Inleiding
Dit overzicht behandelt de syntheseroutes en farmacologie van synthetische cannabinoïde verbindingen. Synthetische cannabinoïden zijn een klasse van nieuwe psychoactieve stoffen die werken als agonisten op cannabinoïdereceptoren. Deze klasse van verbindingen is structureel divers en verandert snel, met meerdere generaties moleculen die in de afgelopen tien jaar zijn ontwikkeld. De structurele diversiteit van synthetische cannabinoïden wordt ondersteund door de breedte van de chemische ruimte die beschikbaar is voor exploitatie door clandestiene chemici en wordt gestimuleerd door pogingen om de wettelijke druk voor te blijven.
Wat zijn synthetische cannabinoïden
Cannabis bevat een groot aantal verbindingen die bekend staan als 'cannabinoïden'. Deze worden van nature geproduceerd door de plant, en de belangrijkste is tetrahydrocannabinol, of THC. Dit is de belangrijkste verbinding in cannabis die verantwoordelijk is voor de effecten van de drug. De cannabinoïden in cannabis richten zich op de cannabinoïde receptoren; deze zijn er in twee soorten, CB1- en CB2-receptoren. CB1-receptoren bevinden zich voornamelijk in de hersenen en het is de interactie van cannabinoïden met deze receptoren die verantwoordelijk is voor de psychologische effecten. De CB2-receptoren bevinden zich voornamelijk in het immuunsysteem en zijn deels verantwoordelijk voor de ontstekingsremmende en mogelijk medicinale voordelen van cannabis (hoewel deze in sommige gevallen ook het gevolg zijn van interactie met CB1-receptoren).
Waarom hebben we eigenlijk receptoren die de chemicaliën in cannabis kunnen activeren? De cannabinoïde receptoren worden meestal geactiveerd door zogenaamde 'endogene cannabinoïden' - met andere woorden, cannabinoïde chemicaliën die we in ons lichaam produceren. Een daarvan is anandamide, een neurotransmitter die een aantal functies heeft, waaronder pijn, eetlust en geheugen. Het onderzoek naar de rol van endogene cannabinoïden gaat nog steeds door - ze werden pas ontdekt na onderzoek naar de effecten van THC in het lichaam, vandaar dat de klasse van chemische stoffen en de receptoren zijn vernoemd naar cannabis.
Synthetische cannabinoïden zijn een klasse van verbindingen die oorspronkelijk werden gesynthetiseerd om verder onderzoek te doen naar cannabinoïde receptoren en de mogelijke medicinale voordelen van cannabis. Geen van deze stoffen komt van nature voor in cannabis - ze zijn allemaal het resultaat van synthese in een laboratorium. Het werk hieraan begon in de jaren 1970 en aanvankelijk leken ze qua structuur op THC. Sindsdien is er echter een grote verscheidenheid aan verbindingen gesynthetiseerd met structuren die veel verschillen van die van THC. Wat ze allemaal gemeen hebben, is hun interactie met cannabinoïde receptoren.
De manier waarop de synthetische cannabinoïden gegroepeerd kunnen worden, verschilt. Sommige studies plaatsen ze in drie zeer brede categorieën: klassieke cannabinoïden, die structureel vergelijkbaar zijn met THC; aminoalkylindolen, de grootste groep, die kan worden opgesplitst in verdere subcategorieën; en niet-klassieke cannabinoïden, waaronder verbindingen zoals cyclohexylfenolen. Andere classificatiesystemen gebruiken zeven of meer groepen, die structureel specifieker zijn. Het probleem met het grote aantal nieuwe en verschillende synthetische cannabinoïden dat wordt geproduceerd voor zowel onderzoek als illegaal gebruik, is dat ze zich in sommige van deze systemen niet in een hokje laten plaatsen.
Wat betreft hun werking zijn er marginale verschillen tussen natuurlijke cannabinoïden zoals THC en synthetische cannabinoïden. Hoewel ze op dezelfde cannabinoïde receptoren werken, is THC slechts een partiële agonist, terwijl synthetische cannabinoïden volledige agonisten zijn. Deze termen behoeven enige uitleg voor degenen die er niet bekend mee zijn. Een agonist is een molecuul dat zich bindt aan een receptor en deze activeert; een partiële agonist wekt echter niet de maximale respons op, terwijl een volledige agonist dat wel kan. Het feit dat synthetische cannabinoïden volledige agonisten zijn, betekent dat hun potentie in vergelijking met THC hoger is; dierstudies hebben gesuggereerd dat hun potentie 2 tot 100 keer die van THC kan zijn.
De eerste isolatie van synthetische cannabinoïden uit 'spice' werd gerapporteerd in 2008, maar meldingen van het gebruik ervan in 'legal highs' gingen hieraan vooraf. Nu cannabis in veel landen geclassificeerd is als een illegale drug, lijken deze synthetische cannabinoïden een aantrekkelijk alternatief voor veel would-be cannabisrokers. De synthetische cannabinoïden zelf zijn vaste stoffen, maar worden opgelost in oplosmiddelen en vervolgens op gedroogde kruiden gespoten, die vervolgens gerookt kunnen worden.
Synthetische cannabinoïden zijn een klasse van verbindingen die oorspronkelijk werden gesynthetiseerd om verder onderzoek te doen naar cannabinoïde receptoren en de mogelijke medicinale voordelen van cannabis. Geen van deze stoffen komt van nature voor in cannabis - ze zijn allemaal het resultaat van synthese in een laboratorium. Het werk hieraan begon in de jaren 1970 en aanvankelijk leken ze qua structuur op THC. Sindsdien is er echter een grote verscheidenheid aan verbindingen gesynthetiseerd met structuren die veel verschillen van die van THC. Wat ze allemaal gemeen hebben, is hun interactie met cannabinoïde receptoren.
De manier waarop de synthetische cannabinoïden gegroepeerd kunnen worden, verschilt. Sommige studies plaatsen ze in drie zeer brede categorieën: klassieke cannabinoïden, die structureel vergelijkbaar zijn met THC; aminoalkylindolen, de grootste groep, die kan worden opgesplitst in verdere subcategorieën; en niet-klassieke cannabinoïden, waaronder verbindingen zoals cyclohexylfenolen. Andere classificatiesystemen gebruiken zeven of meer groepen, die structureel specifieker zijn. Het probleem met het grote aantal nieuwe en verschillende synthetische cannabinoïden dat wordt geproduceerd voor zowel onderzoek als illegaal gebruik, is dat ze zich in sommige van deze systemen niet in een hokje laten plaatsen.
Wat betreft hun werking zijn er marginale verschillen tussen natuurlijke cannabinoïden zoals THC en synthetische cannabinoïden. Hoewel ze op dezelfde cannabinoïde receptoren werken, is THC slechts een partiële agonist, terwijl synthetische cannabinoïden volledige agonisten zijn. Deze termen behoeven enige uitleg voor degenen die er niet bekend mee zijn. Een agonist is een molecuul dat zich bindt aan een receptor en deze activeert; een partiële agonist wekt echter niet de maximale respons op, terwijl een volledige agonist dat wel kan. Het feit dat synthetische cannabinoïden volledige agonisten zijn, betekent dat hun potentie in vergelijking met THC hoger is; dierstudies hebben gesuggereerd dat hun potentie 2 tot 100 keer die van THC kan zijn.
De eerste isolatie van synthetische cannabinoïden uit 'spice' werd gerapporteerd in 2008, maar meldingen van het gebruik ervan in 'legal highs' gingen hieraan vooraf. Nu cannabis in veel landen geclassificeerd is als een illegale drug, lijken deze synthetische cannabinoïden een aantrekkelijk alternatief voor veel would-be cannabisrokers. De synthetische cannabinoïden zelf zijn vaste stoffen, maar worden opgelost in oplosmiddelen en vervolgens op gedroogde kruiden gespoten, die vervolgens gerookt kunnen worden.
Syntheseroutes
De meeste synthetische cannabinoïden worden gesynthetiseerd volgens het algemene principe: kern + gelinkt gewas met linker + staart. Het eenvoudigste voorbeeld om te begrijpen is de synthese van JWH-018: indool + 1-benzoylchloride + 1-broomopentyl. Hieronder staat het syntheseschema met groepen, die door kleuren worden onderscheiden.
Vrij eenvoudige syntheseroutes maken de constructie mogelijk van alternatieve synthetische cannabinoïden met een bepaalde affiniteit voor CB1-receptoren (CB1R).
Algemene structuurinformatie van synthetische cannabinoïden met JWH-018 als voorbeeld, waarbij de stippellijnen verbonden bindingen zijn.
Op een apart deel van deze alkylindool scaffold werden verbindingen met methoxy, alkyl en halogeen substituties rond de naftyl ring getest. Deze analogen leidden tot de observatie dat toevoegingen aan sterisch gehinderde posities van de ring niet werden getolereerd, terwijl groepen die werden toegevoegd aan vrij toegankelijke posities wel werden getolereerd en soms zelfs de activiteit verbeterden. In silico zijn ook meerdere aromatische stapelinginteracties waargenomen tussen CB1R-liganden met hoge affiniteit en de transmembraandomeinen 3-6 van CB1R, een gebied dat rijk is aan tyrosine-, fenylalanine- en tryptofaanresiduen. Bovendien waren verschillende verbindingen die gebruikt werden in deze dockingstudies JWH-reeks analogen die specifiek de carbonyl zuurstof misten, maar toch CB1R activiteit behielden, wat een centraal principe van de driepunts theorie tegenspreekt en de π-stacking interpretatie ondersteunt. Deze π-stacking CB1R agonist bindingstheorie, die voldoende was om de affiniteit van naftoylindool SCB's te verklaren, was echter niet in staat om de volgende generaties SCB's te verklaren. Hiertoe behoren de carboxamiden waarin de naftoylgroep is vervangen door een niet-aromatisch valinederivaat. Veel SAR-studies werden vervolgens uitgevoerd om de effecten van deze bredere scaffoldveranderingen op de affiniteit met CB1R te bepalen, waaronder vervanging van de indoolkern door het nauw verwante indazool, verandering van de valinamide zijketen, verandering van een terminale carboxamide in een methylester en fluoridering van het terminale uiteinde van de N-alkylketen. Ter ondersteuning van deze diversiteitstolerante SAR, zijn er tot op heden honderden bekende SCB verbindingen geïdentificeerd uit in beslag genomen producten, waarbij tientallen nieuwe structurele wijzigingen zijn ontdekt die de CB1R activiteit niet schaden en tegelijkertijd moeilijker te detecteren zijn. Na deze uitbreiding is het ook veel moeilijker geworden om SAR structureel te generaliseren over alle bekende SCBs. Niettemin kunnen, gebaseerd op de prototypische naftoylindool SCB's, algemene SCB-structuren worden onderverdeeld in vier gebieden: een kern, een kop, een linker en een staart.
De meerderheid van de in beslag genomen SCB's in illegale producten bevat nog steeds een indool- of indazoolkern, terwijl veel voorkomende kopgroepen bestaan uit grote arylgroepen, hydrofobe groepen of valinederivaten. Deze twee gebieden zijn meestal verbonden door acyl-, amide- of esterbindingen. De meeste staartgroepen zijn alkylketens, vooral pentylvariëteiten en hun terminaal gefluoreerde analogen, hoewel cyclohexylmethyl- en benzylstaartgroepen ook opmerkelijk zijn. In het algemeen zijn er, gezien het aantal variaties dat binnen elke regio voor deze bekende SCB's is waargenomen, tienduizenden tot honderdduizenden verschillende combinatorische SCB-moleculen denkbaar, zelfs rekening houdend met beperkingen zoals het gemak van synthese, de kosten van precursors en de incompatibiliteit van verschillende samenstellingen tussen de vier regio's. Daarom blijft er nog veel ruimte over voor de ontwikkeling van SCB-moleculen. Er blijft dus een grote chemische ruimte beschikbaar voor SCB's die waarschijnlijk gebruikt kan worden voor clandestiene productie.
Vanwege de indrukwekkende hoeveelheid moleculen die agonistische activiteit op de CB1R bezitten, zijn er verschillende synthetische routes beschikbaar om SCB's op een eenvoudige en kosteneffectieve manier te genereren. Veel van de meest dominante routes komen voort uit het werk van de groep van John Huffman in de studie van CB1R SAR voor naftoyl-indool en -pyrrool bevattende verbindingen. Omdat C3 de primaire plaats is voor elektrofiele substitutie op de indoolkern, werden naftoylindolen gemakkelijk verkregen door Friedel-Crafts acylering gevolgd door N-alkylering. Daarentegen vindt acylering van de pyrroolkern plaats op zowel C2 als C3: toevoeging van een N-sulfonyl-richtgroep en veranderingen in oplosmiddel en temperatuur zijn nodig om C3-selectiviteit te bereiken. Zowel de complexiteit van de synthese als de verminderde CB1R activiteit van de pyrrol SCB's rechtvaardigden de prioritering van de naftoylindool scaffold voor toekomstige productie van verbindingen. In de loop der jaren heeft deze klassieke route verschillende variaties gekend voor het genereren van 3-acylindool SCB's, zoals N-alkylering voorafgaand aan 3-acylering en een microgolf-geassisteerde één-pot synthese. Omdat veel van de nieuwere generatie SCB's amide- en esterbindingen bevatten tussen de kern- en hoofdgroepen, is er een iets andere aanpak nodig om deze verbindingen te synthetiseren. Een van de eenvoudigste methoden om deze SCB's te maken is de N-alkylering van 1H-indool. De reactiviteit van de C3-positie van indool maakt de toevoeging van trifluorazijnzuuranhydride aan het ruwe N-gealkyleerde product mogelijk. De resulterende 1-alkyl-3-trifluoracetylindolen worden vervolgens gehydrolyseerd tot het carbonzuur. Dit zuur kan vervolgens worden omgezet in een zuurchloride of worden geactiveerd met standaard koppelingsreagentia; bij reactie met een amine of alcohol worden respectievelijk de overeenkomstige amide- of estergekoppelde indool SCB's geproduceerd. Daarentegen vereisen amide- en estergekoppelde indazoolanalogen, die geen C3-reactiviteit hebben, het gebruik van een beschermd indazool-3-carbonzuur, vaak als methylester. Na N-alkylering kan het zuur worden gedeprotecteerd, waardoor de koppeling van amines en alcoholen als voorheen mogelijk is. Deze discrepantie verklaart ook het relatieve gebrek aan geïdentificeerde acylindazool SCB's, omdat Friedel-Crafts acylering van een indazool over het algemeen niet op C3 plaatsvindt, waardoor extra modificaties nodig zijn en de synthese complexer wordt.
Voorbeelden
Als voorbeelden van verschillende synthetische cannabinoïden die gesynthetiseerd zijn volgens de bovenstaande routes, kunnen verbindingen zoals JWH-073, JWH-018, AM-2201 en JWH-200 worden genoemd. Substituenten op de indoolring (staarten) werden veranderd in deze rij, het verandert hun affiniteit voor CB1R 12,9 ± 3,4 voor JWH-073, 9,00 ± 5,00 nM voor JWH-018, 1,0 nM voor AM-2201 (met toenemende potentie).
In de rij van ADBICA, PB-22, JWH-018, JWH-250 en UR-144 worden de aanhangende groepen vervangen (de naftylgroep van JWH-018 door andere), dit verandert ook hun CB1R affiniteit 0,69 nM voor ADBICA, 5,1 nM voor PB-22, 9,00 ± 5,00 nM voor JWH-018, 11,00 nM voor JWH-250, 150 nM voor UR-144 (met potentievermindering).
Syntheses van verschillende verbindingen vinden plaats onder vergelijkbare omstandigheden met veranderingen in reagentia en ladingen, wat chemici veel mogelijkheden biedt.
Last edited:
