2 in de trechter en voeg een paar druppels toe aan het RBF. Als de reactie niet meteen begint (te zien aan het verdwijnen van de kleur van het broom), verwarm de kolf dan kort met je hand of een warmwaterbad. Zodra de reactie begint, zal de kleur van de broom snel verdwijnen en moet het RBF in een ijsbad worden geplaatst. De broomoplossing kan nu al roerend druppelsgewijs aan de kolf worden toegevoegd; voeg de broomoplossing net snel genoeg toe zodat de kleur van de broom is verdwenen voordat de volgende druppel wordt toegevoegd. Nadat al het broom is toegevoegd, verwijder je de druppeltrechter en plaats je een eenvoudig destillatieapparaat of rotovapmachine. Destilleer het oplosmiddel uit het reactiemengsel door de geroerde RBF in een verwarmd waterbad (55-60°С) te plaatsen. Als al het dichloormethaan is overgedestilleerd (iets minder dan 10 mL zal worden opgevangen als gevolg van verdampingsverliezen), moet de temperatuur van het destillaat stijgen tot 40 °С (de b.p. van dichloormethaan), verwijder het destillatieapparaat.
2-Broom-3'-chloorpropiofenon (2) naar Bupropion vrije base (3)
De kleine hoeveelheid dichte vloeistof die in dit stadium in de kolf achterblijft, is 2-broom-3'-chloorpropiofenon (2), dat een mild lachremmend middel is (zie Voorzorgsmaatregelen hierboven). Voeg met een trechter 10 mL van een 50:50 mengsel van t-butylamine en N-methylpyrrolidinon (NMP) toe aan de erlenmeyer en verwarm de erlenmeyer (zonder stop) in een waterbad van 55-60°С onder roeren gedurende 10 minuten. De kolf bevat nu (3), de vrije basevorm van bupropion. [Hoewel het grootste deel van het traanvocht (2) verbruikt is bij de vorming van (3), moet je in de kap blijven werken.] Er zijn naast (3) nog twee andere stoffen in de erlenmeyer: de overmaat t-butylamine en het NMP oplosmiddel. Alle drie de stoffen zijn oplosbaar in ether, maar de laatste twee zijn ook oplosbaar in water, terwijl (3) als vrije base dat niet is. We zullen gebruik maken van deze verschillen in oplosbaarheid om ons product in zuivere vorm te isoleren. Breng de inhoud van de kolf over in een scheitrechter, voeg 25 mL gedestilleerd water toe en extraheer het mengsel 3 keer met 25 mL porties ether (of petroleumether). Vergeet niet om de scheitrechter tijdens elke extractie goed te schudden en te wachten tot de lagen volledig gescheiden zijn. [Let op: ether is erg vluchtig en er zal druk ontstaan! De etherlaag of -lagen zullen bovenop liggen en je product (3) bevatten, terwijl de waterlaag onderaan ligt. De waterlaag bevat het NMP oplosmiddel en overtollige t-butylamine; gooi deze laag weg, spoel de trechter met gedestilleerd water en breng de gecombineerde etherextracten terug naar de scheitrechter. Schud de etheroplossing vijf keer met porties water van 25 ml, laat de lagen zich telkens scheiden en gooi de waterlaag weg. Breng de etheroplossing over in een schone, droge erlenmeyer en verwijder eventueel resterend water door het in het bekerglas te roeren met watervrij K2CO3 (of MgSO4, Na2SO4). Je moet K2CO3 toevoegen totdat het nieuwe materiaal vrij in het oplosmiddel wervelt zonder te klonteren. Gemiddelde opbrengst 75-85%.
De kleine hoeveelheid dichte vloeistof die in dit stadium in de kolf achterblijft, is 2-broom-3'-chloorpropiofenon (2), dat een mild lachremmend middel is (zie Voorzorgsmaatregelen hierboven). Voeg met een trechter 10 mL van een 50:50 mengsel van t-butylamine en N-methylpyrrolidinon (NMP) toe aan de erlenmeyer en verwarm de erlenmeyer (zonder stop) in een waterbad van 55-60°С onder roeren gedurende 10 minuten. De kolf bevat nu (3), de vrije basevorm van bupropion. [Hoewel het grootste deel van het traanvocht (2) verbruikt is bij de vorming van (3), moet je in de kap blijven werken.] Er zijn naast (3) nog twee andere stoffen in de erlenmeyer: de overmaat t-butylamine en het NMP oplosmiddel. Alle drie de stoffen zijn oplosbaar in ether, maar de laatste twee zijn ook oplosbaar in water, terwijl (3) als vrije base dat niet is. We zullen gebruik maken van deze verschillen in oplosbaarheid om ons product in zuivere vorm te isoleren. Breng de inhoud van de kolf over in een scheitrechter, voeg 25 mL gedestilleerd water toe en extraheer het mengsel 3 keer met 25 mL porties ether (of petroleumether). Vergeet niet om de scheitrechter tijdens elke extractie goed te schudden en te wachten tot de lagen volledig gescheiden zijn. [Let op: ether is erg vluchtig en er zal druk ontstaan! De etherlaag of -lagen zullen bovenop liggen en je product (3) bevatten, terwijl de waterlaag onderaan ligt. De waterlaag bevat het NMP oplosmiddel en overtollige t-butylamine; gooi deze laag weg, spoel de trechter met gedestilleerd water en breng de gecombineerde etherextracten terug naar de scheitrechter. Schud de etheroplossing vijf keer met porties water van 25 ml, laat de lagen zich telkens scheiden en gooi de waterlaag weg. Breng de etheroplossing over in een schone, droge erlenmeyer en verwijder eventueel resterend water door het in het bekerglas te roeren met watervrij K2CO3 (of MgSO4, Na2SO4). Je moet K2CO3 toevoegen totdat het nieuwe materiaal vrij in het oplosmiddel wervelt zonder te klonteren. Gemiddelde opbrengst 75-85%.
Bupropion vrije base (3) naar bupropionhydrochloride (4)
Op dit punt bevat je bekerglas een oplossing van de vrije base van bupropion, (3), in ether. Zoals de meeste amines is de vrije base van deze verbinding oplosbaar in ether en onoplosbaar in water. Maar als (3) wordt gereageerd met een zuur, vormt het een zout dat tegenovergestelde oplosbaarheidseigenschappen heeft, onoplosbaar in ether maar oplosbaar in water. De meeste farmaceutische producten zijn amines zoals bupropion, en ze worden bijna altijd op de markt gebracht en toegediend in hun zoutvorm, meestal het chloride. Volgens een oude conventie worden aminechloriden in de farmacie en geneeskunde "hydrochloride" genoemd: bijvoorbeeld morfinehydrochloride, fluoxetine (Prozac) hydrochloride. We zullen het hydrochloridezout vormen in een oplosmiddelmengsel dat voornamelijk uit ether bestaat, zodat het in kristalvorm neerslaat. Giet de etheroplossing door een losjes met katoen afgesloten trechter in een droog bekerglas dat in een ijsbad is gekoeld. Het witte poeder dat achterblijft is het droogmiddel, K2CO3. Roer dit poeder met genoeg verse ether om het te bedekken, laat het bezinken en decanteer de ether door dezelfde met katoen afgesloten trechter (of gebruik gewoon filtreerpapier) in het bekerglas in het ijsbad. Je kunt dan de katoenen stop en het K2CO3 droogmiddel weggooien. Voeg met een pasteurpipet druppelsgewijs en onder handmatig roeren een 20:100 v:v oplossing van conc. HCl:isopropylalcohol toe aan de gekoelde etheroplossing totdat de inhoud van het bekerglas zuur is tot pH-papier. Er zijn een paar pipetten vol nodig; test de pH door een roerstaafje bevochtigd met de oplossing tegen een klein stukje pH-papier bevochtigd met water te houden. Ongeveer halverwege het equivalentiepunt zullen zich sprankelende witte kristallen van bupropionhydrochloride (4) in het bekerglas beginnen te vormen. Wanneer de pH van het bekerglas < 3 is, is er voldoende zuur toegevoegd. Dek het bekerglas losjes af met een horlogeglas en laat het 5-10 minuten goed afkoelen in het ijsbad. Verzamel de kristallen door zachte vacuümfiltratie, was ze twee keer met kleine porties ether en laat ze aan de lucht drogen. [Forceer geen snelle luchtstroom door de kristallen tijdens de vacuümfiltratie; als je dat wel doet, kunnen ze een statische elektrische lading ontwikkelen en als je ze met een spatel benadert, zullen ze rondspringen op de bank als Mexicaanse springbonen].
Synthese video tutorial
Last edited by a moderator: