Inleiding.
Iedereen die het geprobeerd heeft, weet dat het synthetiseren van tryptamines lastig is en veel kennis en ervaring vereist. Vooral DMT zelf is berucht omdat het erg moeilijk is om in zuivere vorm te verkrijgen. De klassieke oxalylchlorideroute is alleen weggelegd voor ervaren chemici. De laatste reductiestap moet zo drastisch zijn dat het eindproduct extreem moeilijk te zuiveren is. Voor de zuivering moetje een sublimatieapparaat bij de hand hebben .
Dat is de reden waarom ik alternatieve methoden heb onderzocht en de oude route van Fish opnieuw heb gevonden, uitgaande van indoolazijnzuur (IAA). IAA wordt in de land- en tuinbouw gebruikt als groeihormoon voor planten, waardoor het een betaalbare en verkrijgbare precursor zou zijn. Het kan zonder problemen in de chemische markt worden gekocht of worden gesynthetiseerd voor productie op grote schaal.
In de eerste stap wordt de ether omgezet in het amine. Deze stap werkt goed in een 40% waterige oplossing van dimethylamine, met 0,5-1% conc. H2SO4 als katalysator. De reactie vindt plaats bij kamertemperatuur, maar verloopt langzaam. Het duurt 48 uur voordat de reactie is voltooid. Het is gemakkelijk te controleren met TLC, gebruikmakend van ethylacetaat met een vleugje MeOH of iets dergelijks. Na voltooiing is een zuur-base extractie nodig om de katalysator te verwijderen, en het ruwe product wordt ingedampt tot een roodachtige dikke olie. Deze kan worden geherkristalliseerd uit ethylacetaat. De opbrengst van deze kristallisatie is ongeveer 50%. Het amide breekt af tijdens het kristalliseren. Dit blijkt uit TLC, er verschijnen twee vlekken, een boven en een onder het amide, geen van beide is het uitgangsmateriaal (IAA). Als er te veel troep in de oplossing zit, vindt er geen kristallisatie meer plaats. Dit is vreemd, want het ruwe product van de substitutie is vrij zuiver. Maar niet zuiver genoeg om het direct in de volgende stap te reduceren, herkristallisatie is essentieel.
Andere vreemde dingen: IAA is totaal inert gebleken ten opzichte van dipropylamine onder verder identieke omstandigheden. De rommelige moedervloeistof kan worden gechromatografeerd om opnieuw zuiver amide te krijgen. Proberen dit spul opnieuw te kristalliseren leidt tot dezelfde 50% opbrengst in vast materiaal.
De reductie van dit amide wordt uitgevoerd met LiAlH4, of beter met NaAlH4. Ik weet dat het natriumspul veel minder gangbaar is en meestal alleen verkrijgbaar is in tech-kwaliteit (90% puur), maar de bewerking is veel eenvoudiger omdat het veel beter aggregeert tijdens de bewerking. Zoals bij alle hydride reducties heeft een mechanische roerder de voorkeur boven een magnetische roerder. Dat werkt gewoon beter. De organische oplossing kan gemakkelijk worden gedecanteerd. De reductie wordt uitgevoerd in THF gedurende 4 uur (of diethylether). Gebruik niet meer dan 1,5 ml water per gram gebruikt hydride om de afgekoelde oplossing te hydroliseren. De afgegoten of gefiltreerde oplossing is opmerkelijk kleurloos (maar alleen als je eerder hebt geluisterd en alleen kristallijn amide in de reductiestap hebt gebruikt). Het is belangrijk dat de volgende stappen snel worden uitgevoerd. Niet gehaast, niet met haast, maar snel. Als je THF hebt gebruikt, voeg dan genoeg ether toe om een goede scheiding van fasen te krijgen en doe een zuur-base extractie zodat je eindigt met de base (tryptamine) in een etheroplossing. Tijdens de extractie zal de oplossing steeds roder worden (dat is niet zo goed). Als je een methode vindt om dit te vermijden, laat het me dan weten. Na verdamping wordt de ruwe tryptamine opgelost in kokend hexaan (cyclohexaan zou beter zijn).
Dit is erg moeilijk, en na een tijdje kun je druppelsgewijs ethylacetaat toevoegen om alles in oplossing te krijgen, maar niet te veel. Het moet ongeveer 30 ml hexaan per gram tryptamine zijn. Houd het aan de kook! Bij het afkoelen zal zich meestal een olie afscheiden. Dit is niet erg, omdat deze olie diep gekleurd is, waardoor er een veel minder gekleurde oplossing overblijft. Na een tijdje decanteer je de olie, die zich op de bodem verzamelt of aan de wanden blijft plakken, in een schone kolf. Deze kolf is koud, dus veel meer olie eruit, opnieuw verwarmen tot reflux totdat alles in oplossing is en de eerste kolf schoonmaken terwijl de tweede afkoelt. Decanteer de oliën opnieuw. Herhaal dit zo vaak als je nodig acht. Je kunt op deze manier een perfect heldere oplossing krijgen, en wees voorzichtig met het ethylacetaat. Niet te veel. Als de oplossing schoon genoeg is, voeg dan een kristal toe en zet het in de vriezer. Zonder een zaadje is de taak nogal hopeloos. Als je er echt geen hebt, los dan de olie op die je eerder hebt afgegoten en laat het verdampen in een petrischaaltje of zo. Dit kan een halfvast materiaal opleveren dat misschien goed genoeg is om te zaaien, maar niet voldoet aan mijn eisen voor het eindproduct. Als het zaad oplost, is de oplossing die je hebt gemaakt een manier om te verdunnen, een beetje te verdampen en het opnieuw te proberen. Met deze methode kunnen DMT-kristallen worden verkregen die slechts een beetje gelig zijn. Het echte heldere spul is alleen te verkrijgen door sublimatie.
Wat ik aanbied is geen doorbraak, maar de auteur besteedt duidelijk wat tijd aan het zuiveringsproces. Helaas overleeft het materiaal een kolomchromatografie niet. Het is echt belangrijk om snel te werken en te weten wat je doet, rommelen met tryptamines is geen goed idee, ze zijn onvergeeflijk. Proberen een vuil product te zuiveren maakt het alleen maar erger, en daarom is het belangrijk om te beginnen met een vrij zuiver product. De mildere omstandigheden van het reduceren van een simpel amide in plaats van een glyoxylamide levert een veel schoner ruw product op.
Misschien wel het belangrijkste is dat IAA waarschijnlijk beschikbaar is voor diegenen die bereid zijn er wat moeite voor te doen en dat de eerste stap zo eenvoudig is als maar kan in de organische chemie. TLC is essentieel tijdens het hele proces om te controleren hoe het gaat.
Dat is de reden waarom ik alternatieve methoden heb onderzocht en de oude route van Fish opnieuw heb gevonden, uitgaande van indoolazijnzuur (IAA). IAA wordt in de land- en tuinbouw gebruikt als groeihormoon voor planten, waardoor het een betaalbare en verkrijgbare precursor zou zijn. Het kan zonder problemen in de chemische markt worden gekocht of worden gesynthetiseerd voor productie op grote schaal.
In de eerste stap wordt de ether omgezet in het amine. Deze stap werkt goed in een 40% waterige oplossing van dimethylamine, met 0,5-1% conc. H2SO4 als katalysator. De reactie vindt plaats bij kamertemperatuur, maar verloopt langzaam. Het duurt 48 uur voordat de reactie is voltooid. Het is gemakkelijk te controleren met TLC, gebruikmakend van ethylacetaat met een vleugje MeOH of iets dergelijks. Na voltooiing is een zuur-base extractie nodig om de katalysator te verwijderen, en het ruwe product wordt ingedampt tot een roodachtige dikke olie. Deze kan worden geherkristalliseerd uit ethylacetaat. De opbrengst van deze kristallisatie is ongeveer 50%. Het amide breekt af tijdens het kristalliseren. Dit blijkt uit TLC, er verschijnen twee vlekken, een boven en een onder het amide, geen van beide is het uitgangsmateriaal (IAA). Als er te veel troep in de oplossing zit, vindt er geen kristallisatie meer plaats. Dit is vreemd, want het ruwe product van de substitutie is vrij zuiver. Maar niet zuiver genoeg om het direct in de volgende stap te reduceren, herkristallisatie is essentieel.
Andere vreemde dingen: IAA is totaal inert gebleken ten opzichte van dipropylamine onder verder identieke omstandigheden. De rommelige moedervloeistof kan worden gechromatografeerd om opnieuw zuiver amide te krijgen. Proberen dit spul opnieuw te kristalliseren leidt tot dezelfde 50% opbrengst in vast materiaal.
De reductie van dit amide wordt uitgevoerd met LiAlH4, of beter met NaAlH4. Ik weet dat het natriumspul veel minder gangbaar is en meestal alleen verkrijgbaar is in tech-kwaliteit (90% puur), maar de bewerking is veel eenvoudiger omdat het veel beter aggregeert tijdens de bewerking. Zoals bij alle hydride reducties heeft een mechanische roerder de voorkeur boven een magnetische roerder. Dat werkt gewoon beter. De organische oplossing kan gemakkelijk worden gedecanteerd. De reductie wordt uitgevoerd in THF gedurende 4 uur (of diethylether). Gebruik niet meer dan 1,5 ml water per gram gebruikt hydride om de afgekoelde oplossing te hydroliseren. De afgegoten of gefiltreerde oplossing is opmerkelijk kleurloos (maar alleen als je eerder hebt geluisterd en alleen kristallijn amide in de reductiestap hebt gebruikt). Het is belangrijk dat de volgende stappen snel worden uitgevoerd. Niet gehaast, niet met haast, maar snel. Als je THF hebt gebruikt, voeg dan genoeg ether toe om een goede scheiding van fasen te krijgen en doe een zuur-base extractie zodat je eindigt met de base (tryptamine) in een etheroplossing. Tijdens de extractie zal de oplossing steeds roder worden (dat is niet zo goed). Als je een methode vindt om dit te vermijden, laat het me dan weten. Na verdamping wordt de ruwe tryptamine opgelost in kokend hexaan (cyclohexaan zou beter zijn).
Dit is erg moeilijk, en na een tijdje kun je druppelsgewijs ethylacetaat toevoegen om alles in oplossing te krijgen, maar niet te veel. Het moet ongeveer 30 ml hexaan per gram tryptamine zijn. Houd het aan de kook! Bij het afkoelen zal zich meestal een olie afscheiden. Dit is niet erg, omdat deze olie diep gekleurd is, waardoor er een veel minder gekleurde oplossing overblijft. Na een tijdje decanteer je de olie, die zich op de bodem verzamelt of aan de wanden blijft plakken, in een schone kolf. Deze kolf is koud, dus veel meer olie eruit, opnieuw verwarmen tot reflux totdat alles in oplossing is en de eerste kolf schoonmaken terwijl de tweede afkoelt. Decanteer de oliën opnieuw. Herhaal dit zo vaak als je nodig acht. Je kunt op deze manier een perfect heldere oplossing krijgen, en wees voorzichtig met het ethylacetaat. Niet te veel. Als de oplossing schoon genoeg is, voeg dan een kristal toe en zet het in de vriezer. Zonder een zaadje is de taak nogal hopeloos. Als je er echt geen hebt, los dan de olie op die je eerder hebt afgegoten en laat het verdampen in een petrischaaltje of zo. Dit kan een halfvast materiaal opleveren dat misschien goed genoeg is om te zaaien, maar niet voldoet aan mijn eisen voor het eindproduct. Als het zaad oplost, is de oplossing die je hebt gemaakt een manier om te verdunnen, een beetje te verdampen en het opnieuw te proberen. Met deze methode kunnen DMT-kristallen worden verkregen die slechts een beetje gelig zijn. Het echte heldere spul is alleen te verkrijgen door sublimatie.
Wat ik aanbied is geen doorbraak, maar de auteur besteedt duidelijk wat tijd aan het zuiveringsproces. Helaas overleeft het materiaal een kolomchromatografie niet. Het is echt belangrijk om snel te werken en te weten wat je doet, rommelen met tryptamines is geen goed idee, ze zijn onvergeeflijk. Proberen een vuil product te zuiveren maakt het alleen maar erger, en daarom is het belangrijk om te beginnen met een vrij zuiver product. De mildere omstandigheden van het reduceren van een simpel amide in plaats van een glyoxylamide levert een veel schoner ruw product op.
Misschien wel het belangrijkste is dat IAA waarschijnlijk beschikbaar is voor diegenen die bereid zijn er wat moeite voor te doen en dat de eerste stap zo eenvoudig is als maar kan in de organische chemie. TLC is essentieel tijdens het hele proces om te controleren hoe het gaat.
Apparatuur en glaswerk.
- Drie naakte rondbodemkolf 200 ml;
- Bekerglas 100 ml (x2);
- Terugvloeikoeler;
- Magneetroerder met verwarming;
- TLC-kit (SiO2/EtOAc/MeOH);
- Rotavapmachine met waterbad;
- Aspirator;
- Thermometer voor laboratoriumgebruik (-20 °C tot 200 °C) met adapter voor erlenmeyer met drie hals;
- Kleine conventionele trechter (d 10 cm);
- Erlenmeyer 200 ml (x2);
- Buchner-kolf en trechter;
- Laboratoriumweegschaal (0,1 g-100 g is geschikt);
- Verdampingskolf, 100 ml;
- Filtreerpapier;
- Retortstandaard en klem om de apparatuur vast te zetten;
- Ijsbad (0 °C);
- Vacuümexsiccator;
- Maatcilinder voor 100 ml en 20 ml.
Reagentia.
- 1 g Indool-3-azijn;
- 0,5 l MeOH;
- 100 ml EtOAc;
- 10 ml geconcentreerd H2SO4;
- 50 g CaCO3 (NaHCO3);
- ~5-6 l gedestilleerd water om het bad van de rotavapmachine te vullen;
- 20 ml Dimethylamine (DMA) 40% waterige oplossing;
- 1 g LiAlH4;
- 50 ml THF (tetrahydrofuraan);
- 50 ml DCM (dichloormethaan);
- 200 g watervrij MgSO4;
Veiligheidsaanwijzing: je moetchemisch glas, handschoenen, een chemische jas en een ademhalingstoestel gebruiken.
Procedure.
Methylindool-3-azijnzuur (1) (IAA).Een oplossing van 1 g (5,3 mmol) indool-3-azijnzuur in 70 ml MeOH met een paar druppels geconcentreerd zwavelzuur (98,3% H2SO4) werd verwarmd onder reflux gedurende twee uur tot volledige verdwijning van het indoolazijnzuur, zoals gecontroleerd door TLC op alumina platen met ethylacetaat (EtOAc), Rf indoolazijnzuur (zuur) 0,1, Rf methyl indool-3-acetaat (1) 0,9. De oplossing werd geneutraliseerd met CaCO3 (NaHCO3), gefiltreerd en het oplosmiddel werd verdampt onder verlaagde druk in een rotavapmachine. Het ruwe product werd gekristalliseerd uit methanol tot 0,95 g (5,0 mmol, 95%), smeltpunt (mp) 48-48,5 ° C.
2-(3-Indolyl)-N,N-dimethylacetamide (2).
Indool-3-acetaat(1) werd opgelost in 20 ml dimethylamine (DMA) 40% waterige oplossing. Het werd geroerd bij 20 ° C gedurende 40 uur, werd de reactie getest door TLC [SiO2/EtOAc], Rf 2-(3-Indolyl)-N, N-dimethylacetamide(2) 0,5; Rf Indool-3-Acetaat(1) 0,8. De overmaat DMA werd bij 20 °C onder verminderde druk ingedampt om hydrolyse van het amide te voorkomen. Het product werd gefiltreerd en gezuiverd door sublimatie onder verminderde druk tot 0,8 g (4 mmol, 80%), mp 119-120 °C.
Indool-3-acetaat(1) werd opgelost in 20 ml dimethylamine (DMA) 40% waterige oplossing. Het werd geroerd bij 20 ° C gedurende 40 uur, werd de reactie getest door TLC [SiO2/EtOAc], Rf 2-(3-Indolyl)-N, N-dimethylacetamide(2) 0,5; Rf Indool-3-Acetaat(1) 0,8. De overmaat DMA werd bij 20 °C onder verminderde druk ingedampt om hydrolyse van het amide te voorkomen. Het product werd gefiltreerd en gezuiverd door sublimatie onder verminderde druk tot 0,8 g (4 mmol, 80%), mp 119-120 °C.
N,N-Dimethyltryptamine (3).
Aan een geroerde suspensie van LiAlH4 (0,4 g, 10,5 mmol) in droog THF (15 ml) werd langzaam 2-(3-Indolyl)-N, N-dimethylacetamide(2) (0,4 g, 1,98 mmol) toegevoegd, dat was opgelost in droog dichloormethaan (25 ml). Het mengsel werd 48 uur geroerd bij kamertemperatuur onder stikstofatmosfeer totdat het amide(2) volledig was verdwenen, zoals gecontroleerd door TLC, silicagel/methanol, Rf DMT(3) 0.2, Rf 2-(3-Indolyl)-N, N-dimethylacetamide(2) 0.8. Het mengsel werd afgekoeld in een ijsbad en behandeld met enkele druppels water om het teveel aan LiAlH4-reagens af te breken. Het reactiemengsel werd vacuüm gefiltreerd met behulp van een Buchner kolf om alle resterende vaste stoffen te verwijderen, gedroogd boven watervrije MgSO4 in vacuüm exsiccator, en oplosmiddelen verwijderd. De opbrengst was 76% (0,28 g, 1,5 mmol) van een kleurloze olie die kristalliseerde in de vriezer (-20 °C) in een week, mp 44-45 °C (Oxalaat, mp 151-151 °C).
Aan een geroerde suspensie van LiAlH4 (0,4 g, 10,5 mmol) in droog THF (15 ml) werd langzaam 2-(3-Indolyl)-N, N-dimethylacetamide(2) (0,4 g, 1,98 mmol) toegevoegd, dat was opgelost in droog dichloormethaan (25 ml). Het mengsel werd 48 uur geroerd bij kamertemperatuur onder stikstofatmosfeer totdat het amide(2) volledig was verdwenen, zoals gecontroleerd door TLC, silicagel/methanol, Rf DMT(3) 0.2, Rf 2-(3-Indolyl)-N, N-dimethylacetamide(2) 0.8. Het mengsel werd afgekoeld in een ijsbad en behandeld met enkele druppels water om het teveel aan LiAlH4-reagens af te breken. Het reactiemengsel werd vacuüm gefiltreerd met behulp van een Buchner kolf om alle resterende vaste stoffen te verwijderen, gedroogd boven watervrije MgSO4 in vacuüm exsiccator, en oplosmiddelen verwijderd. De opbrengst was 76% (0,28 g, 1,5 mmol) van een kleurloze olie die kristalliseerde in de vriezer (-20 °C) in een week, mp 44-45 °C (Oxalaat, mp 151-151 °C).
Synthese van methyl indool-3 acetaat (1) (IAA) uit indool.
Deze stap wordt beschreven voor grootschalige productie van IAA, maar tegelijkertijd kun je de batch verkleinen en kleinere apparatuur gebruiken. Het is heel belangrijk dat je metalen apparatuur gebruikt, omdat glaswerk beschadigd raakt door alkali bij hoge temperatuur en lange blootstelling.
Procedure.
Roestvaststalen, schommelende autoclaaf wordt geladen met 270 g (4,1 mol) kaliumhydroxide 85% en 351 g (3,00 mol) indool, waarna geleidelijk 360 g (3,3 mol) glycolzuur 70% in water wordt toegevoegd. Als de reactanten in deze volgorde worden toegevoegd, waarbij het glycolzuur over een periode van 5-10 minuten wordt toegevoegd, is er geen sprake van hevige verhitting omdat de neutralisatiewarmte wordt gebruikt om het indool te smelten. Er kan een gelijke hoeveelheid watervrij glycolzuur worden gebruikt, maar dit biedt geen speciaal voordeel. De autoclaaf wordt gesloten en gedurende ongeveer 18 uur op 250 °C geschommeld. Deze grenzen zijn niet kritisch, maar waarschijnlijk wel optimaal. Reactietijden van 24-30 uur zijn niet bijzonder nadelig en een hoge opbrengst van het product kan binnen 12 uur worden verkregen. De temperatuur kan variëren van 230 °C tot 270 °C met slechts een gering effect op de opbrengst van het product. Het reactiemengsel wordt afgekoeld tot onder 50 °C, er wordt 500 ml water toegevoegd en de autoclaaf wordt 30 minuten op 100 °C geschud om het kaliumindool-3-acetaat op te lossen.
Procedure.
Roestvaststalen, schommelende autoclaaf wordt geladen met 270 g (4,1 mol) kaliumhydroxide 85% en 351 g (3,00 mol) indool, waarna geleidelijk 360 g (3,3 mol) glycolzuur 70% in water wordt toegevoegd. Als de reactanten in deze volgorde worden toegevoegd, waarbij het glycolzuur over een periode van 5-10 minuten wordt toegevoegd, is er geen sprake van hevige verhitting omdat de neutralisatiewarmte wordt gebruikt om het indool te smelten. Er kan een gelijke hoeveelheid watervrij glycolzuur worden gebruikt, maar dit biedt geen speciaal voordeel. De autoclaaf wordt gesloten en gedurende ongeveer 18 uur op 250 °C geschommeld. Deze grenzen zijn niet kritisch, maar waarschijnlijk wel optimaal. Reactietijden van 24-30 uur zijn niet bijzonder nadelig en een hoge opbrengst van het product kan binnen 12 uur worden verkregen. De temperatuur kan variëren van 230 °C tot 270 °C met slechts een gering effect op de opbrengst van het product. Het reactiemengsel wordt afgekoeld tot onder 50 °C, er wordt 500 ml water toegevoegd en de autoclaaf wordt 30 minuten op 100 °C geschud om het kaliumindool-3-acetaat op te lossen.
De waterige oplossing wordt afgekoeld tot 25 °C en uit de autoclaaf gehaald, de autoclaaf wordt goed uitgespoeld met water en er wordt water toegevoegd totdat het totale volume van de oplossing 3 l bedraagt. Het verwijdert echter sporen van neutraal materiaal en geeft daardoor een product met een grotere kleurstabiliteit). De waterige fase wordt bij 20-30 °C aangezuurd met geconcentreerd zoutzuur (HCl aq) en vervolgens afgekoeld tot 10 °C.
Deze bewerking wordt het gemakkelijkst uitgevoerd in een kolf met een roerder. Het indool-3-azijnzuur dat neerslaat, wordt opgevangen in een Büchnertrechter, gewassen met grote hoeveelheden koud water en gedroogd aan de lucht of in een vacuümexsiccator uit de buurt van direct licht. Het product droogt langzaam en er zijn meestal meerdere dagen aan de lucht of 24 uur in een vacuümexsiccator nodig. Als dit in direct licht gebeurt, zal het product aanzienlijk verkleuren. Drogen in een verwarmde oven of het verwijderen van het water als een benzeen azeotroop is niet bevredigend vanwege enige decarboxylering tot skatole. Het product moet worden bewaard in een donkere fles uit de buurt van direct zonlicht; gewicht 455-490 g. (87-93%); m.p. 163-165 °C.
Het indool-3-azijnzuur, dat crèmekleurig is, is zeer zuiver. Als verdere zuivering gewenst is, kan dit gemakkelijk gedaan worden door herkristallisatie uit water. Een liter water wordt gebruikt voor 30 g zuur, waaraan 10 g ontkleurende koolstof wordt toegevoegd. Er wordt ongeveer 22 g bijna kleurloos product verkregen, met een m.p. van 164-166 °C.
Het indool-3-azijnzuur, dat crèmekleurig is, is zeer zuiver. Als verdere zuivering gewenst is, kan dit gemakkelijk gedaan worden door herkristallisatie uit water. Een liter water wordt gebruikt voor 30 g zuur, waaraan 10 g ontkleurende koolstof wordt toegevoegd. Er wordt ongeveer 22 g bijna kleurloos product verkregen, met een m.p. van 164-166 °C.
Last edited by a moderator:
