Om de vraag te beantwoorden, moeten we een aantal receptordynamieken en bijbehorende effecten definiëren.
Het is vastgesteld dat er na een enkele toediening van klassieke psychedelica een massale en langdurige desensitisatie van 5-HT2a receptoren optreedt, wat leidt tot het fenomeen van tachyfylaxie - een duidelijke afname in de expressie van het effect wanneer de drug opnieuw wordt geïntroduceerd. Dit lijkt echter niet specifiek genoeg te zijn, omdat er andere stoffen zijn die massale desensitisatie/internalisatie van receptoren veroorzaken (bijv,
De aandacht verschuift naar de farmacodynamiek: klassieke psychedelica beïnvloeden het serotonerge systeem, dat op zijn beurt zowel de tonische als de fasische ontladingsmechanismen van dopaminerge neuronen in de ventrale kapregio reguleert, evenals de werking van dopaminesynapsen in de aangrenzende kern.
Het is bewezen dat als de eigenschap "remmen van dopamine heropname" wordt toegevoegd aan die van serotonine heropname, het verslavend potentieel en de kans op misbruik vele malen kleiner wordt. Ik denk dat dit een redelijk nuttige observatie is, zowel voor praktiserende verslaafden als voor mensen die betrokken zijn bij de ontwikkeling van medicijnen. Verrassend genoeg vermeldt geen enkele gids voor de behandeling van chemische verslaving het gebruik van SSRI's of serotonine releasers, en dat is jammer.
We gaan verder. Zoals we weten hebben verschillende serotonine receptor subtypes verschillende effecten op dopamine niveaus in de nAcc (aangrenzende nucleus), en hebben daarom verschillende effecten op drugs zoekend gedrag en de versterkende eigenschappen.
5-HT2a verhoogt dopamine afgifte en draagt bij aan de verslavende werking van de psychoactieve stof. Gezien het bovenstaande is het mogelijk om verslaving vooraf te voorkomen (door de dichtheid van de 5-HT2a receptor te verminderen, bijvoorbeeld met een antipsychoticum) of om de receptor te blokkeren of de eigen/intrinsieke activiteit van de receptor te stoppen met behulp van een inverse agonist zoals eplivanserine. Dit is een zeer belangrijk en subtiel punt. De mechanismen van verstoring van drugsverslaving worden nog steeds bestudeerd, er zijn geen ideale benaderingen om het te voorkomen. Het is echter mogelijk dat 5-HT2a hierbij betrokken is. Het nemen van cathanserine vermindert de snelheid van heropname (het uitlokken van een afbraak onder bepaalde omstandigheden) aanzienlijk, net zoals een alcoholist afbreekt bij het zien van een fles alcohol.
5-HT2b. Er zijn weinig gegevens over deze receptor, laat staan over zijn selectieve activering. Er is wel een verbinding, 6-APB, een empathogeen waarvan de effecten lijken op die van MDMA. Het heeft een affiniteit voor 5-HT2b die 100 keer hoger is dan 5-HT2a en 5-HT2c. Volgens rapporten van bluelight.org en erowid.org is er geen speciaal verlangen naar of lichamelijke afhankelijkheid van waargenomen.
Tot slot de hoofdgast van het anti-drugsprogramma, 5-HT2c! Selectieve agonisten van deze receptor verminderen hunkering, zelfinjectie en andere effecten van verslavende middelen, en er zijn al zulke helden op de markt - lorcaserine.
Deze anorectische drug heeft een krachtig anti-addictief potentieel, en een bonus is dat het het makkelijker maakt om het behang voor psy-trance te visualiseren
5-HT2c, door het activeren van GABA-erge interneuronen in de VTA, remt het vuren van DA neuronen, allemaal prozaïsch genoeg, maar dat is niet alles. Zelfs als dopamine de nAcc bereikt, remt de 5-HT2c receptor daar, door intracellulaire signalering, DARPP-32 fosforylering, en dit is een zeer belangrijk aspect van intracellulaire herschikking bij verslaving. Helaas of gelukkig, dopamine daalt niet in het dorsale striatum door 5-HT2c activatie.
Ons fundamentele nAcc-VTA versterkingscircuit heeft zijn eigen feedforward. Het bestaat uit zogenaamde midden-spiking neuronen die hun GABA-erge "tentakels" terugsturen naar de DA-neuronen van de VTA. De 5-HT2c activeert ze, maar de D1 receptor blokkeert ze. De conclusie is eenvoudig: wanneer stimulerende middelen de dopamineniveaus in het nAcc verhogen, verstoren/doorbreken/beschadigen ze de negatieve feedbacklus, waardoor het potentieel voor cellulair leren enorm toeneemt. Ik wil biocachers eraan herinneren dat super-nootropica in het vlak liggen van verplaatste D1 receptor agonisten, waarvan er echter genoeg zijn in andere belangrijke gebieden van leren, zoals de hippocampus.
Een ander elektrofysiologisch precursorpunt voor psychostimulantia en 5-HT2c agonisten is de verandering in de exciteerbaarheid van cellen door het effect op kaliumkanalen K.v1.x
Wat is het antwoord op de vraag van vandaag?
Klassieke psychedelica hebben wel anti-addictieve eigenschappen, maar hoe zit het met selectieve 5-HT2a agonisten - denk zelf maar na.