Synthese van carfentanil
"Carfentanil is bijvoorbeeld ongeveer 4000 keer zo krachtig als heroïne en heeft een extreem gunstige therapeutische index [...]. Vandaar dat een eenvoudige week werk voor twee chemici 1 (één) kilogram carfentanil zou kunnen opleveren, wat gelijk zou staan aan vier metrische ton pure heroïne".
Aan een mengsel van 102 delen fenethyl-piperidon-4, 47 delen aniline en 370 delen azijnzuur wordt druppelsgewijs een oplossing van 36 delen KCN in 100 delen water toegevoegd bij een temperatuur tussen 35-45°C (exotermische reactie). Nadat de toevoeging is voltooid, wordt het koelbad verwijderd en wordt het geheel gedurende 20 uur bij kamertemperatuur geroerd. Het reactiemengsel wordt overgegoten in 650 delen ammoniumhydroxide en 500 delen gebroken ijs worden toegevoegd. Het mengsel wordt geëxtraheerd met chloroform. Het organische extract werd gedroogd boven kaliumcarbonaat, gefiltreerd en ingedampt. De resudie (vaste stof) werd getritureerd in diisopropylether (DIPE). Na bewaring bij kamertemperatuur wordt 4-anilino-4-cyano-1-(2-fenylethyl)-piperidine (I) verkregen; mp 120-121°C.
Aan 4500 delen conc. H2SO4 worden portiegewijs 710 delen van (I) toegevoegd, terwijl de T onder 25 C wordt gehouden. Het reactiemengsel wordt uitgegoten op een mengsel van 10.000 delen fijngestampt ijs en 3600 delen ammoniumhydroxide. Het product werd geëxtraheerd met chloroform, het extract gedroogd, gefiltreerd en ingedampt. Het residu is geroerd in 140 delen DIPE, afgekoeld, het product afgefiltreerd en gedroogd, wat 4-(fenylamino)-1-(2-fenylethyl)-4-piperidinecarboxamide (II) oplevert, mp 182,5°C.
Een mengsel van 105 delen van (II), 53,7 delen KOH en 275 delen ethyleenglycol wordt geroerd en refluxed gedurende 20 uur. Na afkoeling wordt het RM op 1000 delen water gegoten en het geheel wordt gefiltreerd. Het filtraat wordt sterk aangezuurd met HCl-oplossing totdat het gevormde neerslag in oplossing gaat. Vervolgens wordt de oplossing sterk gealkaliseerd met een conc NaOH-oplossing (exotermisch rxn) en heet gefiltreerd. Het natriumzout mag uit het filtraat kristalliseren. Het wordt afgefiltreerd en opnieuw gehydrolyseerd uit water, wat 4-(fenylamino)-1-(2-fenylethyl)-4-piperidinecarbonzuur, natriumzout (III), mp >300°C (dec) oplevert.
Een oplossing van 62,3 delen van (III), in 340 delen HMPA (hexamethylfosforische triamide, kan worden gesubstitueerd tot DMSO) wordt geroerd en verwarmd tot 100 ° C. Na afkoeling tot 10°C worden druppelsgewijs 28,4 delen jodomethaan toegevoegd (licht exotermische reactie). Na voltooiing wordt het roeren voortgezet gedurende 24 uur bij RT. Daarna wordt het reactiemengsel op water (800 delen) gegoten en wordt het product geëxtraheerd met tolueen. Het extract wordt gewassen met water, gedroogd, gefiltreerd en ingedampt. Het olieachtige residu stolt bij trituratie in DIPA en levert methyl 4-(fenylamino)- 1-(2-fenethyl)-4-piperidinecarboxylaat (IV) op, mp 94,9 C.
Een mengsel van 33,8 delen van (IV) en 100 delen propionzuuranhydride wordt geroerd en refluxed gedurende 6,5 uur. Laat het reactiemengsel al roerend een nacht afkoelen tot RT en giet het over op ijswater. Het product wordt geëxtraheerd met tolueen, het extract wordt gewassen met water, gedroogd, gefiltreerd en ingedampt. Het residu wordt omgezet in het citraatzout in IPA en diethylether. Het olieachtige zout wordt getritereerd in een mengsel van IPA en ether, het vaste product wordt afgefiltreerd en tweemaal opnieuw gehydrateerd, eerst uit IPA, dan uit aceton, gedroogd in vacuo bij 100 C, wat carfentanilcitraat oplevert, mp 151-154°C. Voor oxalaatzout ED50 = 0,0006 mg/kg i/v, wat betekent dat je voor 100 kg lichaam slechts 0,06 mg nodig hebt.
FYI, voor 3-methylfentanyl (ED50=0,00058 mg/kg i.v.) is de synthese te vinden in J. Med. Chem. vol 17, No. 10, p. 1047 (1974).
Een oplossing van 60,5 g (0,929 mol) kaliumcyanide in 181 mL water werd langzaam toegevoegd aan een geroerde oplossing van 127 g (0,625 mol) 1-(bètafenethyl)-4-piperidon en 87,1 g (0,935 mol) aniline in 635 mL ijsazijn bij 25°-30°C. Na in totaal 45 uur roeren bij kamertemperatuur werd het reactiemengsel overgegoten in een mengsel van 900 g ijs en 1610 mL geconcentreerd ammoniumhydroxide onder roeren gedurende twee uur waarin een bruine vaste stof neersloeg. De vaste stof werd gefiltreerd en gewassen met water. Herkristallisatie uit isopropanol gaf een totaal van 125 g (66% opbrengst) van het product, 1-(bèta-fenethyl)- 4-((N-fenylamino)-4-piperidine carbonitril, als bruine kristallen, m.p. 119°-120°C.
Mierenzuur (600 mL) werd toegevoegd aan 600 mL azijnzuuranhydride met een zodanige snelheid dat de temperatuur van het mengsel niet hoger werd dan 42°C. Aan deze oplossing werd 119 g (0,39 mol) 1-(bètafenethyl)- 4-(N-fenylamino)-4-piperidine carbonitril toegevoegd bij 5-10°C. onder roeren. Na een nacht bij kamertemperatuur te hebben gestaan, werd het reactiemengsel in ijswater gegoten en met verdunde natriumhydroxideoplossing alkalisch gemaakt tot pH 7,4, waarbij een bruine vaste stof neersloeg. De vaste stof werd gefiltreerd en gewassen met water. Herkristallisatie uit methanol gaf 100,4 g (77,3% opbrengst) van het product 1-(beta-fenethyl)-4-(N-formyl- N-fenylamino)-piperidine carbonitril, als witte kristallen, m.p. 136-138°C.
Aan een suspensie van 100 g (0,30 mol) 1-(beta-fenethyl)-4-(N-formyl-N-phenylamino)-piperidine carbonitril m 1,0 L watervrije methanol werd langzaam een oplossing van 670 g (18,4 mol) waterstofchloride in 2,0 L watervrije methanol bij 3-10°C toegevoegd. De resulterende gele oplossing liet men twee uur refluxen, waarna men de methanol liet wegdistilleren tot er in de volgende drie uur 1,7 L werd opgevangen. Gedurende deze tijd sloeg een witte vaste stof neer. Het reactiemengsel werd afgekoeld en gefiltreerd, wat 79 g (64,2% opbrengst) product opleverde, methyl 1-(bètafenethyl)-4-(N-fenylamino)-4-piperidineimidaat dihydrochloride, als witte vaste stof, m.p. 196-198°C (dec).
Een suspensie van 79 g (0,19 mol) van methyl 1-(beta-phenethyl)-4-(N-phenylamino)-piperidineimidaat dihydrochloride in 675 ml water werd alkalisch gemaakt tot pH 9 met verdunde natriumhydroxideoplossing. De vaste stof werd gefiltreerd en met water gewassen. De vaste stof werd gedroogd in een vacuümexsiccator tot 61,5 g (98,8% opbrengst) van het product, 1-(bètafenethyl)-4-(fenylamino)-piperidinecarboxamide, als een witte vaste stof met een m.p. van 181-183°.
Een oplossing van 28,4 g (0,088 mol) 1-(bètafenethyl)-4-(N-fenylamino)-4-piperidinecarboxamide en 17 g kaliumhydroxide in 114 mL ethyleenglycol liet men 3 uur refluxen. Het reactiemengsel werd overgegoten in 228 ml ijswater en met geconcentreerd zoutzuur aangezuurd tot pH 6-6,5, waarbij een bruine vaste stof neersloeg. De vaste stof werd gefiltreerd en gewassen met koud water. De vaste stof werd gesuspendeerd in benzeen en het water werd verwijderd door azeotropische destillatie. Het mengsel werd afgekoeld en gefiltreerd en leverde 28 g (98,3% opbrengst) product op, 1-(bètafenethyl)-(N-fenylamino)-piperidinecarbonzuur, als witte vaste stof, m.p. 254-255°C (dec).
Geconcentreerd zwavelzuur (12 mL) werd langzaam toegevoegd aan een geroerde suspensie van 25,6 g (0,079 mol) 1-(bèta-fenethyl)-4-(N-fenylamino)-4-piperidinecarbonzuur in 95 mL watervrije methanol. De resulterende oplossing refluxte in totaal 73 uur. Het reactiemengsel werd afgekoeld en overgegoten in 1 liter ijswater, waarop een gomachtige bruine vaste stof neersloeg. Het mengsel werd basisch gemaakt op pH 7,4 met verdunde natriumhydroxideoplossing en geëxtraheerd met methyleenchloride. De extracten werden gedroogd boven magnesiumsulfaat en ingedampt tot 21 g ruw product, dat werd geherkristalliseerd uit N-hexaan tot 19,0 g (71,1% opbrengst) van het gewenste product, methyl 1-(bèta-fenethyl)-4-(N-fenylamino)-4-piperidine carboxylaat, als witte kristallen, m.p. 92-93 ° C.
Een mengsel van 10,0 g (0,03 mol) methyl 1-(bètafenethyl)-(N-fenylamino)-piperidinecarboxylaat en 100 g (0,77 mol) propionzuuranhydride werd 6 uur lang verhit tot reflux. Het grootste deel van het propionzuuranhydride werd vervolgens verwijderd door destillatie onder verlaagde druk. Het residu werd gesuspendeerd in ongeveer 100 mL ijswater en alkalisch gemaakt tot pH 8 met ammoniumhydroxide. Het mengsel werd geëxtraheerd met chloroform en de extracten gedroogd boven magnesiumsulfaat en verdampt onder verlaagde druk. Het residu, dat ongeveer 12 g woog, werd opgelost in 50 mL isopropanol en behandeld met een oplossing van 3,8 g (0,03 mol) oxaalzuur opgelost in 50 mL isopropanol. Het product mocht een nacht bij kamertemperatuur uitkristalliseren. Na filteren en drogen werd 12,2 g (85% opbrengst) carfentanil oxalaat verkregen, of methyl 1-(beta-phenethyl)-(N- propionyl-N-phenylamino)-4-piperidine carboxylaat, m.p. 183-185°C.
