DMT. Deel I. Algemene farmacologie

[Brain]

DMT (2-(1H-Indol-3-yl)-N, N-dimethylethanamine); N, N-Dimethyltryptamine; N, N-DMTl; "Dmitry", "The Glory"; "The Spirit Molecule"; jim; jam; aya; jungle spice; spice; changa; god molecule - een psychoactieve stof die behoort tot de groep van gesubstitueerde tryptamines en gekenmerkt wordt door extreem krachtige psychedelische effecten en korte-termijn werking, behoort tot de klasse van entheogenen. De oorsprong van het gebruik van ayahuasca in het Amazonegebied is verloren gegaan in de nevelen van de prehistorie. Niemand kan met zekerheid zeggen waar het gebruik is ontstaan, en het enige dat met zekerheid kan worden gezegd is dat het al verspreid was onder talloze inheemse stammen in het Amazonegebied tegen de tijd dat ayahuasca onder de aandacht kwam van Westerse etnografen in het midden van de negentiende eeuw. Dit feit alleen al pleit voor de oudheid; verder is er weinig bekend. Plutarco Naranjo, de etnograaf uit Equatoriaal Amerika, heeft de weinige informatie die beschikbaar is over de prehistorie van ayahuasca samengevat (Naranjo 1979, 1986). Er is overvloedig archeologisch bewijs, in de vorm van aardewerk potten, antropomorfe beeldjes, snuifschalen en hulzen, etc., dat het gebruik van plantaardige hallucinogenen goed ingeburgerd was in het Ecuadoraanse Amazonegebied rond 1500-2000 v. Chr. Helaas is het meeste specifieke bewijs, in de vorm van plantaardige poeders, snuifschalen en pijpen, gerelateerd aan het gebruik van andere psychoactieve planten dan ayahuasca, zoals coca, tabak, en de hallucinogene snuif afgeleid van Anadenanthera soorten en bekend als vilka en verschillende andere namen. Er is niets in de vorm van iconografisch materiaal of bewaarde botanische overblijfselen dat onomstotelijk het prehistorische gebruik van ayahuasca zou kunnen aantonen, hoewel het waarschijnlijk is dat deze pre-Colombiaanse culturen, geraffineerd als ze waren in het gebruik van een variëteit aan psychotrope planten, ook bekend waren met ayahuasca en de bereiding ervan. Het gebrek aan gegevens is echter frustrerend, vooral met betrekking tot een vraag die etnofarmacologen al fascineert sinds eind jaren '60, toen het belang ervan voor het eerst aan het licht kwam door het werk van Richard Schultes en zijn studenten. Zoals hierboven vermeld, is ayahuasca uniek onder de plantaardige hallucinogenen omdat het bereid wordt uit een combinatie van twee planten: de bast of stengels van Banisteriopsis soorten, samen met de bladeren van Psychotria soorten of andere DMT-bevattende toevoegingen. De drank is voor zijn werking afhankelijk van deze unieke combinatie. De kans lijkt klein dat je per ongeluk de twee planten combineert om een actief preparaat te krijgen, terwijl geen van beide op zichzelf bijzonder actief is, maar toch weten we dat op een bepaald moment in de prehistorie deze toevallige combinatie werd ontdekt. Op dat moment werd ayahuasca "uitgevonden". Hoe deze ontdekking precies tot stand is gekomen, en wie er verantwoordelijk voor was, zullen we misschien nooit te weten komen, al zijn er verschillende charmante mythes die het onderwerp aansnijden. Mestizo ayahuasqueros in Peru zullen je tot op de dag van vandaag vertellen dat deze kennis rechtstreeks van de "plant leraren" komt (Luna 1984), terwijl de mestres van de Braziliaanse syncretische cultus, de UDV, je met evenveel overtuiging zullen vertellen dat de kennis afkomstig was van "de eerste wetenschapper", Koning Salomon, die de technologie doorgaf aan de Inca koning tijdens een weinig gepubliceerd bezoek aan de Nieuwe Wereld in de oudheid. Bij gebrek aan gegevens zijn deze verklaringen alles wat we hebben. Het enige dat we met zekerheid kunnen zeggen is dat de kennis van de technieken om ayahuasca te bereiden, inclusief de kennis van de juiste bijmengplanten, verspreid was over het hele Amazonegebied tegen de tijd dat het gebruik van ayahuasca onder de aandacht kwam van moderne onderzoekers.

In de Westerse cultuur werd DMT voor het eerst gesynthetiseerd door een Canadese chemicus, Richard Manske, in 1931, maar werd toen nog niet onderzocht op menselijke farmacologische effecten. In 1946 ontdekte de microbioloog Oswaldo Gonçalves de Lima dat DMT van nature voorkomt in planten. De hallucinogene eigenschappen van DMT werden pas in 1956 ontdekt toen Stephen Szara, een Hongaarse scheikundige en psychiater, DMT uit de Mimosa hostilis plant haalde en het extract intramusculair aan zichzelf toediende. Deze opeenvolging van gebeurtenissen vormde de link tussen de moderne wetenschap en het historische gebruik van veel DMT-bevattende planten als een cultureel en religieus ritueel sacrament, hun effect op de psyche en de chemische structuur van N, N-dimethyltryptamine. Eeuwenlang hebben mensen N, N-dimethyltryptamine (DMT) geconsumeerd als een belangrijk ingrediënt in verschillende tisanes en snuiftabakjes die gebruikt werden tijdens religieuze ceremonies in Midden- en Zuid-Amerika. Deze brouwsels, die al in de 15e eeuw werden genoemd, werden gemaakt van wijnstokken, wortels en struiken die inheems zijn in deze regio's en werden naar verluidt gebruikt door inheemse volken om hun communicatie met de goden te vergemakkelijken. Uit verslagen van dergelijke rituelen blijkt dat gebruikers van deze botanische brouwsels zich vredig en verlicht voelden, waarschijnlijk door de diepgaande psychoactieve effecten van hun chemische bestanddelen. Tegenwoordig denkt men dat DMT en verwante alkaloïden gebruikt kunnen worden om depressies en andere neuropsychiatrische aandoeningen te behandelen. Deze verbindingen worden geproduceerd door een grote verscheidenheid aan botanische bronnen. Ayahuasca, ook bekend als hoasca, natema, iowaska, daime of yage, is een tisane uit het Amazonegebied dat wordt gemaakt door de bast van de Banisteriopsis caapi liaan en de bladeren van de Psychotria viridis plant te koken. De eerste bevat een verscheidenheid aan monoamine oxidase (MAO) remmende β-carbolines, zoals harmine, harmaline en tetrahydroharmine, terwijl de laatste grote hoeveelheden DMT bevat, het belangrijkste hallucinogene middel. Het gebruik van ayahuasca gaat terug tot de vroegste aboriginal bewoners van het Amazonegebied, waar het werd gebruikt door inheemse sjamanen voor communicatie met geesten, magische ervaringen, inwijdingsrituelen en genezingsrituelen. Ayahuasca stond in hoog aanzien bij deze bevolkingsgroepen, vooral voor religieuze en helende doeleinden. Dit waren kleine privé ceremonies waarbij de patiënt en de sjamaan, en misschien nog 1 of 2 anderen, ayahuasca consumeerden. Kort na het nuttigen van ayahuasca begint het overgeven en vaak ook hevige diarree. Maar hierna beginnen visioenen te verschijnen, en de aard van de ziekte en de geneeskrachtige planten worden onthuld aan de sjamaan en de patiënt.

In de afgelopen paar honderd jaar verspreidde het gebruik van ayahuasca zich naar Peru,

Colombia en Ecuador onder de inheemse Mestizo bevolking, waar het werd geïntegreerd in de volksgeneeskunde. Deze praktijken ontwikkelden zich in de vroege jaren 1930 voor gebruik als sacrament in drie Braziliaanse syncretische kerken die inheemse en christelijke tradities combineren, de União do Vegetal (de grootste, meer meditatieve), de Santo Daime (de oudste, levendiger, met muziek), en Barquinha (een Afro-Braziliaanse kerk), tijdens tweemaal per maand ongeveer vier uur durende ceremonies. Ayahuasca therapie wordt door toverdokters gebruikt bij de behandeling van verslavingen, en Lemlij beschrijft een groepstherapiemodel waarbij deelnemers zoveel weken komen als ze nodig hebben en aan het eind een vrijwillige geldelijke bijdrage kunnen leveren. De drank wordt steeds populairder in Noord-Amerika, Europa en daarbuiten voor religieus, spiritueel en recreatief gebruik, dus het is belangrijk dat medici zich bewust zijn van de subjectieve en objectieve effecten die van invloed kunnen zijn op patiënten die ze zien en dat ze eventuele bijwerkingen begrijpen en mogelijke medische toepassingen onderzoeken. Hoewel een aanzienlijk deel van het moderne gebruik van DMT en ayahuasca voor recreatieve doeleinden is, ontdekte Cakic dat een groep Australische gebruikers psychotherapeutische voordelen ondervond van het gebruik. Cardenas en Gomez onderzochten motieven voor modern stedelijk gebruik door 40 inwoners van Bogota, Colombia. Ze ontdekten dat de proefpersonen ayahuasca gebruikten om mentaal welzijn te bereiken en ook om hun vermogen om persoonlijke problemen op te lossen te vergroten; in een ander onderzoek noemden de deelnemers "genezing" en "evenwicht" als redenen voor gebruik. Kjellgren vond vergelijkbare motieven bij Noord-Europese gebruikers, waaronder het verkennen van hun innerlijke wereld, persoonlijke ontwikkeling, vergroten van zelfbewustzijn, onderzoeken van psychologische patronen, en

het vergroten van creativiteit.

Fiedler et al. bestudeerden motieven voor gebruik onder Santo Daime-leden en ontdekten dat de redenen consequent religieus of spiritueel waren, evenals zelfbehandeling. Reizen op zoek naar een transformerende hallucinogene ervaring wordt in de literatuur drugstoerisme, spiritueel toerisme of modern sjamanisme genoemd. Ayahuasca toerisme groeit in populariteit, en meestal gaat het om niet-inheemse toeristen die op all-inclusive reis gaan naar het Amazonegebied om deel te nemen aan een ayahuasca ceremonie onder leiding van een sjamaan. Een artikel analyseert de rol van het internet in de evolutie van ayahuasca toerisme, specifiek door de website van een van deze reisorganisaties, Blue Morpho Tours, te onderzoeken, en suggereert dat dergelijke ervaringen de zoektocht naar 'de authentieke, etnische Ander' vertegenwoordigen. Modern sjamanisme wordt besproken in een proefschrift van Fotiou en in artikelen van Winkelman en Arrevalo, die beiden gegevens verzamelden waaruit blijkt dat motivaties om deel te nemen aan een dergelijke ervaring meestal geen excuus zijn voor drugsexperimenten, maar echt worden gezocht als spirituele pelgrimstochten. Kavenska en Simonova onderzochten de motivaties, percepties en persoonlijkheidskenmerken van 77 deelnemers die naar Zuid-Amerika waren gegaan om ayahuasca te gebruiken. Motivaties waren onder andere "nieuwsgierigheid, de wens om psychische problemen te behandelen, behoefte aan zelfkennis, interesse in psychedelische medicijnen, spirituele ontwikkeling en het vinden van richting in het leven". Gerapporteerde voordelen waren onder andere zelfkennis, verbeterde interpersoonlijke relaties en het krijgen van nieuwe perspectieven op het leven. Deelnemers scoorden significant bovengemiddeld op de PSSI schalen van "intuïtie, optimisme, ambitie, charme en behulpzaamheid en significant lager op de schalen van wantrouwen en kalmte". Hoewel de meeste ervaringen van deze soort met ayahuasca relatief veilig zijn, waarschuwt Arrevalo voor onervaren of valse sjamanen die giftige planten gebruiken als toevoegingen aan het ayahuasca-preparaat. Balikova rapporteert over een "meditatiesessie" in Praag in 2001 (genaamd "releasing autohypnosis of forest medicine men") die eindigde met veel van de deelnemers hypotensief en hyperthermisch, waarbij sommigen zelfs mechanische beademing nodig hadden. Dit werd toegeschreven aan een synergetisch effect tussen harmine en twee anticholinergica, atropine en scopolamine, die gevonden werden in het brouwsel dat gemaakt zou zijn van planten met de naam "Ikitos" of "Toe". Deze anticholinergica komen echter niet voor in ayahuasca. Alexander Shulgin heeft honderden psychoactieve stoffen gesynthetiseerd en persoonlijk uitgeprobeerd. Hij en zijn vrouw, Ann Shulgin, schreven het boek TIKHAL (Tryptamines I have known and loved), dat een gefictionaliseerde autobiografie en essays bevat, samen met een synthese handleiding voor 55 gesubstitueerde tryptamines, en doseringssuggesties en verslagen van de subjectieve ervaring van het innemen van deze stoffen. Onderzoek naar ayahuasca kwam pas echt van de grond in 1993, toen een multidisciplinair team een uitgebreid onderzoek startte naar de onmiddellijke fysiologische en psychologische effecten en de farmacologie van ayahuasca-gebruik bij 15 volwassen mannelijke leden van de União do Vegetal Church (UDV), die al langer (meer dan 10 jaar) lid waren van de kerk, het zogenaamde Hoasca Project. Het was een observationele studie die deze gebruikers vergeleek met 15 mannelijke niet-gebruikers.

mannelijke niet-gebruikers en onthulde een aantal interessante en verrassende resultaten. Langdurige gebruikers scoorden iets hoger op cognitieve testen dan niet-gebruikers, en veel gebruikers meldden dat het lidmaatschap van ayahuasca en UDV een zeer positieve invloed had op hun leven; velen meldden zelfs dat ze in staat waren om hun leven volledig om te gooien na eerder disfunctioneel gedrag zoals alcoholisme, geweld, oneerlijkheid en ontrouw, en dat ze een gelukkiger, zinvoller leven leidden. Daarnaast zijn er geen tekenen van acute toxiciteit of negatieve effecten op de gezondheid gemeld bij ayahuasca-gebruik. Op een conferentie in 2010, georganiseerd door de Multidisciplinaire Associatie voor Psychedelische Studies, werd ayahuasca één van de hoofdonderwerpen van de conferentie, omdat presentatoren zoveel voorstellen indienden over het onderwerp. Naarmate het gebruik van ayahuasca zich verspreidt, neemt ook de interesse onder het grote publiek toe. Ayahuasca was in 2011 het onderwerp van een aflevering van David Suzuki's "The Nature of Things" op het netwerk van de Canadian Broadcasting Corporation, waarin Araujo een brede update gaf over hallucinogenen. Er worden nog steeds nieuwe psychoactieve stoffen gesynthetiseerd, meer dan 300 sinds het jaar 2000. Gebruikers verkrijgen een verscheidenheid aan synthetische of natuurlijke stoffen via internet of gespecialiseerde winkels. Ze worden vaak verkocht als "onderzoekschemicaliën" of "legal highs" en er staat op het etiket "niet voor menselijke consumptie". Kowalczuk kon via internet gedroogde bladeren van P. viridis kopen van verschillende bronnen in Brazilië, Peru en Hawaï en ontdekte dat niet alle exemplaren DMT bevatten. De auteurs concludeerden dat de juiste identificatie en verkoop van P. viridis problematisch zijn en stelden voor dat de wetgeving met betrekking tot zowel DMT als P. viridis moet veranderen.

DMT is geclassificeerd als een drug van lijst I onder het Verdrag inzake psychotrope stoffen van de Verenigde Naties uit 1971. Deze actie reguleerde echter geen natuurlijke stoffen die DMT bevatten, zoals

ayahuasca. In december 2004 hief het Hooggerechtshof van de Verenigde Staten een schorsing op, waardoor de in Brazilië gevestigde kerk União de Vegetal (UDV) een thee met DMT mocht gebruiken voor hun kerstdiensten dat jaar. Twee jaar later, in Gonzales v. O Centro Espirita Beneficente Uniao do Vegetal, oordeelde het hof dat de federale overheid de UDV moet toestaan om de thee te importeren en te gebruiken voor religieuze doeleinden onder de Religious Freedom Restoration Act van 1993. Na een uitspraak ten gunste van de drie Santo Daime kerken, vaardigde rechter Owen M. Panner een permanent verbod uit voor de overheid om het sacramentele gebruik van "Daime thee", dat ayahuasca bevat, te bestraffen of te verbieden. In 2020 decriminaliseerde Oregon alle illegale drugs, inclusief DMT. In de meeste landen is DMT bij wet verboden. Er zijn enkele uitzonderingen voor de DMT-bevattende ayahuasca, vaak voor religieuze en spirituele doeleinden. Bezit en gebruik van ayahuasca zijn echter legaal in Brazilië, wat de reden is dat er zoveel ayahuasca retraites bestaan in Brazilië. Ook Peru staat bekend om het gebruik van ayahuasca, aangezien het legaal is om het te gebruiken en te bezitten. Peru biedt ook ayahuasca-retraites aan. Er zijn geen specifieke wetten met betrekking tot DMT in Colombia, hoewel ayahuasca beschouwd wordt als een religieus sacrament en er retraitecentra beschikbaar zijn. Hetzelfde geldt voor Costa Rica, Uruguay en Ecuador. In veel gevallen blijft DMT een gereguleerde substantie, terwijl DMT-bevattende ayahuasca acceptabel wordt geacht voor gebruik in religieuze settings. Hoewel er in Italië geen wetten zijn die ayahuasca verbieden, zijn er recentelijk mensen gearresteerd die ayahuasca gebruikten in de Santo Daime kerk. Net als in Italië, is er geen specifieke wet die ayahuasca verbiedt in Spanje. Desondanks worden leden van de Santo Daime kerk gearresteerd voor het gebruik ervan. Alle DMT-bevattende planten zijn illegaal in Frankrijk, en hoewel Duitsland geen specifieke ayahuasca wetten heeft, is DMT illegaal onder de Duitse Narcotica Wet. In Nederland staat DMT op

Schedule I verboden stof onder de Opiumwet. Ayahuasca werd illegaal op 1 oktober 2019. Deze uitspraak kwam tot stand nadat een vrouw probeerde 33 kilo ayahuasca-brouwsel over de grens te importeren. Na de beslissing van de lagere rechtbank dat ze schuldig is, stapte ze naar het Hooggerechtshof omdat dit de religieuze vrijheden zou onderdrukken. Het Hooggerechtshof oordeelde echter dat dit een inbreuk is op de volksgezondheid, waardoor dit een illegale daad is. Het is nog steeds zeer onwaarschijnlijk dat iemand vervolgd zal worden voor persoonlijk bezit. Op dit moment zijn er geen specifieke wetten die ayahuasca in Australië behandelen. Hoewel er geen vervolging is ingesteld voor ayahuasca, heeft Australië andere strenge wetten voor andere drugs, waaronder DMT.

In Canada is de Controlled Drugs and Substances Act een federale wet uit 1996 die een grote variëteit aan illegale psychoactieve stoffen reguleert, waaronder opioïden, hallucinogenen, cannabis en cocaïne, in overeenstemming met internationale wetten. Interessant is dat er een

clausule die bepaalde uitzonderingen toestaat, genaamd Sectie: "De minister kan, onder de voorwaarden die de minister nodig acht, een persoon of klasse van personen of een gereguleerde stof of precursor of een klasse daarvan vrijstellen van de toepassing van alle of een deel van de bepalingen van deze wet of de verordeningen als, naar de mening van de minister, de vrijstelling nodig is voor een medisch of wetenschappelijk doel of anderszins in het algemeen belang is." Interessant is dat de bestanddelen van ayahuasca gereguleerde stoffen zijn onder de Controlled Drugs and Substances Act, maar de planten die de stoffen bevatten niet. Dit in tegenstelling tot bijvoorbeeld cocaïne, omdat zowel de plant zelf, Erythroxylum coca, als de stof zelf op de lijst staan. Een Canadese tak van de Braziliaanse Santo Daime kerk in Montreal, genaamd de Céu do Montreal, vroeg in 2001 een vrijstelling van de Canadese Controlled Drugs and Substances Act, en in 2006 besloot Health Canada de kerk toe te staan ayahuasca in de vorm van thee te importeren. Gabor Maté, een Canadese arts, onderzoeker, spreker en columnist, gaf in 2009 en 2010 groepstherapie tijdens zijn meerdaagse retraites "Werken met verslaving en stress", die 4 dagen groepstherapie en twee ayahuasca ceremonies met experts omvatten. Het team dat de retraite organiseerde bestond uit ayahuasca ceremoniële leiders uit Peru en Canada (Brits Columbia), en de deelnemers waren afkomstig uit het algemene Canadese publiek. In dit kleine onderzoek wezen de gegevens op een verminderd gebruik van alcohol, tabak en cocaïne na 6 maanden zelfrapportage, maar niet voor marihuana of opioïden. Ook wezen verschillende gevalideerde schalen op statistisch significante verbeteringen in hoop, empowerment, mindfulness en kwaliteit van leven. In november 2011 bepaalde Health Canada dat Dr. Maté moest stoppen met zijn retraites, en in oktober 2012 bepaalde de Minister van Volksgezondheid dat ayahuasca gebruik, zelfs ceremonieel, niet in het belang van het publiek was. Steeds meer mensen voelen zich gedwongen om zich uit te spreken voor het religieuze en ceremoniële gebruik van ayahuasca en zich uit te spreken tegen het drugsbeleid van de overheid dat wetenschappelijk onderzoek naar hallucinogene middelen belemmert, net zoals wetenschappers deden in een "Statement on Peyote" uit 1951 over het gebruik van peyote door de Indiaanse kerk. In hun "Statement on ayahuasca" stellen Anderson dat het huidige beleid niet gebaseerd is op wetenschappelijke evaluaties en voegen ze eraan toe dat de sensatiebeluste mediaportretten van ayahuasca als een straatdrug de zaak niet geholpen hebben.

DMT komt voor in verschillende vormen, die geschikt zijn voor verschillende manieren van consumptie en die de duur van de ervaring zullen veranderen. Pure DMT is een wit kristallijn poeder of vaste stof, maar het wordt vaker gevonden als een geel-roze poeder of vaste stof. Het kan ook worden gevonden in kruidenmengsels die 'changa' worden genoemd. Het is een veel voorkomende misvatting dat DMT met succes wordt geconsumeerd door het te roken. Een direct open vuur zorgt ervoor dat het verbrandt en inactief wordt. DMT komt voor in vele vormen en maten, en het is meestal lichtgeel-oranje tot puur witte kristallen wanneer het wordt geëxtraheerd. Oxidatie, oliën en andere

tryptamines zoals NMT kunnen vergeling veroorzaken. De meest voorkomende vormen van DMT zijn: fumaraat, freebase, citraat, acetaat, hydrochloride. Al deze vormen zijn een gekristalliseerde verbinding, waarbij verschillende zuren of basen worden gebruikt om de moleculen aan elkaar te binden. Citrade, acetaat en hydrochloride zijn allemaal DMT-zouten waarbij een ander zuur wordt gebruikt om het zout te produceren. Deze verschillende vormen vereisen verschillende consumptiemethoden. Tryptamine ontstaat door decarboxylering van de biosynthetische precursor tryptofaan via de aromatische L-aminozuur decarboxylase. Vervolgens wordt tryptamine N, N-gemethyleerd door indolethylamine-N-methyltransferase, waarbij S-adenosylmethionine dient als methyldonor, wat uiteindelijk leidt tot N-methyltryptamine (NMT) en DMT. DMT lijkt structureel op melatonine en de neurotransmitter 5-HT, waarbij de laatste een centrale rol speelt in de modulatie van de menselijke stemming en gedrag. Hoewel het de tryptamine kern deelt, heeft DMT een bijzonder kenmerk, namelijk het N, N-dimethyl gedeelte. De structurele ruggengraat is ook vergelijkbaar met die van de triptan klasse van vasoconstrictoren, klinisch gebruikt voor de behandeling van migraine en clusterhoofdpijn. Deze structurele overeenkomst suggereert dat kleine modificaties aan de DMT molecule de ontwikkeling van synthetische analogen zonder hallucinogene eigenschappen, maar met potentieel therapeutisch nut, mogelijk kunnen maken. Aan de andere kant behouden kleine modificaties en/of substituties vaak een psychedelisch vermogen, zoals wordt aangetoond door verschillende serotonerge psychedelica, zoals de 4-gesubstitueerde psilocybine en psilocine, 5-methoxy-N,N-dimethyltryptamine (5-MeO-DMT) en 5-methoxy-N,N-diisopropyltryptamine (5-MeO-DIPT). DMT is een lipofiele molecule (logP 2,573) met een vrij kleine structurele ruggengraat [moleculair gewicht (MW) 188,27

g/mol].

In zijn vrije basevorm (meestal gebruikt voor inhalatie) is DMT zichtbaar als heldere of witte kristallen. Het heeft een smeltpunt (Mp) van 44,6 °C tot 46,8 °C en een pKa-waarde van 8,68, en is alleen oplosbaar in verdund azijnzuur en verdund mineraalzuur. DMT-hydrochloride is een wit kristallijn poeder dat oplosbaar is in water; het heeft een Mp van 165 tot 168 °C, een pKa van 8,7 en een LogP van 1,9. DMT-fumaraat (MW van 304,34 g/mol) is een in water oplosbare zoutvorm van DMT, die vaak wordt gebruikt voor toediening van geneesmiddelen via injectie, en het is stabieler voor langdurige opslag dan de vrije base. In oplossing heeft DMT een snelle afbraaksnelheid en moet het worden opgeslagen bij -20 °C, beschermd tegen lucht en licht. Bovendien kan het onder bepaalde omstandigheden, zoals verhoogde hitte, explosief zijn. Gerookt (DMT): DMT poeder kan gerookt worden in een pijp of waterpijp, of verdampt, onder andere door het gebruik van vape-pennen. Freebase DMT wordt meestal geassocieerd met roken. Gerookt (Changa): changa is een kruidenmengsel dat zowel een DMT-bevattend extract als een MAO-houdend plantenextract bevat. De combinatie van DMT en een MAO-remmer is gebaseerd op het chemische principe van ayahuasca, waarbij de toevoeging van een MAO-remmer de trip verlengt. Changa kan gerookt worden in een joint, pijp, waterpijp of verdampt met een vape-pen. Geïnjecteerd: DMT moet worden geïnjecteerd in zijn zoutvorm (DMT fumaraat). Oraal ingenomen: Oraal geconsumeerd in de vorm van ayahuasca. Verdampte DMT moet in zijn vrije base vorm zijn, omdat er theorieën zijn dat de zouten giftige stoffen afgeven wanneer ze verhit worden. Een veel voorkomende misvatting rond verdampt DMT is dat het succesvol geconsumeerd wordt door het te roken met een open vlam. Als je een open vlam op vrij DMT aanbrengt, verbrandt het en wordt het inactief. In plaats daarvan wordt DMT actief wanneer het verdampt wordt bij een temperatuur van ongeveer 160 graden Celsius (320 °F). Het effect van verdampte DMT kan worden verlengd door het te mengen in een rookmengsel dat changa wordt genoemd en dat meestal planten bevat die MAOI bevatten of waaraan een MAOI is toegevoegd. Gebruikers kunnen er ook voor kiezen om het te snuiven, wat veel makkelijker is in de zoutvorm, zoals fumaraat, citraat of acetaat, omdat dit beter door de slijmvliezen wordt opgenomen. Ayahuasca brouwsels gebruiken meestal Banisteriopsis caapi wijnstokken om MAO-remmers aan het brouwsel toe te voegen en een andere plant om DMT te leveren. Onlangs ontwikkelden kwekers de zogenaamde psychotria nexus, die beter aangepast is aan een kouder klimaat, als alternatief voor B. caapi. Een andere optie is het gebruik van planten als Acacia confusa of Mimosa hostilis (Jurema) voor de DMT en witheganum harmala (Syrische wijnruit) voor de MAOI. Een veelgebruikt alternatief voor pure DMT is 5-MeO-DMT. Het produceert een vergelijkbare kortdurende intense psychedelische ervaring met slechts kleine verschillen. 5-HO-DMT produceert ook een kortdurende psychedelische ervaring, maar wordt in verband gebracht met meer negatieve effecten zoals benauwdheid, misselijkheid en gevoelloosheid. Andere chemische stoffen zoals psilocybine, psilocine en 4-AcO-DMT bevatten ook de DMT molecule in hun chemische structuur. Deze stoffen produceren echter een significant andere psychedelische ervaring die tot wel 8 uur kan duren. Het verschil zit hem in de smaak en potentie. Er zijn anekdotische rapporten die suggereren dat als DMT een beetje vettig is, het eigenlijk sterker is omdat het ook andere alkaloïden kan bevatten. De gemeenschap verwijst vaak naar sommige van deze "sterkere vormen" van DMT als Jimjam en Jungle spice. Jungle spice bevat kleine hoeveelheden DMT, maar grotere hoeveelheden van andere alkaloïden uit mimosa hostilis.

De DMT in ayahuasca is afkomstig van de Psychotria viridis of Diplopterys cabrerana wijnstokken, en varieert in concentratie van 0,1% tot 0,66% van het drooggewicht. De beta-carbolines zijn afkomstig van Banisteriopsis caapi. Deze verbindingen vertegenwoordigen 0,05% tot 1,95% van het drooggewicht en zijn veel meer geconcentreerd in de zaden en wortels dan in de stengels en bladeren. DMT, een hallucinogeen, kan worden gerookt, oraal worden ingenomen, intraveneus worden toegediend of zelfs worden geïnjecteerd. Wanneer DMT oraal geconsumeerd wordt, is het echter essentieel dat het gemengd wordt met een MAO-remmer om afbraak van DMT door darm- en lever-MAO's te voorkomen en de werking in het CZS te verlengen. Wanneer ayahuasca wordt geconsumeerd, wordt de DMT ingenomen in combinatie met bètacarbolines, die fungeren als omkeerbare remmers van monoamine oxidase A (MAO-A), waardoor de DMT beschermd wordt tegen afbraak. Wang vond twee nieuwe beta-carboline alkaloïde glycosiden (Banisteride A en B) en hun acetaten, vier bekende beta-carbolines (harmine, harmaline, tetrahydroharmine en harmol), een nieuwe beta-carboline (tetrahydronorharmine), twee proanthocyaniden [(-)-epicatechine en (-)-procyanidine B2)] en hun acetaten, een nieuwe dissacharide (β-d-fructofuranosyl-(2→5)-fructopyranose) en zijn acetaat, bekende sacharose en acetaat, en β-D-glucose. Verschillende studies vonden vergelijkbare chemische profielen. Twee quinazoline alkaloïden, peganine en deoxypeganine, zijn ook geïsoleerd in een P. harmala zaadinfusie. De giftige dosis ayahuasca zou ongeveer 7,8 liter zijn voor een persoon van 75 kg, en gezien de zeer onaangename smaak is het onwaarschijnlijk dat iemand ooit aan deze dosis zou komen. Bovendien treden braken en diarree al op lang voordat deze limiet wordt bereikt. DMT is meestal aanwezig en opgeslagen als een gekristalliseerd poeder. Het is meestal lichtgeel-oranje tot zuiver wit en als de moleculen oxideren, begint het poeder geel te kleuren. DMT is een zeer stabiele molecule, dus de potentie zal waarschijnlijk niet snel afbreken. Maar het kan afbreken in DMT-B-oxide wanneer het wordt blootgesteld aan lucht en hoge temperaturen. DMT is een zoutpoeder wanneer het gecombineerd wordt met citraat, acetaat, fumaraat en hydrochloride. Maar DMT kan ook in zijn vrije base vorm voorkomen, die reactiever is. In het algemeen is het stabieler om DMT als zout te bewaren en zal het langer houdbaar zijn. Zoals met de meeste dingen is een koele, donkere en droge plaats de beste manier om DMT te bewaren. De beste manier om DMT te bewaren is in een luchtdichte, kleine glazen pot. DMT kan geoxideerd worden door lucht, dus het bewaren in een afgesloten potje is het belangrijkste. Een amberkleurig glazen potje (een bruin glazen potje) wordt aangeraden om de DMT weg te houden van zowel lucht als licht. Maar in tegenstelling tot LSD reageert DMT niet op licht, dus het is niet nodig om het in aluminiumfolie te bewaren. Omdat het ook als poeder wordt geleverd en niet als tabblad, kan het rommelig zijn om DMT in aluminiumfolie te bewaren. Hoewel de gemeenschap het er niet over eens is of DMT zal reageren met aluminiumfolie, is het het veiligst om aluminiumfolie te vermijden, behalve voor korte periodes. Sommigen zeggen dat de freebase vorm van DMT het metaal zal aantasten en problemen zal veroorzaken. Het is het beste om DMT niet voor langere tijd in plastic of plasticfolie te bewaren. De chemicaliën in het plastic kunnen uitlogen in de DMT (of wat voor stoffen dan ook) en samen met de DMT worden ingeslikt. Plasticfolie wordt kleverig na lange blootstelling aan DMT. DMT moet onder de 77 graden bewaard worden. Dus, tenzij je in een warm of vochtig klimaat woont, is het prima om het op kamertemperatuur te bewaren. Als je besluit om het in de koelkast of vriezer te bewaren, vergeet dan niet om de DMT en de pot op kamertemperatuur te laten komen voordat je de pot opent.
DMT is prijzig vanwege de zeldzaamheid en de unieke en krachtige psychedelische reis die het biedt. Een handvol steden heeft DMT afkomstig van natuurlijke materialen gedecriminaliseerd. Hiertoe behoren Santa Cruz, CA; Oakland, CA; en Ann Arbor, MI. DMT wordt nog steeds beschouwd als een Schedule I substantie en is illegaal onder de staats- en federale wetgeving. Delen van de Verenigde Staten behandelen de ontdekking en arrestatie van iemand die DMT maakt nog steeds op dezelfde manier als iemand in een methlab, aldus ambtenaren. Deze verouderde, extreme protocollen zijn grotendeels te wijten aan onwetendheid en gebrek aan informatie. Omdat de verwerking van DMT gepaard gaat met zulke hoge risico's, drijft dit de prijs op en legt het de basis voor een gebrek aan kwaliteitscontrole van DMT op de zwarte markt. Voor velen voelt de aankoop van een grote hoeveelheid DMT misschien een beetje extreem. Maar als het geld beschikbaar is, kan de prijs drastisch dalen. Een ons DMT kost meestal $2800,00, bijna $100 per gram (of meer). De aankoop van een kwart pond DMT (4 ons) kan de prijs omlaag brengen naar ongeveer $75 per gram, of ongeveer $8.400.

Hoewel de planten die hieronder worden besproken de streng gecontroleerde verbinding DMT bevatten, zijn de planten zelf legaal om te kopen en te bezitten zonder de bedoeling om de molecule te extraheren. De meest voorkomende DMT planten worden op grote schaal verkocht op eBay en verschillende etnobotanische websites zoals Waking Herbs en Mayan Magic Soaps. Aangezien de douane erom bekend staat dat ze pakketten in beslag nemen (vooral in poedervorm), moet je altijd kopen bij een bron die in eigen land verzendt. Met deze planten worden DMT-extracties in een paar dagen gedaan met behulp van een sterke base, zoals loog en een niet-polair oplosmiddel zoals nafta. Ze worden meestal uitgevoerd met de wortelschors van Mimosa hostilis, vanwege het hoge DMT-gehalte en het lage vetgehalte. Extracties kunnen echter ook worden gedaan met andere DMT-bevattende planten, zolang de hoeveelheid van de gebruikte uitgangsstoffen wordt aangepast aan de hoeveelheid DMT die aanwezig is in de plant. Bij het kopen van DMT-houdende planten is het belangrijk om te weten dat de percentages DMT sterk kunnen variëren. Factoren zoals de groeiomstandigheden, de locatie en het tijdstip van de oogst kunnen allemaal invloed hebben op de hoeveelheid DMT in een bepaalde plant. Bij het extraheren kan dit leiden tot verschillen in de uiteindelijke opbrengst, ongeacht iemands precisie met de extractietechniek. Mimosa hostilis (Jurema), vroeger bekend als Mimosa tenuiflora, is een tropische overblijvende boom die oorspronkelijk voorkomt in het noordoosten van Brazilië, maar ook in Mexico en verschillende andere Zuid-Amerikaanse landen. De boom groeit op lage hoogtes en is te herkennen aan zijn groene, varenachtige bladeren, witte bloemen en donkerbruine schors die roodachtig is aan de binnenkant. Naast verschillende medicinale eigenschappen heeft de wortelschors een DMT-gehalte tussen 1-1,7% (drooggewicht). De DMT in M. hostilis kan vrij gemakkelijk worden geëxtraheerd met algemeen verkrijgbare precursoren. Naast het hoge DMT-gehalte heeft deze plant de voorkeur voor extracties omdat hij bijna geen vet bevat. Daarom is er tijdens de extractie geen extra ontvettingsprocedure nodig om vet- of olieverontreinigingen uit het eindproduct te verwijderen. Naast het gebruik in extracties, wordt de wortelschors ook gebruikt om ayahuasca te brouwen in combinatie met een MAOI-bevattende plant zoals Banasteriopsis caapi. P. viridis, beter bekend als chacruna, is een bloeiende plant uit de koffiefamilie. De plant komt oorspronkelijk uit de natte laaglandbossen van Zuid-Amerika. Hij wordt tot 5 meter hoog en wordt gekenmerkt door lange, groene bladeren en kleine rode vruchten. De bladeren bevatten tussen 0,1-0,61% DMT (drooggewicht), met de hoogste concentratie DMT in de ochtend. De plant kan worden gekweekt uit zaad of, wat nog succesvoller is, uit stekken. P. viridis heeft een lange gebruiksgeschiedenis in Zuid- en Midden-Amerika als hoofdingrediënt voor ayahuasca brouwsels. Sjamanen koken de bladeren met de MAO-houdende yage (B. caapi) liaan, waardoor de DMT oraal actief wordt. DMT en verwante alkaloïden komen in verschillende concentraties voor in het hele plantenrijk. Het is geïdentificeerd in de bladeren en schors van meer dan 65 plantensoorten over de hele wereld. Naast Mimosa en Psychotria zijn enkele belangrijke plantengeslachten die DMT bevatten Acacia, Anadenathera, Delosperma, Desmodium, Petalostylis, Phalaris en Virola. De Acacia geslachten bevatten het grootste aantal DMT-bevattende planten. Verschillende Acaciasoorten, zoals Acacia confusa, worden vaak gebruikt in extracties. Voor een volledige lijst van DMT-bevattende planten, raadpleeg deze lijst.

Farmacokinetiek en farmacodynamiek.

Het metabolisme en de farmacokinetiek van DMT spelen een prominente rol in de manier waarop het meestal wordt toegediend, en ook waarom het een kwalitatief andere ervaring oplevert dan andere psychedelica. Ten eerste zijn de subjectieve effecten van DMT die via een intraveneuze injectie aan mensen wordt toegediend snel en van voorbijgaande aard, met een piek na 5 minuten en een einde na 30 minuten. Vergelijkbare effecten worden waargenomen wanneer DMT wordt gerookt. Bovendien kan slechts 1,8 en 0,16% van een geïnjecteerde dosis DMT op een bepaald moment gemeten worden in respectievelijk het bloed en de urine van mensen. Na toediening van DMT ontstaat snel een hoge verhouding tussen hersenen en plasma (ongeveer 2-6). Bij ratten lijkt de accumulatie van DMT het grootst te zijn in de cortex en amygdala, hersenstructuren die een sleutelrol spelen in de gedragseffecten van de stof. In hersenplakjes is aangetoond dat DMT zich ophoopt via een actief transportmechanisme dat verzadigbaar, gevoelig voor metabole remmers en temperatuur-, glucose- en natriumafhankelijk is. DMT komt niet alleen snel in het hersenweefsel terecht na systemische toediening, maar wordt ook snel gemetaboliseerd door MAO-A en leverenzymen. De halfwaardetijd van DMT in vivo is ongeveer 5-15 minuten en kan worden verlengd door behandeling met een MAO-remmer. DMT is in feite niet oraal actief vanwege de snelle afbraak door MAO-A in de darm en lever. In het geval van ayahuasca kan de tisane worden ingenomen omdat het ook MAO-A remmers zoals harmine bevat, waardoor voldoende oraal toegediende DMT de hersenen kan bereiken. Enkele van de belangrijkste metabolieten van DMT zijn geïdentificeerd als indoolazijnzuur, DMT-N-oxide, N-methyltryptamine, 2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-β-carboline, tryptamine en 1,2,3,4-tetrahydro-β-carboline. Callaway bestudeerde langzame versus snelle metaboliseerders en cytochroom P4502D6 (CYP2D6) variaties bij mensen. De belangrijkste isozymes die betrokken zijn bij de O-demethylering van harmaline in harmalol zijn CYP1A1, CYP1A2 en CYP2D6, terwijl CYP1A1, CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 en CYP2D6 de O-methylering van harmine in harmol katalyseren. Deze metabolieten worden vervolgens uitgescheiden als glucuronaten en sulfaten. Harmaan kan afbreken in harmine. Slechts één casus heeft geprobeerd om de concentraties en hoeveelheden harmine en harmaline in een ayahuasca infuus en urine te kwantificeren en te vergelijken; het was echter moeilijk om conclusies te trekken gezien de hoeveelheid onzekerheid rondom de bereiding en inname. Vergeleken met DMT uit ayahuasca hebben gerookte, intraveneuze en geïnsuffleerde DMT allemaal een zeer snel begin van activiteit, met cognitieve piekeffecten die 3-10 minuten duren en episodes 5-15 minuten. Ayahuasa produceerde een cognitieve piek tussen 60 en 120 minuten en effecten die ongeveer vier uur aanhielden. Recreatieve DMT-gebruikers beschrijven de ervaring als kort, intens en plezierig. Daarnaast heeft ayahuasca somatische effecten die

die ongeveer 20 minuten na consumptie optreden, waaronder misselijkheid, tintelingen en een verhoogde lichaamstemperatuur.
Met betrekking tot plasma piekspiegels, toonde Callaway een gemiddelde tijd tot het bereiken van de maximale concentratie (Tmax) van 107,5 + 32,5 minuten bij 15 vrijwilligers, en de halfwaardetijd (T1/2) was 259 minuten. dos Santos vond een mediane Tmax van 1,8 uur, met een bereik van 1-4,5 uur. Riba vond een mediane Tmax voor oraal ingenomen DMT van 1,5 uur voor zowel hoge als lage doses (0,6 mg/kg en 0,85 mg/kg), maar toonde een correlatie tussen hogere doses en een grotere Tmax. Dit komt overeen met de bevinding van een cognitieve piek tussen 60 en 120 minuten, zoals gerapporteerd door Gable, en met een piek op eenzelfde tijdlijn als de EEG-activiteit. De drempelwaarde voor hallucinogene effecten voor DMT was 0,2 mg/kg bij intraveneuze toediening. IV toediening van DMT verschilt ook in die zin dat de effecten sneller optreden en korter aanhouden, met piekbloedspiegels en subjectieve effecten binnen 2 minuten; beide waren na 30 minuten uitgewerkt. Gable noteerde een mediaan letale dosis (LD50) voor DMT van 47 mg/kg intraperitoneaal en 32 mg/kg IV bij muizen, wat vergelijkbaar is met de IV LD50 bij knaagdieren voor andere stoffen die qua structuur op DMT lijken (psilocine, psilocybine, bufotenine, 5-MeO-DMT). Bij het vergelijken van de toxiciteit van verschillende psychoactieve drugs, heeft ayahuasca een veiligheidsmarge die vergelijkbaar is met die van codeïne, mescaline en methadon, waarbij de dodelijke dosis ongeveer 20 keer de gebruikelijke effectieve dosis is. Lanaro besprak de verschillen tussen rituele orale inname van ayahuasca en recreatieve gerookte DMT en merkte op dat bij gerookte DMT de biologische beschikbaarheid en het risico op overdosering veel hoger zijn. DMT wordt voornamelijk gekataboliseerd door oxidatieve deaminatie, N-oxidatie en N-demethylatie. Metabolische studies toonden indool-3-azijnzuur (IAA) en indool-3-acetuurzuur (IAA geconjugeerd met glycine) als de belangrijkste metabolieten van DMT in de urine bij ratten. Riba beschreef urinaire metabolieten van oraal en gerookt DMT. Zonder de bètacarbolines die in ayahuasca gevonden worden, traden er na orale inname van DMT geen psychoactieve effecten op; 97% van de teruggevonden stof was IAA, een MAO-afhankelijke metaboliet, en 3% was DMT-N-oxide (DMT-NO). DMT-NO lijkt geen substraat voor MAO te zijn. Met gerookte DMT maakten niet-gemetaboliseerde DMT en DMT-NO respectievelijk 10% en 28% uit van de teruggevonden verbindingen, terwijl IAA slechts 63% uitmaakte. N-methyltryptamine (NMT), 2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-bèta-carboline (2-MTHBC) en 1,2,3,4-tetrahydro-bèta-carboline (THBC) zijn ook geïdentificeerd als minder belangrijke metabolieten van DMT. Een studie door Callaway vond Tmax waarden (minuten) voor DMT van 107,5 ± 32,5, voor harmine 102,0 + 58,3, voor harmaline 145,0 + 66,9, en voor tetrahydroharmine (THH) 174,0 + 39,6 na een ayahuasca infusie. Riba rapporteerde dat THH later piekte in het serum dan DMT en harmaline. Vergeleken met een lage dosis leek een hoge dosis ayahuasca iets langere Tmax-waarden voor deze bestanddelen te laten zien. Ze waren niet in staat om voldoende meetbare plasmaspiegels van harmine te verkrijgen, maar hadden wel meetbare niveaus van harmol (metaboliet van harmine) met plasmaconcentratiepieken op 1,5 en 2 uur na lage en hoge doses. Ze waren in staat om harmaline te meten, en Tmax was op 1,5 en 2 uur voor de lage en hoge doses. In het algemeen laten de studies van Riba en Callaway een trend zien van Tmax die toeneemt van DMT via harmaline naar THH. In termen van toxiciteit vond Gable een mediaan letale dosis/LD50 van 2 g/kg P. harmala zaad beta-carboline mengsel in ratten.

DMT als endogene verbinding kan gemeten worden in menselijke lichaamsvloeistoffen, waaronder bloed, urine en cerebrale ruggenmergvloeistof. Niveaus van endogeen DMT lijken niet gereguleerd te worden door dieet of darmbacteriën. Onregelmatige en inadequate bemonsteringsmethoden die in de loop der tijd zijn gebruikt, maken het moeilijk om specifieke details met betrekking tot de productie van DMT in het lichaam vast te stellen. We weten bijvoorbeeld nog steeds niet of DMT wordt geproduceerd in fasische of diurnale cycli. Meetbare concentraties lijken slechts met tussenpozen voor te komen en de exacte weefselbron(nen) van DMT is nog steeds onduidelijk. Er wordt algemeen gedacht dat de bijnier en de longen de meest voorkomende plaatsen zijn voor de hoogste DMT productie, omdat hier de hoogste niveaus van INMT zijn gerapporteerd. In alle onderzoeken waren er inconsistente bemonsteringsmethoden, waaronder verschillende hoeveelheden urine die werden gebruikt in assays, en er werden verschillende technieken en analytische benaderingen gebruikt. Sommige onderzoeken hielden rekening met voedingsinvloeden, maar vonden geen associaties met endogene DMT-niveaus. In de verschillende onderzoeken werden ook inconsistente meeteenheden gebruikt. Concentraties in urine variëren van 0,02 tot 42,98+/-8,6 (SD) ug/24h, en van 0,16 tot 19 ng/ml. Uit volbloed worden hogere concentraties DMT geëxtraheerd dan uit plasma, maar er is geen verschil tussen veneus en arterieel bloed. Wanneer de concentraties werden gerapporteerd, niet alleen of het aanwezig was of niet, varieerden ze van 51 pg/ml (HPLC-radioimmunoassay) tot 55 ng/ml (directe fluorescentietest van extracten). DMT werd gedetecteerd in cerebrospinaal vocht in 4 onderzoeken, waarin 136 personen (82 patiënten) werden getest. Daarvan waren 34 patiënten en 22 controles positief voor DMT. De concentraties varieerden van 0,12 tot 100 ng/ml. DMT kan worden gedetecteerd als een endogene verbinding in urine, bloed en hersenvocht.

Niet-gemetaboliseerd DMT dat de hersenen bereikt, heeft een wisselwerking met verschillende receptoren, waaronder een groot aantal serotoninereceptoren. Deze methode is snel, eenvoudig en produceert DMT met een redelijk hoge opbrengst (ca. 70%) in één enkele stap. Als de stoichiometrie van het zuur, formaldehyde en reductiemiddel echter niet zorgvuldig wordt gecontroleerd, kunnen bijproducten zoals N-methyl-N-cyanomethyltryptamine, 2-methyltetrahydro-β-carboline en tetrahydro-β-carboline een probleem worden. Deze laatste twee verbindingen worden vaak gevonden als belangrijke bijproducten onder reactieomstandigheden waarbij het aanvankelijk gevormde iminiumion niet snel wordt gereduceerd, omdat Pictet-Spengler cyclisatie dan effectief kan concurreren met de reductie. De eenvoud van het reductieve aminatieprotocol voor de productie van DMT heeft het ongelooflijk populair gemaakt; het vereist echter het gebruik van tryptamine en is niet geschikt voor het maken van diverse analogen. Verschillende harmacologische en genetische experimenten hebben aangetoond dat veel van de biologische effecten van DMT ten minste gedeeltelijk worden gemedieerd door de 5-HT2A-, 5-HT1A- en 5-HT2C-receptoren, waar het werkt als een agonist of partiële agonist, afhankelijk van de specifieke test. De interoceptieve en hallucinogene effecten van DMT worden verondersteld voornamelijk het gevolg te zijn van agonisme van de 5-HT2A receptor18 en worden gemoduleerd door mGlu2/3 receptoren. De effecten van DMT op de 5-HT2A receptor signalering zijn het best gekarakteriseerd. Dit Gq-gekoppelde eiwit wordt gevonden in veel hersengebieden van zoogdieren, waaronder de cortex, het striatum, de hippocampus en de amygdala, met een bijzonder hoge expressie op laag V piramidale neuronen van de cortex. DMT werkt als een agonist van 5-HT2A receptoren en veroorzaakt een toename in fosfoinositide hydrolyse. Bovendien verhoogt DMT zowel de frequentie als de amplitude van spontane excitatoire postsynaptische stromen (EPSC's) in laag V corticale piramidale neuronen, een fenomeen dat eerder werd waargenomen door Aghajanian en Marek bij stimulatie van 5-HT2A receptoren met serotonine. Structuur-activiteit relatie (SAR) studies hebben aangetoond dat de relatief kleine methylgroepen van DMT cruciaal zijn voor het bereiken van een hoge affiniteit voor de

5-HT2A receptor, omdat N-substituenten groter dan isopropyl de affiniteit voor de 5-HT2A receptor drastisch verminderden.

Bovendien bleek hydroxylering op de 4- of 5-positie de affiniteit ongeveer 10-voudig te verhogen. Interessant is dat de 5-HT2A receptor na verloop van tijd niet desensibiliseert voor DMT, wat misschien verklaart waarom tolerantie voor DMT zich niet ontwikkelt bij mensen. Stimulatie van 5-HT2A receptoren lijkt ten grondslag te liggen aan de psychoplastogene effecten van DMT. Ly en collega's toonden aan dat DMT de complexiteit van de dendritische arbors van corticale neuronen vergroot en een verhoogde dichtheid van dendritische stekels bevordert. Deze DMT-gemedieerde verbetering van structurele plasticiteit vindt plaats via een mTOR-afhankelijk mechanisme waarbij 5-HT2A receptoren geactiveerd worden. Ly en collega's gebruikten de 5-HT2A antagonist ketanserin om het vermogen van DMT om de neurietgroei en spinogenese van corticale neuronen te bevorderen effectief te blokkeren. Neurale plasticiteit in de prefrontale cortex is cruciaal voor de gedragseffecten van snelwerkende antidepressiva zoals ketamine, dus het is mogelijk dat 5-HT2A receptor agonisme ten grondslag ligt aan de bekende antidepressieve effecten van serotonerge psychedelica. Net als de 5-HT2A receptor is de 5-HT2C receptor gekoppeld aan Gq en verhoogt fosfoinositide hydrolyse bij activering. DMT werkt als een partiële agonist van de 5-HT2C receptor 22, met een bindingsaffiniteit die ongeveer de helft is van die van de 5-HT2A receptor. In tegenstelling tot de 5-HT2A receptor desensibiliseert de 5-HT2C receptor na verloop van tijd voor DMT. Bovendien lijkt deze receptor geen rol te spelen bij de interoceptieve effecten van DMT. In tegenstelling tot 5-HT2A- en 5-HT2C-receptoren zijn 5-HT1A-receptoren remmende G-proteïne gekoppelde receptoren (GPCR's) die tot expressie komen op doelcellen en voornamelijk gelokaliseerd zijn in corticale en subcorticale gebieden. Deze receptoren kunnen ook dienen als autoreceptoren op de somen en dendrieten van serotonerge neuronen in de dorsale raphe. Vergeleken met zijn affiniteit voor andere neuroreceptoren is DMT een goed ligand voor 5-HT1A receptoren (183 nM), waar het als agonist werkt. Er is aangetoond dat 5-HT1A agonisten acuut het vuren van de dorsale raphe remmen, waarschijnlijk door stimulatie van deze autoreceptoren. Blier en collega's toonden op elegante wijze aan dat verhoogde activatie van deze autoreceptoren de afgifte van serotonine in andere hersengebieden vermindert. Echter, chronische behandeling met antidepressiva herstelt de normale activiteit van 5-HT neuronen door desensibilisatie van somatodendritische en terminale autoreceptoren. Daarom wordt van veel agonisten van de 5-HT1A receptor gedacht dat ze anxiolytische en antidepressieve eigenschappen hebben. In het geval van DMT, een 5-HT1A agonist, kan dit mechanisme ook bijdragen aan de therapeutische effecten.

DMT is een van de weinige bekende endogene sigma-1 agonisten (Kd = 15 μM), maar de affiniteit van DMT voor sigma-1 receptoren is 100 keer lager dan die voor 5-HT2A receptoren. De relatief zwakke affiniteit van DMT voor sigma-1 receptoren in combinatie met de lage circulerende niveaus van endogeen DMT maken het onwaarschijnlijk dat sigma-1 receptoren een belangrijke rol spelen in de functie van endogeen DMT. Exogeen toegediende sigma-1 agonisten, zoals (+)-SKF en igmesine, veroorzaken echter gedragsreacties die vergelijkbaar zijn met exogeen toegediende DMT, zoals een vermindering van het aantal keren dat men de open armen van een verhoogde plus doolhof binnengaat en verminderde immobiliteit in de gedwongen zwemtest. Bovendien vertonen sigma-1 receptor knock-out muizen een depressief fenotype, en sigma-1 receptoren reguleren de afscheiding van hersenafgeleide neurotrofische factor (BDNF) en verschillende vormen van structurele en functionele neurale plasticiteit. Aangezien DMT zowel antidepressieve gedragsreacties veroorzaakt als neurale plasticiteit bevordert, is het redelijk om te concluderen dat de sigma-1 receptor een rol kan spelen in de effecten van exogeen toegediend DMT, hoewel deze hypothesen aanvullende experimentele validatie vereisen. Tot slot is onlangs aangetoond dat DMT menselijke corticale neuronen kan beschermen tegen oxidatieve stress via een sigma-1 receptor-afhankelijk mechanisme. Hoewel de auteurs dit beschermende effect toeschrijven aan de bekende invloed van de sigma-1 receptor op de ER stress respons, zou het ook te wijten kunnen zijn aan de overlevingsbevorderende eigenschappen van BDNF secretie na sigma-1 stimulatie. Het grootste probleem met de theorie dat DMT een endogene sigma-1 receptor agonist is, is dat het concentraties in het micromolaire bereik vereist, terwijl selectieve sigma-1R agonisten zoals (+)-pentazocine affiniteiten in het nanomolaire bereik hebben. De rol van de sigma-1 receptor wordt ondersteund door het feit dat de SSRI fluvoxamine sigma-1 receptor agonistische eigenschappen heeft met een hogere affiniteit dan DMT. In het beste geval kunnen sigma-1 receptoren de subjectieve effecten van DMT gedeeltelijk mediëren. Of de sigma-1 receptor nu wel of niet een significante rol speelt in de psychedelische effecten van DMT, het kan nog steeds een belangrijke rol spelen in andere fysiologische mechanismen. Sigma-1 receptor agonisten zijn mogelijk neuroprotectief via verschillende mechanismen. DMT vermindert ontstekingen, vermoedelijk via de sigma-1 receptor, en kan neuronale plasticiteit opwekken, wat een langdurig herstelproces is dat verder gaat dan neuroprotectie. Sigma-1 receptoren kunnen de overleving en proliferatie van cellen reguleren, dus als DMT een endogene agonist is, kan dit de fysiologische relevantie en het belang verklaren van het feit dat DMT een 3-staps opnameproces heeft. Regeling van intracellulaire calciumoverbelasting, proapoptotische genexpressie via Sigma-1 receptoren, kan resulteren in neuroprotectie tijdens en na ischemie en acidose. Er zou nog meer voordeel te behalen zijn door sigma-1 receptor afhankelijke plasticiteitsveranderingen. Langs deze lijnen suggereren collega's van Frecska (2013) dat DMT beschermend kan zijn tijdens een hartstilstand, heilzaam tijdens de perinatale ontwikkeling, immuunregulatie en kan helpen bij het verminderen van de progressie van kanker, zoals hieronder wordt uitgelegd.

TAAR1 is ook voorgesteld als een doelwit van DMT. Een onderzoek door Bunzow en collega's toonde op elegante wijze aan dat DMT TAAR1 activeert om de cAMP-productie in een TAAR1-expresserende HEK293-cellijn te verhogen. Net als van DMT is van verschillende andere sporenaminen, psychedelica en psychostimulerende middelen aangetoond dat ze zich binden aan TAAR1 en dit in hogere mate activeren dan traditionele neurotransmitters zoals serotonine, dopamine of noradrenaline. Hoewel werd aangetoond dat DMT TAAR1 activeert bij 1 μM, werden in deze onderzoeken geen lagere concentraties gebruikt en daarom blijft de exacte EC50 waarde voor DMT onbekend. Door het analyseren van binding-opnameverhoudingen stelden Cozzi en collega's vast dat DMT eerder als substraat dan als remmer werkte voor SERT en VMAT. Dit resultaat wordt ondersteund

door een aanvullend onderzoek dat aantoont dat DMT zich ophoopt in hersenplakjes via een actief transportmechanisme. De bindingsaffiniteit van DMT voor dopaminereceptoren is vrij laag (Ki ≈ 5 μM) in vergelijking met ergolines zoals LSD (Ki ≈ 20 nM). Bovendien stimuleert DMT geen dopaminegevoelige adenylylcyclasesystemen. Bij hoge doses DMT (10 en 20 mg/kg) vertonen ratten met eenzijdige 6-hydroxydopamine laesies een zwak ipsilateraal draaigedrag dat doet denken aan dopamine agonisme, en ten minste één rapport heeft gesuggereerd dat DMT de dopaminesynthese verhoogt, maar dit is controversieel. Ten slotte blokkeerde voorbehandeling met een dopamine-antagonist de door DMT veroorzaakte hyperactiviteit bij ratten, waardoor de auteurs concludeerden dat het dopaminerge systeem betrokken was. Deze studies werden echter uitgevoerd voordat de farmacologie van deze stoffen volledig bekend was, inclusief hun effecten op het serotonerge systeem. We weten nu dat haloperidol, pimozide en methiothepin, de drie antipsychotica die in deze studie werden gebruikt, ook affiniteit hebben voor verschillende serotoninereceptoren (waaronder de 5-HT2A-receptor). Het is mogelijk dat serotonerge antagonisme verantwoordelijk is voor hun vermogen om DMT-geïnduceerde effecten te blokkeren. De effecten van DMT op het cholinerge systeem zijn slecht bestudeerd. Toediening van DMT aan ratten had geen effect op het niveau van acetylcholine in de cortex, maar verlaagde de concentratie in het corpus striatum. Dalingen in acetylcholineconcentraties worden vaak waargenomen wanneer de afgiftesnelheid wordt verhoogd. Aangezien toediening van 5-hydroxytryptofaan (de voorloper van serotonine) en een serotonerge neurotoxine respectievelijk leidt tot verlaagde en verhoogde acetylcholinespiegels, is het waarschijnlijk dat DMT stimulatie van het serotonerge systeem zijn effecten op acetylcholinespiegels medieert. Via tweede boodschapper systemen kan DMT de snelheid van genetische transcriptie beïnvloeden, zodat DMT codeert voor de transcriptiefactoren c-fos, egr-1 en egr-2, die geassocieerd worden met synaptische plasticiteit. Na toediening van DMT wordt ook een toename in de expressie van de brain-derived neurotrophic factor (BDNF) waargenomen. BDNF-expressie wordt in verband gebracht met synaptische plasticiteit, cognitieve processen zoals geheugen, modulatie van effectiviteit en plasticiteit van synapsen. Zoals eerder vermeld, werkt DMT samen met verschillende ionotrope en metabotrope receptoren. De subjectieve effecten van grote doses exogene DMT worden waarschijnlijk voornamelijk gemedieerd door 5-HT2A receptoren, waarbij 5-HT2C receptoren weinig of geen rol spelen. mGlu2/3 receptoren hebben significante modulerende effecten, en de interactie tussen serotonerge en glutaminerge receptoren speelt mogelijk een centrale rol. DMT heeft geen directe effecten op DA-receptoren, maar verandert indirect de dopamineniveaus, met neurochemische en gedragseffecten tot gevolg. Op dezelfde manier verandert DMT ook de acetylcholinespiegel. Tot slot kan DMT een endogeen ligand zijn voor TAAR en sigma-1 receptoren, maar op zijn minst kunnen de effecten van DMT op deze receptoren een belangrijke fysiologische rol spelen.