Introductie
Dezocine, verkocht onder de merknaam Dalgan, is een atypisch opioïde analgeticum dat wordt gebruikt bij de behandeling van pijn. Het wordt gebruikt via intraveneuze infusie en intramusculaire injectie. Dezocine is een opioïde receptormodulator, die werkt als een partiële agonist van de μ- en κ-opioïde receptoren. Het heeft een vergelijkbaar profiel van effecten als verwante opioïden die werken op de μ-opioïdreceptor, waaronder analgesie en euforie. In tegenstelling tot andere opioïden die op de κ-opioïde receptor werken, veroorzaakt Dezocine echter bij geen enkele therapeutisch gebruikte dosis bijwerkingen zoals dysforie of hallucinaties.
Dezocine is lid van de benzomorf groep van opioïden. Het is verwant aan andere benzomorf opioïden, zoals pentazocine. Dezocine is ongebruikelijk onder de opioïden omdat het een van de weinige primaire amines is waarvan bekend is dat ze actief zijn als opioïde (samen met bisnortilidine, een actieve metaboliet van tilidine).
Dezocine [(-)-13β-amino-5,6,7,8,9,10,11,12-octahydro-5α-methyl-5,11-methanobenzocyclodecen-31-ol, hydrobromide] is een lichtwit kristalpoeder. Het heeft geen duidelijke geur. Het zout is oplosbaar bij 20 mg/mL en een 2% oplossing heeft een pH van 4,6.
De synthese van Dezocine begint met de condensatie van 1-methyl-7-methoxy-2-tetralon met 1,5-dibroomopentaan door het gebruik van NaH of kaliumtert-butoxide. Dit levert 1-(5-broomopentyl)-1-methyl-7-methoxy-2-tetralon op, dat vervolgens wordt gecycliceerd met NaH om 5-methyl-3-methoxy-5,6,7,8,9,10,11,12-octahydro-5,11-methaanbenzocyclodecen-13-on te produceren. Het product wordt vervolgens behandeld met hydroxylaminehydrochloride om een oxime te verkrijgen. Een reductiereactie in waterstofgas levert een isomeer mengsel op, waaruit het eindproduct wordt gekristalliseerd en gesplitst met HBr.
Dezocine is lid van de benzomorf groep van opioïden. Het is verwant aan andere benzomorf opioïden, zoals pentazocine. Dezocine is ongebruikelijk onder de opioïden omdat het een van de weinige primaire amines is waarvan bekend is dat ze actief zijn als opioïde (samen met bisnortilidine, een actieve metaboliet van tilidine).
Dezocine [(-)-13β-amino-5,6,7,8,9,10,11,12-octahydro-5α-methyl-5,11-methanobenzocyclodecen-31-ol, hydrobromide] is een lichtwit kristalpoeder. Het heeft geen duidelijke geur. Het zout is oplosbaar bij 20 mg/mL en een 2% oplossing heeft een pH van 4,6.
De synthese van Dezocine begint met de condensatie van 1-methyl-7-methoxy-2-tetralon met 1,5-dibroomopentaan door het gebruik van NaH of kaliumtert-butoxide. Dit levert 1-(5-broomopentyl)-1-methyl-7-methoxy-2-tetralon op, dat vervolgens wordt gecycliceerd met NaH om 5-methyl-3-methoxy-5,6,7,8,9,10,11,12-octahydro-5,11-methaanbenzocyclodecen-13-on te produceren. Het product wordt vervolgens behandeld met hydroxylaminehydrochloride om een oxime te verkrijgen. Een reductiereactie in waterstofgas levert een isomeer mengsel op, waaruit het eindproduct wordt gekristalliseerd en gesplitst met HBr.
Apparatuur en glaswerk.
- 10 L rondbodemkolf (RBF) of batchreactor;
- 2 L en 200 mL RBF;
- Magneetroerder of bovenroerder;
- Thermometer voor laboratoriumgebruik (0 °C tot 100 °C);
- Scheitrechter van 2 liter;
- ~50 L stikstofgasballon (1 bar);
- Apparaat voor vacuümdestillatie;
- Rotovapmachine (groot);
- Vacuümbron;
- Glazen staaf en spatel;
- Retortstandaard en klem om apparaat vast te zetten;
- Laboratoriumweegschaal (0,1 - 1000 g is geschikt);
- 2 L x2; 1 L x2; 500 mL x2; 100 mL x3 Bekerglazen;
- Buchnerkolf en trechter, 2 L;
- Terugvloeikoeler;
- 200 mL Parr-apparaat of 500 mL RBF;
- Waterstofgasbron (H2);
- TLC-kit (optioneel);
- waterbad.
Reagentia.
- 238 g (2,14 mol) tert-BuOK;
- 366 g (1,91 mol) 7-methoxy-1-methyl-2-tetralon (1);
- 2,8 L tert-Butylalcohol (tert-BuOH);
- 1,330 kg (5,76 mol) 1,5-dibroomopentaan;
- 1,0 g natriumjodide (NaI);
- ~ 1,5 L Gedestilleerd water (H2O);
- ~300 mL Benzeen;
- 750 ml dimethylformamide (DMF);
- 12,6 g, 0,299 mol Natriumhydride (NaH) 57% dispersie in minerale olie;
- ~500 mL Diethylether (Et2O);
- 14 g, 0,2 mol Hydroxylaminehydrochloride (NH2OH*HCl);
- 16,5 g, 0,2 mol Natriumacetaat (AcONa);
- 450 mL Methanol (MeOH);
- ~ 500 g Magnesiumsulfaat (MgSO4);
- 3 theelepels (14,8 mL) Ni/Raney;
- 100 ml Ethanol (EtOH);
- 50 mL ammoniumhydroxide (NH4OH) aq. geconcentreerde oplossing;
- 60 ml broomwaterstofzuur 48% (HBr);
- ~ 200 mL Zoutzuur (HCl) conc;
- ~ 50 g Geactiveerde koolstof;
- ~200 mL hexaan.
Kookpunt: 392,6 °C bij 760 mm Hg;
Smeltpunt: 269-270 °C;
Molecuulgewicht: 245,36 g/mole;
Dichtheid: 1,082 g/mL;
CAS-nummer: 53648-55-8.
Procedure
1-(5-broomopentyl)-7-methoxy-1-methyl-2-tetralon (2)
Een oplossing van 238 g (2,14 mol) tert-BuOK en 366 g (1,91 mol) 7-methoxy-1-methyl-2-tetralon (1) in 1,3 L tert-BuOH onder N2 werd 45 min geroerd. Deze oplossing werd gedurende 30 minuten toegevoegd aan een geroerde oplossing van 1,330 kg (5,76 mol) 1,5-dibroomopentaan en 1,0 g NaI in 1,5 L tert-BuOH onder N2 in 10 L rondbodemkolf of batchreactor. Het mengsel werd 2 uur geroerd, geconcentreerd tot 1,5 L, verdund met H2O en de organische laag werd gescheiden. De waterige laag werd geëxtraheerd met C6H6 en de gecombineerde organische delen werden gewassen met verdund zuur gevolgd door H2O, gedroogd (MgSO4), geconcentreerd en gedestilleerd om 443 g 1-(5-broomopentyl)-7-methoxy-1-methyl-2-tetralon te verkrijgen, met een b.p. van 160-195 °C (0,7 mm Hg).
Een oplossing van 238 g (2,14 mol) tert-BuOK en 366 g (1,91 mol) 7-methoxy-1-methyl-2-tetralon (1) in 1,3 L tert-BuOH onder N2 werd 45 min geroerd. Deze oplossing werd gedurende 30 minuten toegevoegd aan een geroerde oplossing van 1,330 kg (5,76 mol) 1,5-dibroomopentaan en 1,0 g NaI in 1,5 L tert-BuOH onder N2 in 10 L rondbodemkolf of batchreactor. Het mengsel werd 2 uur geroerd, geconcentreerd tot 1,5 L, verdund met H2O en de organische laag werd gescheiden. De waterige laag werd geëxtraheerd met C6H6 en de gecombineerde organische delen werden gewassen met verdund zuur gevolgd door H2O, gedroogd (MgSO4), geconcentreerd en gedestilleerd om 443 g 1-(5-broomopentyl)-7-methoxy-1-methyl-2-tetralon te verkrijgen, met een b.p. van 160-195 °C (0,7 mm Hg).
5,6,7,8,9,10,11,12-octahydro-3-methoxy-5-methyl-5,11-methanobenzocyclodecen-13-one (3)
In een typische procedure werd een oplossing van 92 g (0,271 mol) 1-(5-broomopentyl)-7-methoxy-1-methyl-2-tetralon (2) in 250 ml DMF langzaam toegevoegd aan een geroerd mengsel van NaH (12,6 g, 0,299 mol van een 57%-dispersie in minerale olie) vrijgespoeld van minerale olie en 500 mL DMF in 2L RBF met refluxcondencer. Het reactiemengsel werd verwarmd tot 85 ° C gedurende 3 uur. Verdunning van het mengsel met H2O, gevolgd door Et2O extractie, drogen met MgSO4, en destillatie gaf 45,6 g (65%) van 5,6,7,8,9,10,11,12-octahydro-3-methoxy-5-methyl-5,11-methanobenzocyclodecen-13-on, b.p. 150-175 ° С (0,5 mm Hg). Het destillaat stolde. Een deel werd geherkristalliseerd uit n-hexaan en had een m.p. van 68-76 °C.5,6,7,8,9,10,11,12-octahydro-3-methoxy-5-methyl-5,11-methaanbenzocyclodecen-13-onoxime (4)
Een oplossing van NH2OH werd bereid door mengen NH2OH *HCl (14 g, 0,2 mol) en AcONa (16,5 g, 0,2 mol) in 450 mL MeOH. Na 1 uur werd het mengsel gefiltreerd en het filtraat werd behandeld met 10 g (0,04 mol) 5,6,7,8,9,10,11,12-octahydro-3-methoxy-5-methyl-5,11-methanobenzocyclodecen-13-on (3). Na 5 uur reflux in 2 L RBF met refluxkoeler werd de oplossing geconcentreerd tot 200 ml en na afkoelen en filtreren werd 8,0 g oxime (4) verkregen, m.p. 174-176 °C.
