Iedereen van school weet nog: stoffen zijn opgebouwd uit moleculen, moleculen zijn opgebouwd uit atomen. Als de samenstelling hetzelfde is, dan is de stof hetzelfde. De dingen liggen echter ingewikkelder: van twee moleculen met dezelfde formule kan de ene een noodzakelijk medicijn zijn en de andere een gevaarlijk gif.
Vandaag gaan we onderzoeken waarom een spiegelbeeld van een molecuul anders werkt, waarom astronauten dagelijks amfetamine voorgeschreven krijgen, hoe "spiegelversies" van ketamine het tot een antidepressivum of een slaappil maken en wat de "Thalidomide-tragedie" is.
Heb je ooit, terwijl je in de spiegel keek, nagedacht over wat er zou gebeuren als je echt zou zijn en jij uit de spiegel zou worden gecombineerd en vergeleken? Het lijkt erop dat jullie allebei hetzelfde zouden zijn - twee armen, twee benen... maar dan horizontaal gereflecteerd. Bijvoorbeeld, de moedervlek op de linkerdij van je echte persoon zou zich verplaatsen naar de rechterdij van je spiegelpersoon.
De situatie is hypothetisch, maar het klinkt als een beschrijving van een soort bad trip. Maar in de wereld van de chemie is de hierboven beschreven fantasie alledaags, terwijl het een nogal belangrijke betekenis heeft voor de eigenschappen van chemische verbindingen.
Vandaag gaan we onderzoeken waarom een spiegelbeeld van een molecuul anders werkt, waarom astronauten dagelijks amfetamine voorgeschreven krijgen, hoe "spiegelversies" van ketamine het tot een antidepressivum of een slaappil maken en wat de "Thalidomide-tragedie" is.
Heb je ooit, terwijl je in de spiegel keek, nagedacht over wat er zou gebeuren als je echt zou zijn en jij uit de spiegel zou worden gecombineerd en vergeleken? Het lijkt erop dat jullie allebei hetzelfde zouden zijn - twee armen, twee benen... maar dan horizontaal gereflecteerd. Bijvoorbeeld, de moedervlek op de linkerdij van je echte persoon zou zich verplaatsen naar de rechterdij van je spiegelpersoon.
De situatie is hypothetisch, maar het klinkt als een beschrijving van een soort bad trip. Maar in de wereld van de chemie is de hierboven beschreven fantasie alledaags, terwijl het een nogal belangrijke betekenis heeft voor de eigenschappen van chemische verbindingen.
Wat zijn "spiegel"-stoffen?
"Spiegelstoffen wordenoptische isomeren genoemd. Deze term is overigens niet de meest succesvolle, want hij beschrijft alleen de draaiing van de polarisatie van licht wanneer het door oplossingen van verschillende optische isomeren van dezelfde stof gaat. Een meer gebruikte term is enantiomeren. Dit concept wordt het best geïllustreerd door een afbeelding.
In de chemie neemt een verbinding slechts één configuratie aan, de energetisch voordelige, die wordt veroorzaakt door de interactie van de elektronenschillen van de atomen. In dit geval is de drievlaks piramide (tetraëder) zo'n voordelige configuratie van de onderlinge rangschikking van atomen die verbonden zijn met het centrale koolstofatoom. En de rangschikking van de "hoeken" kan zowel links als rechts zijn, en deze "reflecties" kunnen niet gecombineerd worden, hoe je ze ook draait of keert.
Scheikundigen denken er trouwens niet veel over na en noemen optische isomeren zo - linksdraaiende (L-isomeren) en rechtsdraaiende (D-isomeren).
Het lijkt misschien weer zo'n wirwar van natuurkunde of scheikunde en hun drie-verhalen-vergelijkingen, maar dat is het helemaal niet: door een wonder (eigenlijk thermodynamica) blijkt dat we allemaal zijn opgebouwd uit aminozuren met een L-conformatie en koolhydraten met een D-conformatie!
Bekijk bijlage VoA0C6kGDy.jpeg"Spiegelstoffen wordenoptische isomeren genoemd. Deze term is overigens niet de meest succesvolle, want hij beschrijft alleen de draaiing van de polarisatie van licht wanneer het door oplossingen van verschillende optische isomeren van dezelfde stof gaat. Een meer gebruikte term is enantiomeren. Dit concept wordt het best geïllustreerd door een afbeelding.
In de chemie neemt een verbinding slechts één configuratie aan, de energetisch voordelige, die wordt veroorzaakt door de interactie van de elektronenschillen van de atomen. In dit geval is de drievlaks piramide (tetraëder) zo'n voordelige configuratie van de onderlinge rangschikking van atomen die verbonden zijn met het centrale koolstofatoom. En de rangschikking van de "hoeken" kan zowel links als rechts zijn, en deze "reflecties" kunnen niet gecombineerd worden, hoe je ze ook draait of keert.
Scheikundigen denken er trouwens niet veel over na en noemen optische isomeren zo - linksdraaiende (L-isomeren) en rechtsdraaiende (D-isomeren).
Het lijkt misschien weer zo'n wirwar van natuurkunde of scheikunde en hun drie-verhalen-vergelijkingen, maar dat is het helemaal niet: door een wonder (eigenlijk thermodynamica) blijkt dat we allemaal zijn opgebouwd uit aminozuren met een L-conformatie en koolhydraten met een D-conformatie!
Natuurlijk zijn er uitzonderingen op deze regel: D-aminozuren komen in de natuur voor, maar het zijn er maar weinig, ze hebben zeer specifieke eigenschappen (bijv,
In Miller's beroemde experiment, waarbij de omstandigheden van de oude aarde en de zogenaamde abiogenesefase - de vorming van organische verbindingen uit anorganische stoffen - werden nagebootst, was de output een gelijk mengsel van L- en D-aminozuren .
Er zijn verschillende hypotheses die het overwicht van L-vormen verklaren (bijvoorbeeld dat de straling van de "jonge" zon gedeeltelijk gepolariseerd was en geabsorbeerd werd door D-aminozuren met hun daaropvolgende vernietiging), maar op dit moment hebben ze weinig vooruitgang geboekt in het verklaren waarom de vroege proto-organismen nog steeds L-aminozuren "kozen" voor zelfreproductie.
Alle wetenschappers zijn het echter over één ding eens: het fenomeen van "homochiraliteit", dat wil zeggen het gebruik van uitsluitend L- of D-aminozuren, is een van de belangrijkste punten in de stabiliteit van eiwitmoleculen.
Interessant genoeg is ons lichaam niet in staat om D-aminozuren en L-koolhydraten te verteren.Dit leuke feit leidde biochemische wetenschappers tot een zeer sadistisch mentaal experiment dat bekend staat als de "spiegelwereld".
Stel je voor dat je op een planeet terechtkomt die identiek is aan de aarde, maar waar de chiraliteit van aminozuren en koolhydraten is omgekeerd. Je zou sterven van de honger (en mogelijk vergiftiging), zelfs met een overvloed aan licht verteerbaar voedsel.
In Miller's beroemde experiment, waarbij de omstandigheden van de oude aarde en de zogenaamde abiogenesefase - de vorming van organische verbindingen uit anorganische stoffen - werden nagebootst, was de output een gelijk mengsel van L- en D-aminozuren .
Er zijn verschillende hypotheses die het overwicht van L-vormen verklaren (bijvoorbeeld dat de straling van de "jonge" zon gedeeltelijk gepolariseerd was en geabsorbeerd werd door D-aminozuren met hun daaropvolgende vernietiging), maar op dit moment hebben ze weinig vooruitgang geboekt in het verklaren waarom de vroege proto-organismen nog steeds L-aminozuren "kozen" voor zelfreproductie.
Alle wetenschappers zijn het echter over één ding eens: het fenomeen van "homochiraliteit", dat wil zeggen het gebruik van uitsluitend L- of D-aminozuren, is een van de belangrijkste punten in de stabiliteit van eiwitmoleculen.
Interessant genoeg is ons lichaam niet in staat om D-aminozuren en L-koolhydraten te verteren.Dit leuke feit leidde biochemische wetenschappers tot een zeer sadistisch mentaal experiment dat bekend staat als de "spiegelwereld".
Stel je voor dat je op een planeet terechtkomt die identiek is aan de aarde, maar waar de chiraliteit van aminozuren en koolhydraten is omgekeerd. Je zou sterven van de honger (en mogelijk vergiftiging), zelfs met een overvloed aan licht verteerbaar voedsel.
Amfetamine broers
Laten we een beetje boven de biochemie uitstijgen en kijken naar hoe chiraliteit ons dagelijks leven beïnvloedt. Neem bijvoorbeeld een bekend medicijn als amfetamine. Het is goedgekeurd door de FDA (Food and Drugs Administration) en wordt verkocht onder de merknaam Adderall voor de behandeling van narcolepsie.
Het heeft twee enantiomeren, L-amfetamine (levoamfetamine) en D-amfetamine (dextroamfetamine, of dexedrine).
Met klassieke synthesetechnieken is de output een zogenaamd racemaat, een mengsel van L- en D-enantiomeren in ongeveer gelijke verhoudingen. Er bestaan ook methoden voor "stereoselectieve" synthese waarmee selectief een van de enantiomeren kan worden verkregen.
Wat betreft de biologische eigenschappen van levoamfetamine en dexedrine, zijn de verschillen vrij significant - levoamfetamine heeft moeite om de BBB (bloed-hersenbarrière, een systeem van gespecialiseerde cellen en eiwitten die chemische stoffen die het hersenweefsel binnenkomen "filteren") te passeren en heeft voornamelijk perifere effecten - verhoogde bloeddruk, verhoogde hartslag.
De D-enantiomeer heeft voornamelijk effecten op het CZS: het is meer dan vier keer effectiever in het vrijkomen van dopamine dan de L-isomeer.
Laten we een beetje boven de biochemie uitstijgen en kijken naar hoe chiraliteit ons dagelijks leven beïnvloedt. Neem bijvoorbeeld een bekend medicijn als amfetamine. Het is goedgekeurd door de FDA (Food and Drugs Administration) en wordt verkocht onder de merknaam Adderall voor de behandeling van narcolepsie.
Het heeft twee enantiomeren, L-amfetamine (levoamfetamine) en D-amfetamine (dextroamfetamine, of dexedrine).
Met klassieke synthesetechnieken is de output een zogenaamd racemaat, een mengsel van L- en D-enantiomeren in ongeveer gelijke verhoudingen. Er bestaan ook methoden voor "stereoselectieve" synthese waarmee selectief een van de enantiomeren kan worden verkregen.
Wat betreft de biologische eigenschappen van levoamfetamine en dexedrine, zijn de verschillen vrij significant - levoamfetamine heeft moeite om de BBB (bloed-hersenbarrière, een systeem van gespecialiseerde cellen en eiwitten die chemische stoffen die het hersenweefsel binnenkomen "filteren") te passeren en heeft voornamelijk perifere effecten - verhoogde bloeddruk, verhoogde hartslag.
De D-enantiomeer heeft voornamelijk effecten op het CZS: het is meer dan vier keer effectiever in het vrijkomen van dopamine dan de L-isomeer.
Waarom gebeurt dit? Een van de basisregels van de biochemie is dat een substraat op een enzym moet passen als een sleutel op een slot.Dezelfde regel geldt ook in de farmacologie: een geneesmiddel moet structurele affiniteit hebben met zijn doelwit.
Aangezien de "bindingsplaats" van het doeleiwit niet de structuur van het hele molecuul herkent, maar alleen de rangschikking van afzonderlijke atomen, en op basis hiervan het eiwitmolecuul ofwel stopt met werken of wordt geactiveerd, kan een klein verschil in de ruimtelijke positie van één of twee atomen een enorme rol spelen.
Als je goed kijkt naar de bulkstructuur van verschillende amfetamine enantiomeren, zie je het verschil in de positie van atomen in de ruimte (blauw is het stikstofatoom). En dit is een belangrijk punt bij de binding aan eiwitten, bijvoorbeeld aan dezelfde dopaminetransporter (DAT).
Aangezien de "bindingsplaats" van het doeleiwit niet de structuur van het hele molecuul herkent, maar alleen de rangschikking van afzonderlijke atomen, en op basis hiervan het eiwitmolecuul ofwel stopt met werken of wordt geactiveerd, kan een klein verschil in de ruimtelijke positie van één of twee atomen een enorme rol spelen.
Als je goed kijkt naar de bulkstructuur van verschillende amfetamine enantiomeren, zie je het verschil in de positie van atomen in de ruimte (blauw is het stikstofatoom). En dit is een belangrijk punt bij de binding aan eiwitten, bijvoorbeeld aan dezelfde dopaminetransporter (DAT).
Leuk weetje: Dexedrine werd gebruikt in de ruimtegeneeskunde en op Amerikaanse astronautenvluchten. Zie je, spelen met druk en hemodynamica in nul zwaartekracht, met actieve herverdeling van lichaamsvloeistoffen, is behoorlijk gevaarlijk.Maar we hebben toch iets nodig om de astronauten fit te houden?
Hier is de samenstelling van de EHBO-doos van astronauten - zoals je kunt zien in dekolommen"Opgeborgen/gebruikt", mengden de maanverkenners graag dexedrine met scopolamine.
Dit mengsel bleek uiterst effectief te zijn bij de behandeling van misselijkheid. Er was ook een voorschrift dat astronauten verplichtte om 10 mg Dexedrine in te nemen als ze uit hun baan afdaalden.
Hier is de samenstelling van de EHBO-doos van astronauten - zoals je kunt zien in dekolommen"Opgeborgen/gebruikt", mengden de maanverkenners graag dexedrine met scopolamine.
Dit mengsel bleek uiterst effectief te zijn bij de behandeling van misselijkheid. Er was ook een voorschrift dat astronauten verplichtte om 10 mg Dexedrine in te nemen als ze uit hun baan afdaalden.
Een veilig kalmeringsmiddel met nuance
In de geschiedenis en farmacologie van het gebruik van verschillende enantiomeren zijn er, naast de leuke verovering van de maan door amfetamine, ook enkele zeer duistere bladzijden geweest, zoals thalidomide.
Het is bekend dat vrouwen tijdens de zwangerschap "voorwaardelijk gezond" worden door een grote "hormonale storm" die zich uit in slapeloosheid, misselijkheid, rusteloosheid en vreemde smaakvoorkeuren zoals het eisen van een boterham met jam en ham om 1 uur 's nachts. Aan het eind van de jaren 1950 richtten artsen hun aandacht op het steeds populairder wordende thalidomide, een veilig kalmeringsmiddel zonder ernstige bijwerkingen.
Ja, het verlichtte angst en vreemde gedragsafwijkingen, maar hier komt de kick - het was nog nooit eerder gebruikt tijdens de zwangerschap, zelfs niet bij ratten.
Slechts 2-3 jaar na de introductie in de praktijk werden artsen verrast door de geboorte van een enorm aantal kinderen met allerlei misvormingen: sommigen hadden geen benen, sommigen geen armen en sommigen werden geboren zonder hersenen (letterlijk). Ze begonnen de geschiedenis van voorgeschreven medicijnen tijdens de zwangerschap op te zoeken en vonden thalidomide.
In de geschiedenis en farmacologie van het gebruik van verschillende enantiomeren zijn er, naast de leuke verovering van de maan door amfetamine, ook enkele zeer duistere bladzijden geweest, zoals thalidomide.
Het is bekend dat vrouwen tijdens de zwangerschap "voorwaardelijk gezond" worden door een grote "hormonale storm" die zich uit in slapeloosheid, misselijkheid, rusteloosheid en vreemde smaakvoorkeuren zoals het eisen van een boterham met jam en ham om 1 uur 's nachts. Aan het eind van de jaren 1950 richtten artsen hun aandacht op het steeds populairder wordende thalidomide, een veilig kalmeringsmiddel zonder ernstige bijwerkingen.
Ja, het verlichtte angst en vreemde gedragsafwijkingen, maar hier komt de kick - het was nog nooit eerder gebruikt tijdens de zwangerschap, zelfs niet bij ratten.
Slechts 2-3 jaar na de introductie in de praktijk werden artsen verrast door de geboorte van een enorm aantal kinderen met allerlei misvormingen: sommigen hadden geen benen, sommigen geen armen en sommigen werden geboren zonder hersenen (letterlijk). Ze begonnen de geschiedenis van voorgeschreven medicijnen tijdens de zwangerschap op te zoeken en vonden thalidomide.
Natuurlijk werd het gebruik ervan onmiddellijk gestopt en begon er een meerjarig onderzoek naar hoe het überhaupt op de markt was gekomen. Ik zal de lezer niet vervelen met de wederwaardigheden van de proeven, maar ik zal ter zake komen.
De synthese, die niet stereoselectief was, leverde twee enantiomeren op, D- en L-. De ene was een echt goed en geschikt kalmeringsmiddel zonder bijwerkingen, de andere was een teratogeen, d.w.z. veroorzaker van aangeboren misvormingen.
De essentie van de toxische werking van thalidomide (het kwade broertje van de enantiomeer) was dat het, net als mosterdgas, werd opgenomen in het DNA. Hoewel dit slechts één van de vele mechanismen van toxische werking is die ontdekt zijn, is dit in een situatie waar je een massa voortdurend delende cellen hebt die met sprongen groeit, wat cruciaal is.
De synthese, die niet stereoselectief was, leverde twee enantiomeren op, D- en L-. De ene was een echt goed en geschikt kalmeringsmiddel zonder bijwerkingen, de andere was een teratogeen, d.w.z. veroorzaker van aangeboren misvormingen.
De essentie van de toxische werking van thalidomide (het kwade broertje van de enantiomeer) was dat het, net als mosterdgas, werd opgenomen in het DNA. Hoewel dit slechts één van de vele mechanismen van toxische werking is die ontdekt zijn, is dit in een situatie waar je een massa voortdurend delende cellen hebt die met sprongen groeit, wat cruciaal is.
De reeks tragische gebeurtenissen en handicaps veroorzaakt door dit medicijn wordt de thalidomide tragedie genoemd.Het meest interessante is dat het productiebedrijf helemaal niet failliet is gegaan aan de betalingen aan de slachtoffers; bovendien doet Grünenthal het nog steeds goed en floreert het met de productie van het opioïde pijnstillende middel tramadol.
En soms sluist het ook nog eens een miezerige 50 miljoen euro weg naar verschillende organisaties van mensen met een handicap.
Ook heeft onze "geliefde" FDA natuurlijk verschillende extra verplichte teratogeniciteitstesten geïntroduceerd, die vóór de thalidomide tragedie de exclusieve verantwoordelijkheid waren van de farmaceutische bedrijven.
Ketamine: hallucinogeen, antidepressivum of kalmerend middel?
Daarnaast zijn er veel andere gevallen waarin de locatie van één of twee atomen in een molecuul kritisch was, zoals bij de synthese van citalopram en escitalopram (L-isomeer).
Het tweede verschilt van het eerste door zijn grotere affiniteit (selectiviteit) voor de serotoninetransporter, die serotonine na vrijlating terugpompt in het neuron. Als de transporter geblokkeerd wordt, neemt de tijd dat serotonine in de intersynaptische ruimte blijft toe en nemen de antidepressieve effecten van het medicijn navenant toe.
Van andere veelbelovende antidepressiva kunnen we ketamine noemen, dat voorheen uitsluitend werd gebruikt voor algehele anesthesie. Het bestaat ook als twee optische isomeren - arketamine (R-ketamine) en esketamine (S-ketamine).
Lange tijd besteedden artsen en farmacologen geen aandacht aan de verschillen tussen de racemaat- en mono-gebruiksvormen, maar nu de stof actief wordt onderzocht als antidepressivum en voor de behandeling van verschillende soorten angststoornissen, hebben deze verschillen meer aandacht gekregen.
Arketamine is meer dan 4 keer minder actief dan esketamine met betrekking tot NMDA-receptoren, waarvan de blokkade de oorzaak is van de sprookjesachtige hallucinaties.
En soms sluist het ook nog eens een miezerige 50 miljoen euro weg naar verschillende organisaties van mensen met een handicap.
Ook heeft onze "geliefde" FDA natuurlijk verschillende extra verplichte teratogeniciteitstesten geïntroduceerd, die vóór de thalidomide tragedie de exclusieve verantwoordelijkheid waren van de farmaceutische bedrijven.
Ketamine: hallucinogeen, antidepressivum of kalmerend middel?
Daarnaast zijn er veel andere gevallen waarin de locatie van één of twee atomen in een molecuul kritisch was, zoals bij de synthese van citalopram en escitalopram (L-isomeer).
Het tweede verschilt van het eerste door zijn grotere affiniteit (selectiviteit) voor de serotoninetransporter, die serotonine na vrijlating terugpompt in het neuron. Als de transporter geblokkeerd wordt, neemt de tijd dat serotonine in de intersynaptische ruimte blijft toe en nemen de antidepressieve effecten van het medicijn navenant toe.
Van andere veelbelovende antidepressiva kunnen we ketamine noemen, dat voorheen uitsluitend werd gebruikt voor algehele anesthesie. Het bestaat ook als twee optische isomeren - arketamine (R-ketamine) en esketamine (S-ketamine).
Lange tijd besteedden artsen en farmacologen geen aandacht aan de verschillen tussen de racemaat- en mono-gebruiksvormen, maar nu de stof actief wordt onderzocht als antidepressivum en voor de behandeling van verschillende soorten angststoornissen, hebben deze verschillen meer aandacht gekregen.
Arketamine is meer dan 4 keer minder actief dan esketamine met betrekking tot NMDA-receptoren, waarvan de blokkade de oorzaak is van de sprookjesachtige hallucinaties.
De R-isomeer heeftop zijn beurt twee unieke eigenschappen: activering van AMPA-receptoren (receptoren die normaal geactiveerd worden door glutamaat en betrokken zijn bij de vorming van de zogenaamde langetermijnpotentiaal - een van de biologische bases van het geheugenproces) en vorming van een unieke metaboliet die alleen kenmerkend is voor arketamine - (2R,6R)-HNK.
Deze metaboliet, simpelweg hydroxynoroquethamine genoemd, of preciezer gezegd de R-stereoisomeer, is een matig sterk psychostimulerend middel en een goed antidepressivum.
Deze metaboliet, simpelweg hydroxynoroquethamine genoemd, of preciezer gezegd de R-stereoisomeer, is een matig sterk psychostimulerend middel en een goed antidepressivum.
Zijn tweelingbroer, esketamine, is ook het vermelden waard. Het is een krachtiger NMDA-antagonist en dopamine heropname remmer. Als je denkt dat dit goed is, heb je het mis. Als er veel van deze neurotransmitter is, begint men zich, op zijn zachtst gezegd, buiten de werkelijkheid te voelen.
Een voorbeeld van zo'n toestand is het alcohol delirium - deze pathologische toestand lijkt qua mechanisme gedeeltelijk op de effecten van pure toediening van esketamine.
Echter, als de patiënt zeer veel esketamine krijgt ingespoten, zal hij in een zeer milde (in termen van tolerantie) anesthesieraken, waarna de persoon bijna volledig vrij zal zijn van postnarcotische agitatie, die vrij vaak wordt waargenomen bij het gebruik van "klassieke" racemische ketamine.
Een voorbeeld van zo'n toestand is het alcohol delirium - deze pathologische toestand lijkt qua mechanisme gedeeltelijk op de effecten van pure toediening van esketamine.
Echter, als de patiënt zeer veel esketamine krijgt ingespoten, zal hij in een zeer milde (in termen van tolerantie) anesthesieraken, waarna de persoon bijna volledig vrij zal zijn van postnarcotische agitatie, die vrij vaak wordt waargenomen bij het gebruik van "klassieke" racemische ketamine.
En dit is nog maar een klein deel van alle mogelijke voorbeelden van verschillen in de biologische activiteit van optische isomeren van geneesmiddelen.
Er zijn momenteel veel klinische onderzoeken aan de gang die deze klinisch meest significante verschillen in activiteit aan het licht moeten brengen bij stoffen die voorheen alleen als racemische mengsels werden gebruikt.
En deze verschillen kunnen verwaarloosbaar zijn in hun kracht (de patiënt zal niets gevaarlijks overkomen als hij citalopram gebruikt in plaats van escitalopram) of zeer belangrijk, zoals in het geval van thalidomide.
Er zijn momenteel veel klinische onderzoeken aan de gang die deze klinisch meest significante verschillen in activiteit aan het licht moeten brengen bij stoffen die voorheen alleen als racemische mengsels werden gebruikt.
En deze verschillen kunnen verwaarloosbaar zijn in hun kracht (de patiënt zal niets gevaarlijks overkomen als hij citalopram gebruikt in plaats van escitalopram) of zeer belangrijk, zoals in het geval van thalidomide.