Een oplossing van NH2OH werd bereid door mengen NH2OH *HCl (14 g, 0,2 mol) en AcONa (16,5 g, 0,2 mol) in 450 mL MeOH. Na 1 uur werd het mengsel gefiltreerd en het filtraat werd behandeld met 10 g (0,04 mol) 5,6,7,8,9,10,11,12-octahydro-3-methoxy-5-methyl-5,11-methanobenzocyclodecen-13-on (3). Na 5 uur reflux in 2 L RBF met refluxkoeler werd de oplossing geconcentreerd tot 200 ml en na afkoelen en filtreren werd 8,0 g oxime (4) verkregen, m.p. 174-176 °C.
5,6,7,8,9,10,11,12-octahydro-3-methoxy-5a-methyl-5,1-methaanbenzocyclodecen-13b-amine HCI (5)
Reductieprocedure. In een typische reductie, een mengsel van 18,5 g van 5,6,7,8,9,10,11,12-octahydro-3-methoxy-5-methyl-5,11-methaanbenzocyclodecen-13-on oxime, 3 theelepels (14,8 mL) Ni / Raney, 100 ml EtOH, en 50 mL geconcentreerd NH4OH werd gehydrogeneerd in een Parr-apparaat bij 45 psi (3,1 bar) en 50 ° С. De katalysator werd verwijderd en het fitraat werd geconcentreerd en gedestilleerd tot 13,1 g olie, b.p. 140-143 ° С (0,2 mm Hg). GC-MS analyse toonde twee isomeren (95:5). Omzetting in de HCl zout gaf, na herkristallisatie uit H2O, 9,5 g van 5,6,7,8,9,10,11,12-octahydro-3-methoxy-5a-methyl-5,1-methanobenzocyclodecen-13b-amine HCl (5), m.p. 311-312 ° С.
Reductieprocedure. In een typische reductie, een mengsel van 18,5 g van 5,6,7,8,9,10,11,12-octahydro-3-methoxy-5-methyl-5,11-methaanbenzocyclodecen-13-on oxime, 3 theelepels (14,8 mL) Ni / Raney, 100 ml EtOH, en 50 mL geconcentreerd NH4OH werd gehydrogeneerd in een Parr-apparaat bij 45 psi (3,1 bar) en 50 ° С. De katalysator werd verwijderd en het fitraat werd geconcentreerd en gedestilleerd tot 13,1 g olie, b.p. 140-143 ° С (0,2 mm Hg). GC-MS analyse toonde twee isomeren (95:5). Omzetting in de HCl zout gaf, na herkristallisatie uit H2O, 9,5 g van 5,6,7,8,9,10,11,12-octahydro-3-methoxy-5a-methyl-5,1-methanobenzocyclodecen-13b-amine HCl (5), m.p. 311-312 ° С.
[Opmerking van Patton: je kunt hydrogeneren zonder druk door waterstofgas (H2) door de oplossing te laten borrelen. Ook moet je in dit geval twee keer of meer Ni/Re katalysator toevoegen. Houd er rekening mee dat de reactietijd 4x zo lang of langer wordt. Controleer de reactie met TLC].
Dezocine (6)
Splitsing van CH3O-groep. In een typische procedure, 3,0 g van 5,6,7,8,9,10,11,12-octahydro-3-methoxy-5a-methyl-5,11-methanobenzo-cyclodecen-13p-amine (5) werd refluxed 30 min in 60 mL van 48% HBr onder N2. De oplossing werd geconcentreerd en het residu geherkristalliseerd uit H2O (behandeld met geactiveerd C) om het fenol Dezocine (6) teverkrijgen, m.p. 269-270°С.
Splitsing van CH3O-groep. In een typische procedure, 3,0 g van 5,6,7,8,9,10,11,12-octahydro-3-methoxy-5a-methyl-5,11-methanobenzo-cyclodecen-13p-amine (5) werd refluxed 30 min in 60 mL van 48% HBr onder N2. De oplossing werd geconcentreerd en het residu geherkristalliseerd uit H2O (behandeld met geactiveerd C) om het fenol Dezocine (6) teverkrijgen, m.p. 269-270°С.
Last edited by a moderator: