Neurobiologie van langdurige verslaving.
Drugsverslaving is een echt complex en langdurig pathologisch proces dat optreedt en doorgaat in de hersenen en wordt gereguleerd door verschillende genetische, epigenetische en omgevingsfactoren. De belangrijkste reproduceerbare ontdekking in de studie van drugsverslaving was het feit dat misbruik van psychoactieve stoffen het mesolimbische dopaminerge systeem activeert, dat zowel farmacologische als natuurlijke bronnen van het beloningssysteem versterkt. Het mesolimbische systeem bestaat uit de volgende structuren: dopaminerge neuronen (ventrale tegmentale zone), hun axonen (terminale gebieden van de aangrenzende kernen en de prefrontale cortex).
Psychostimulerende middelen, alcohol, nicotine, opiaten, THC beïnvloeden dit systeem, wat leidt tot een verhoging van de synaptische concentraties van dopamine. Deze stoffen hebben specifieke receptoren in bepaalde delen van de hersenen, het uiteindelijke effect van hun werking is een toename van het dopamineniveau in het mesolimbische systeem. Het is algemeen bekend dat het belangrijkste mechanisme van het mediatorsysteem receptorgemedieerde activiteit is. Chemische mediatoren zijn in dit geval gewone macromoleculen (vaak eiwitten) die twee hoofdfuncties vervullen: herkenning en transformatie (transductie). Dienovereenkomstig heeft elke receptor twee domeinen: effector- en ligandbinding, er zijn hydro- en lipofiele sites op de laatste, en de binding van de ligand draagt bij tot een verandering in de structuur van de receptor.
De meest voorkomende typen effectormechanismen van receptoren:
1. G-eiwit gekoppelde receptoren (Gs, Gi, Gq, G13);
2. Ionenkanaalreceptoren;
3. Katalytische receptoren;
4. Receptoren die genexpressie reguleren.
Een van de belangrijkste en over het algemeen significante resultaten in termen van de studie van misbruik van psychoactieve stoffen was de identificatie van doelwitten voor de belangrijkste soorten drugs, wat het resultaat is van talloze werkzaamheden op het gebied van de ontwikkeling van methoden voor het binden van radioliganden, het bestuderen van de biochemische kenmerken van bindingsplaatsen voor drugs, moleculaire biologie van het klonen en identificeren van deze structuren. Tabel 1 toont de belangrijkste soorten psychoactieve stoffen en hun doelreceptoren.
Psychoactieve stoffen hebben het vermogen om de regulerende eigenschappen van receptoren zowel te verhogen als te verlagen (tabel 2). Deze veranderingen, die via genetische mechanismen worden uitgevoerd, worden in verband gebracht met de ontwikkeling van tolerantie voor stoffen en/of het ontwenningssyndroom. Onderzoeksresultaten uit het verleden ondersteunden het idee dat de lokalisatie van het directe cellulaire effect van psychoactieve stoffen uitsluitend homogeen is. Op dit moment zijn er echter vele soorten interacties tussen psychoactieve stoffen en de receptor bekend. Men dacht bijvoorbeeld dat nicotine één klasse van bindingscentra had. Nu is al bekend dat er veel oligomere receptoren bestaan die door nicotine gebonden en geactiveerd worden.
Zowel de verscheidenheid aan receptortypes als de cross-modaliteiten van interacties tussen de psychoactieve stof en de receptor worden steeds belangrijker. Vroeger dacht men dat drugsgebruik veranderingen veroorzaakte in specifieke bindingscentra, in de mechanismen van inactivatie of in de niveaus van endogene liganden. Op dit moment dwingt de verscheidenheid aan drugsreceptoren ons om uit te zoeken of er veranderingen zijn in de structuur van het receptormolecuul of in het aantal van deze receptoren op het neuronoppervlak. Drugsmisbruik heeft ook gevolgen op lange termijn door de activering van genexpressie als gevolg van de werking van drugs.
Opioïde verslaving.
Er zijn verschillende mechanismen voorgesteld om opioïde verslaving te verklaren.
De cAMP-hypothese. Activering van opioïde receptoren veroorzaakt een afname van de activiteit van adenylaatcyclase, wat leidt tot een afname van het niveau van intracellulair cAMP. Dit werd ontdekt door Shrama (samen met andere onderzoekers) toen ze een afname van het intracellulaire cAMP-niveau aantoonden na toevoeging van morfine aan een neuroblastoomcelcultuur. Bij voortdurende blootstelling keert het cAMP-niveau echter terug naar normaal, en met de binding van een opioïde receptorantagonist overschrijdt de cAMP-concentratie de controlewaarden. Dit toonde aan dat resistentie en afhankelijkheid werden gevormd op cellulair niveau.
Vermoedelijk dragen aanpassingsprocessen in de cAMP-signaleringsroute bij aan het ontstaan van resistentie tegen en afhankelijkheid van opioïden. Dit wordt de cAMP-hypothese van opioïdenverslaving genoemd. Chronische blootstelling aan opioïden veroorzaakte de inductie van adenylaatcyclase en proteïnekinase A, maar na de opioïdenontwenning was er een dramatische afname in de concentratie van deze enzymen. Bovendien bleek dat alle drie de typen opioïde receptoren resistentie hadden ontwikkeld. Er werd ook ontdekt dat het mechanisme van resistentieontwikkeling tegen kappa receptor agonisten bestaat uit het loskoppelen van de receptor van het G-eiwit, gemedieerd door de bèta-adrenerge receptor kinase.
Veranderingen in de geleiding van ionen. Activering van opioïdreceptoren kan de doorlaatbaarheid van membranen voor kaliumionen veranderen. Activering van proteïne kinase C kan de activiteit van opioïde receptoren verzwakken en de geleiding van ionen beïnvloeden.
Veranderingen in endogene liganden. Chronisch morfinegebruik veroorzaakt een remmingsreactie van de endogene opioïdensynthese, wat verder leidt tot opioïdverslaving en ontwenningssyndroom. Van opioïde agonisten is aangetoond dat ze de expressie van proencefaline mRNA verminderen.
Alcoholverslaving.
GABAergisch systeem. Bij het bestuderen van de effecten van alcohol op de GABA-gemedieerde opname van chloorionen (CL-) in de "microzakken" van de hersenen (geïsoleerde samengesmolten membranen van hersencellen), werd ontdekt dat de opname van CL- toenam. Alcohol zou dus de GABA-gemedieerde inhibitie van neuronen kunnen versterken. Elke GABA-receptor bestaat uit vijf subeenheden die een kanaal vormen in het midden van het complex. Chronische alcoholconsumptie verminderde de functie van de GABA-receptor, waardoor kleinere doses GABA-antagonisten nodig waren om aanvallen te veroorzaken. Een eenmalige inname van alcohol verhoogde de GABA-geïnduceerde stroom van CL in de microschakelingen van de hersenen bij muizen, maar een soortgelijk effect trad niet op na regelmatige alcoholinname. De resultaten van de analyses toonden aan dat regelmatige inname van alcohol door ratten leidde tot een afname van het mRNA-niveau van een van de alfa-subeenheden van de receptor (namelijk de alfa-1-subeenheid), evenals tot een afname van het alfa-1-eiwitniveau. Deze gegevens bevestigen de hypothese dat de ontwikkeling van resistentie geassocieerd is met een afname van het aantal GABA-receptoren.
Het glutamaterge systeem. Alcohol vermindert de transmissie van glutamaat in NMDA-receptoren. Er is waargenomen dat de expressie van bepaalde NMDA-receptorsubeenheden in de cortex verhoogd is bij mensen met alcoholverslaving. Afwijkingen in de NMDA-receptorwerking (beoordeeld aan de hand van de reactie op ketamine) kunnen bijdragen aan een subjectieve reactie op ethanolinname en het risico op het ontwikkelen van alcoholisme verhogen.
Het serotonerge systeem. Lage niveaus van 5-hydroxyindolazijnzuur (CSF HIAA) in de liquor worden geassocieerd met een snelle ontwikkeling van alcoholisme, agressief gedrag en een hoge impulsiviteit. Er zijn aanwijzingen dat selectieve serotonineheropnameremmers (SSRI's) - citalopram en flucosteïne - het alcoholgebruik verminderen. De dichtheid van serotoninetransporters was lager in de alcoholische cortex (in de pericoleale en anterieure cingulate cortex).
Het dopaminerge systeem. Chronische alcoholconsumptie werd in verband gebracht met een afname van de activiteit van het mesostriale dopaminerge systeem bij knaagdieren en de concentratie van dopamine en zijn metabolieten bij alcoholische patiënten. Een afname van de functie van het dopaminerge systeem leidde tot compenserende adaptieve veranderingen in D2-receptoren (overgevoeligheid en toename van hun aantal). Alcoholverslaafde patiënten met een vroege terugval hadden lage dopamineniveaus en een verhoogd aantal D2-receptoren. Er werd voorgesteld om deze indicator te gebruiken als een biologische marker van het risico op vroegtijdige terugval bij patiënten die lijden aan chronisch alcoholisme. Een genoomwijde zoektocht naar associaties van neurotransmittergenen polymorfisme bij Europese alcoholisten toonde een significant overwicht van polymorfisme van het D2-receptorgen (DRD2 TaqI B1 allel).
Het endocannabinoïde systeem. Chronisch alcoholisme leidt tot een afname van het aantal CB1-receptoren van het endocannabinoïde systeem en hun signaalgeleidingssysteem, en veroorzaakt ook een toename van endogene cannabinoïden: arachidonylethanolamide en 2-arachidonoylglycerol. Verwijdering van de CB1-receptor blokkeert vrijwillige alcoholconsumptie bij ratten. Ook CB1-antagonist SR141716 vermindert alcoholconsumptie bij knaagdieren.
Het glycinesysteem. Glycinereceptoren (GlyR) in de nucleus accumbens kunnen fungeren als doelwitten voor alcohol wanneer deze het mesolimbische dopaminerge systeem aantast. Glycine en strychnine veranderen de extracellulaire dopamineconcentratie in de nucleus accumbens, waarschijnlijk door activering en remming van GlyR. Glycine en strychnine beïnvloeden wederzijds de alcoholconsumptie bij mannelijke Wistar ratten, die een grotere voorkeur hebben voor alcohol.
Proteomics van alcoholisme. Peroxiredoxine, creatinekinase, vetzuurbindende eiwitten zijn eiwitten waarvan de expressie verhoogd is bij chronische alcoholisten. De expressie van synucleïne, tubuline, enolase daarentegen is verminderd. Deze eiwitten worden in verband gebracht met neurodegeneratie bij chronisch alcoholisme en sommige ervan vallen samen met veranderingen bij de ziekte van Alzheimer.
Nicotineverslaving.
Het cholinerge systeem. Nicotine beïnvloedt nicotine-afhankelijke cholinerge receptoren. Verschillende combinaties van alfa en beta subeenheden vormen receptoren met verschillende reacties op agonisten en antagonisten. De gevoeligheid van de receptor voor agonisten en antagonisten hangt af van de subeenheden waaruit de receptor is opgebouwd. Wanneer receptoren gestimuleerd worden door nicotine, worden ze inactief. Zo stopt dopaminerge stimulatie van neuronen van het mesolimbische systeem vrij snel na blootstelling aan een lage concentratie nicotine. Bijgevolg zijn de effecten van nicotine zelfregulerend en is het effect op gedrag niet zo uitgesproken als dat van cocaïne. Het aantal bindingsplaatsen verandert bij constant gebruik van nicotine. Wanneer de blootstelling aan nicotine bij ratten wordt gestaakt, wordt adenylaatcyclase geactiveerd in de amygdala. De activiteit van adenylaatcyclase wordt gestimuleerd door het calcium-calmodulinesysteem (hetzelfde als bij ontwenning van opioïden en cannabinoïden).
GABA- en metabotrope glutamaatreceptoren. 2-methyl-6-(fenylethinyl)-pyridine (MPEP), een antagonist van de metabotropische glutamaatreceptor subtype 5 (mGluR5), verminderde de nicotine-inname bij ratten. Aldus kunnen mGluR5-antagonisten van glutamaatreceptoren en verbindingen die de gabaerge transmissie verhogen gebruikt worden als antirookmedicatie.
Het opioidergische systeem. 24 uur onthouding van nicotinegebruik veroorzaakte een significante stijging van het mRNA-niveau van preproencefaline in de hippocampus en het striatum. Bij voorafgaande toediening van mecamylamine aan ratten werden deze effecten geblokkeerd. Aangenomen wordt dat het opioïde systeem van de hersenen betrokken is bij de overdracht van het nicotinesignaal en het optreden van het ontwenningssyndroom.
Cocaïneverslaving.
Het monoaminerge systeem. Cocaïne remt monoaminetransporters, vooral dopamine, en heeft ook een kleine invloed op serotonine- en noradrenaline-transporters. Hall (2004) beschreef in zijn onderzoek dat muizen met een dopamine transporter gen knockout cocaïne bleven gebruiken. Dus werden er muizen gegenereerd met een knock-out van de serotonine- en noradrenaline-transportergenen. Wanneer zowel dopamine- als serotoninetransportergenen werden uitgeschakeld, werd het beloningssysteem niet geactiveerd door cocaïne-inname. Wanneer echter de serotonine- en noradrenaline transportergenen werden uitgeschakeld, werd een verhoogde activering van het beloningssysteem waargenomen.
De rol van cannabinoïden bij cocaïnegebruik. De cannabinoïde agonisten HU210 lokken herhaald gebruik van cocaïne uit na het afkicken van drugs. Cannabinoïde receptorantagonisten voorkomen terugval. Een selectieve CB1-receptorantagonist, SR141716A, vermindert terugval veroorzaakt door herhaalde blootstelling aan cocaïne-gerelateerde stimuli of cocaïne-inname.
Effect op de transcriptiefactor FosB. Overexpressie van FosB verhoogt de gevoeligheid voor het locomotorische effect van cocaïne en morfine, evenals voor het beloningssysteem. Bovendien neemt het spontane gebruik van cocaïne toe en neemt de prikkel om ernaar te zoeken toe.
Cannabinoïde activiteit
Cannabis beïnvloedt de cannabinoïde receptoren CB1 (centraal) en CB2 (immuuncellen). CB1-receptoren remmen adenylaatcyclase en calciumkanalen, activeren kaliumkanalen en mitogeen-geactiveerd proteïnekinase. Acute effecten van cannabinoïden en de ontwikkeling van resistentie worden gemedieerd door receptoren die geassocieerd zijn met G-proteïnen. Om het levermetabolisme met resistentie tegen delta-9-tetrahydrocannabinol te bestuderen, werd SKF-525A (microsomaal enzymremmer) of fenobarbital (microsomaal enzymversterker) toegediend aan proefdieren. Met de verkregen gegevens konden we het metabole mechanisme van de resistentieontwikkeling veronderstellen (maar niet definitief aantonen). Het bleek dat lithium het cannabisonttrekkingssyndroom voorkomt (verhoogde expressie van Fos-eiwitten in oxytocine-immunoreactieve neuronen, evenals een toename in de expressie van oxytocinemRNA en de concentratie van oxytocine in perifeer bloed). De effecten van lithium verzwakten met de systematische preventieve toediening van oxytocine-antagonisten. De ontdekking van de moleculaire mechanismen van drugsverslaving heeft geleid tot de identificatie van liganden die betrouwbare opties voor behandeling kunnen zijn (tabel 3).
Conclusie.
Het belangrijkste eindmechanisme van de werking van verdovende middelen is geassocieerd met dopamine in het limbische systeem. Voortdurend drugsgebruik leidt tot moleculaire veranderingen in veel neurotransmittersystemen en dus zijn er verschillende neurotransmittersystemen betrokken bij de ontwikkeling van verslaving aan een bepaald middel. De studie van de neurobiologische basis van verslavingsprocessen stelt ons in staat om de bestaande farmacotherapie beter te begrijpen en zal in de toekomst leiden tot de ontwikkeling van nieuwe en effectievere behandelingsmethoden.
Drugsverslaving is een echt complex en langdurig pathologisch proces dat optreedt en doorgaat in de hersenen en wordt gereguleerd door verschillende genetische, epigenetische en omgevingsfactoren. De belangrijkste reproduceerbare ontdekking in de studie van drugsverslaving was het feit dat misbruik van psychoactieve stoffen het mesolimbische dopaminerge systeem activeert, dat zowel farmacologische als natuurlijke bronnen van het beloningssysteem versterkt. Het mesolimbische systeem bestaat uit de volgende structuren: dopaminerge neuronen (ventrale tegmentale zone), hun axonen (terminale gebieden van de aangrenzende kernen en de prefrontale cortex).
Psychostimulerende middelen, alcohol, nicotine, opiaten, THC beïnvloeden dit systeem, wat leidt tot een verhoging van de synaptische concentraties van dopamine. Deze stoffen hebben specifieke receptoren in bepaalde delen van de hersenen, het uiteindelijke effect van hun werking is een toename van het dopamineniveau in het mesolimbische systeem. Het is algemeen bekend dat het belangrijkste mechanisme van het mediatorsysteem receptorgemedieerde activiteit is. Chemische mediatoren zijn in dit geval gewone macromoleculen (vaak eiwitten) die twee hoofdfuncties vervullen: herkenning en transformatie (transductie). Dienovereenkomstig heeft elke receptor twee domeinen: effector- en ligandbinding, er zijn hydro- en lipofiele sites op de laatste, en de binding van de ligand draagt bij tot een verandering in de structuur van de receptor.
De meest voorkomende typen effectormechanismen van receptoren:
1. G-eiwit gekoppelde receptoren (Gs, Gi, Gq, G13);
2. Ionenkanaalreceptoren;
3. Katalytische receptoren;
4. Receptoren die genexpressie reguleren.
Een van de belangrijkste en over het algemeen significante resultaten in termen van de studie van misbruik van psychoactieve stoffen was de identificatie van doelwitten voor de belangrijkste soorten drugs, wat het resultaat is van talloze werkzaamheden op het gebied van de ontwikkeling van methoden voor het binden van radioliganden, het bestuderen van de biochemische kenmerken van bindingsplaatsen voor drugs, moleculaire biologie van het klonen en identificeren van deze structuren. Tabel 1 toont de belangrijkste soorten psychoactieve stoffen en hun doelreceptoren.
Psychoactieve stoffen hebben het vermogen om de regulerende eigenschappen van receptoren zowel te verhogen als te verlagen (tabel 2). Deze veranderingen, die via genetische mechanismen worden uitgevoerd, worden in verband gebracht met de ontwikkeling van tolerantie voor stoffen en/of het ontwenningssyndroom. Onderzoeksresultaten uit het verleden ondersteunden het idee dat de lokalisatie van het directe cellulaire effect van psychoactieve stoffen uitsluitend homogeen is. Op dit moment zijn er echter vele soorten interacties tussen psychoactieve stoffen en de receptor bekend. Men dacht bijvoorbeeld dat nicotine één klasse van bindingscentra had. Nu is al bekend dat er veel oligomere receptoren bestaan die door nicotine gebonden en geactiveerd worden.
Zowel de verscheidenheid aan receptortypes als de cross-modaliteiten van interacties tussen de psychoactieve stof en de receptor worden steeds belangrijker. Vroeger dacht men dat drugsgebruik veranderingen veroorzaakte in specifieke bindingscentra, in de mechanismen van inactivatie of in de niveaus van endogene liganden. Op dit moment dwingt de verscheidenheid aan drugsreceptoren ons om uit te zoeken of er veranderingen zijn in de structuur van het receptormolecuul of in het aantal van deze receptoren op het neuronoppervlak. Drugsmisbruik heeft ook gevolgen op lange termijn door de activering van genexpressie als gevolg van de werking van drugs.
Opioïde verslaving.
Er zijn verschillende mechanismen voorgesteld om opioïde verslaving te verklaren.
De cAMP-hypothese. Activering van opioïde receptoren veroorzaakt een afname van de activiteit van adenylaatcyclase, wat leidt tot een afname van het niveau van intracellulair cAMP. Dit werd ontdekt door Shrama (samen met andere onderzoekers) toen ze een afname van het intracellulaire cAMP-niveau aantoonden na toevoeging van morfine aan een neuroblastoomcelcultuur. Bij voortdurende blootstelling keert het cAMP-niveau echter terug naar normaal, en met de binding van een opioïde receptorantagonist overschrijdt de cAMP-concentratie de controlewaarden. Dit toonde aan dat resistentie en afhankelijkheid werden gevormd op cellulair niveau.
Vermoedelijk dragen aanpassingsprocessen in de cAMP-signaleringsroute bij aan het ontstaan van resistentie tegen en afhankelijkheid van opioïden. Dit wordt de cAMP-hypothese van opioïdenverslaving genoemd. Chronische blootstelling aan opioïden veroorzaakte de inductie van adenylaatcyclase en proteïnekinase A, maar na de opioïdenontwenning was er een dramatische afname in de concentratie van deze enzymen. Bovendien bleek dat alle drie de typen opioïde receptoren resistentie hadden ontwikkeld. Er werd ook ontdekt dat het mechanisme van resistentieontwikkeling tegen kappa receptor agonisten bestaat uit het loskoppelen van de receptor van het G-eiwit, gemedieerd door de bèta-adrenerge receptor kinase.
Veranderingen in de geleiding van ionen. Activering van opioïdreceptoren kan de doorlaatbaarheid van membranen voor kaliumionen veranderen. Activering van proteïne kinase C kan de activiteit van opioïde receptoren verzwakken en de geleiding van ionen beïnvloeden.
Veranderingen in endogene liganden. Chronisch morfinegebruik veroorzaakt een remmingsreactie van de endogene opioïdensynthese, wat verder leidt tot opioïdverslaving en ontwenningssyndroom. Van opioïde agonisten is aangetoond dat ze de expressie van proencefaline mRNA verminderen.
Alcoholverslaving.
GABAergisch systeem. Bij het bestuderen van de effecten van alcohol op de GABA-gemedieerde opname van chloorionen (CL-) in de "microzakken" van de hersenen (geïsoleerde samengesmolten membranen van hersencellen), werd ontdekt dat de opname van CL- toenam. Alcohol zou dus de GABA-gemedieerde inhibitie van neuronen kunnen versterken. Elke GABA-receptor bestaat uit vijf subeenheden die een kanaal vormen in het midden van het complex. Chronische alcoholconsumptie verminderde de functie van de GABA-receptor, waardoor kleinere doses GABA-antagonisten nodig waren om aanvallen te veroorzaken. Een eenmalige inname van alcohol verhoogde de GABA-geïnduceerde stroom van CL in de microschakelingen van de hersenen bij muizen, maar een soortgelijk effect trad niet op na regelmatige alcoholinname. De resultaten van de analyses toonden aan dat regelmatige inname van alcohol door ratten leidde tot een afname van het mRNA-niveau van een van de alfa-subeenheden van de receptor (namelijk de alfa-1-subeenheid), evenals tot een afname van het alfa-1-eiwitniveau. Deze gegevens bevestigen de hypothese dat de ontwikkeling van resistentie geassocieerd is met een afname van het aantal GABA-receptoren.
Het glutamaterge systeem. Alcohol vermindert de transmissie van glutamaat in NMDA-receptoren. Er is waargenomen dat de expressie van bepaalde NMDA-receptorsubeenheden in de cortex verhoogd is bij mensen met alcoholverslaving. Afwijkingen in de NMDA-receptorwerking (beoordeeld aan de hand van de reactie op ketamine) kunnen bijdragen aan een subjectieve reactie op ethanolinname en het risico op het ontwikkelen van alcoholisme verhogen.
Het serotonerge systeem. Lage niveaus van 5-hydroxyindolazijnzuur (CSF HIAA) in de liquor worden geassocieerd met een snelle ontwikkeling van alcoholisme, agressief gedrag en een hoge impulsiviteit. Er zijn aanwijzingen dat selectieve serotonineheropnameremmers (SSRI's) - citalopram en flucosteïne - het alcoholgebruik verminderen. De dichtheid van serotoninetransporters was lager in de alcoholische cortex (in de pericoleale en anterieure cingulate cortex).
Het dopaminerge systeem. Chronische alcoholconsumptie werd in verband gebracht met een afname van de activiteit van het mesostriale dopaminerge systeem bij knaagdieren en de concentratie van dopamine en zijn metabolieten bij alcoholische patiënten. Een afname van de functie van het dopaminerge systeem leidde tot compenserende adaptieve veranderingen in D2-receptoren (overgevoeligheid en toename van hun aantal). Alcoholverslaafde patiënten met een vroege terugval hadden lage dopamineniveaus en een verhoogd aantal D2-receptoren. Er werd voorgesteld om deze indicator te gebruiken als een biologische marker van het risico op vroegtijdige terugval bij patiënten die lijden aan chronisch alcoholisme. Een genoomwijde zoektocht naar associaties van neurotransmittergenen polymorfisme bij Europese alcoholisten toonde een significant overwicht van polymorfisme van het D2-receptorgen (DRD2 TaqI B1 allel).
Het endocannabinoïde systeem. Chronisch alcoholisme leidt tot een afname van het aantal CB1-receptoren van het endocannabinoïde systeem en hun signaalgeleidingssysteem, en veroorzaakt ook een toename van endogene cannabinoïden: arachidonylethanolamide en 2-arachidonoylglycerol. Verwijdering van de CB1-receptor blokkeert vrijwillige alcoholconsumptie bij ratten. Ook CB1-antagonist SR141716 vermindert alcoholconsumptie bij knaagdieren.
Het glycinesysteem. Glycinereceptoren (GlyR) in de nucleus accumbens kunnen fungeren als doelwitten voor alcohol wanneer deze het mesolimbische dopaminerge systeem aantast. Glycine en strychnine veranderen de extracellulaire dopamineconcentratie in de nucleus accumbens, waarschijnlijk door activering en remming van GlyR. Glycine en strychnine beïnvloeden wederzijds de alcoholconsumptie bij mannelijke Wistar ratten, die een grotere voorkeur hebben voor alcohol.
Proteomics van alcoholisme. Peroxiredoxine, creatinekinase, vetzuurbindende eiwitten zijn eiwitten waarvan de expressie verhoogd is bij chronische alcoholisten. De expressie van synucleïne, tubuline, enolase daarentegen is verminderd. Deze eiwitten worden in verband gebracht met neurodegeneratie bij chronisch alcoholisme en sommige ervan vallen samen met veranderingen bij de ziekte van Alzheimer.
Nicotineverslaving.
Het cholinerge systeem. Nicotine beïnvloedt nicotine-afhankelijke cholinerge receptoren. Verschillende combinaties van alfa en beta subeenheden vormen receptoren met verschillende reacties op agonisten en antagonisten. De gevoeligheid van de receptor voor agonisten en antagonisten hangt af van de subeenheden waaruit de receptor is opgebouwd. Wanneer receptoren gestimuleerd worden door nicotine, worden ze inactief. Zo stopt dopaminerge stimulatie van neuronen van het mesolimbische systeem vrij snel na blootstelling aan een lage concentratie nicotine. Bijgevolg zijn de effecten van nicotine zelfregulerend en is het effect op gedrag niet zo uitgesproken als dat van cocaïne. Het aantal bindingsplaatsen verandert bij constant gebruik van nicotine. Wanneer de blootstelling aan nicotine bij ratten wordt gestaakt, wordt adenylaatcyclase geactiveerd in de amygdala. De activiteit van adenylaatcyclase wordt gestimuleerd door het calcium-calmodulinesysteem (hetzelfde als bij ontwenning van opioïden en cannabinoïden).
GABA- en metabotrope glutamaatreceptoren. 2-methyl-6-(fenylethinyl)-pyridine (MPEP), een antagonist van de metabotropische glutamaatreceptor subtype 5 (mGluR5), verminderde de nicotine-inname bij ratten. Aldus kunnen mGluR5-antagonisten van glutamaatreceptoren en verbindingen die de gabaerge transmissie verhogen gebruikt worden als antirookmedicatie.
Het opioidergische systeem. 24 uur onthouding van nicotinegebruik veroorzaakte een significante stijging van het mRNA-niveau van preproencefaline in de hippocampus en het striatum. Bij voorafgaande toediening van mecamylamine aan ratten werden deze effecten geblokkeerd. Aangenomen wordt dat het opioïde systeem van de hersenen betrokken is bij de overdracht van het nicotinesignaal en het optreden van het ontwenningssyndroom.
Cocaïneverslaving.
Het monoaminerge systeem. Cocaïne remt monoaminetransporters, vooral dopamine, en heeft ook een kleine invloed op serotonine- en noradrenaline-transporters. Hall (2004) beschreef in zijn onderzoek dat muizen met een dopamine transporter gen knockout cocaïne bleven gebruiken. Dus werden er muizen gegenereerd met een knock-out van de serotonine- en noradrenaline-transportergenen. Wanneer zowel dopamine- als serotoninetransportergenen werden uitgeschakeld, werd het beloningssysteem niet geactiveerd door cocaïne-inname. Wanneer echter de serotonine- en noradrenaline transportergenen werden uitgeschakeld, werd een verhoogde activering van het beloningssysteem waargenomen.
De rol van cannabinoïden bij cocaïnegebruik. De cannabinoïde agonisten HU210 lokken herhaald gebruik van cocaïne uit na het afkicken van drugs. Cannabinoïde receptorantagonisten voorkomen terugval. Een selectieve CB1-receptorantagonist, SR141716A, vermindert terugval veroorzaakt door herhaalde blootstelling aan cocaïne-gerelateerde stimuli of cocaïne-inname.
Effect op de transcriptiefactor FosB. Overexpressie van FosB verhoogt de gevoeligheid voor het locomotorische effect van cocaïne en morfine, evenals voor het beloningssysteem. Bovendien neemt het spontane gebruik van cocaïne toe en neemt de prikkel om ernaar te zoeken toe.
Cannabinoïde activiteit
Cannabis beïnvloedt de cannabinoïde receptoren CB1 (centraal) en CB2 (immuuncellen). CB1-receptoren remmen adenylaatcyclase en calciumkanalen, activeren kaliumkanalen en mitogeen-geactiveerd proteïnekinase. Acute effecten van cannabinoïden en de ontwikkeling van resistentie worden gemedieerd door receptoren die geassocieerd zijn met G-proteïnen. Om het levermetabolisme met resistentie tegen delta-9-tetrahydrocannabinol te bestuderen, werd SKF-525A (microsomaal enzymremmer) of fenobarbital (microsomaal enzymversterker) toegediend aan proefdieren. Met de verkregen gegevens konden we het metabole mechanisme van de resistentieontwikkeling veronderstellen (maar niet definitief aantonen). Het bleek dat lithium het cannabisonttrekkingssyndroom voorkomt (verhoogde expressie van Fos-eiwitten in oxytocine-immunoreactieve neuronen, evenals een toename in de expressie van oxytocinemRNA en de concentratie van oxytocine in perifeer bloed). De effecten van lithium verzwakten met de systematische preventieve toediening van oxytocine-antagonisten. De ontdekking van de moleculaire mechanismen van drugsverslaving heeft geleid tot de identificatie van liganden die betrouwbare opties voor behandeling kunnen zijn (tabel 3).
Conclusie.
Het belangrijkste eindmechanisme van de werking van verdovende middelen is geassocieerd met dopamine in het limbische systeem. Voortdurend drugsgebruik leidt tot moleculaire veranderingen in veel neurotransmittersystemen en dus zijn er verschillende neurotransmittersystemen betrokken bij de ontwikkeling van verslaving aan een bepaald middel. De studie van de neurobiologische basis van verslavingsprocessen stelt ons in staat om de bestaande farmacotherapie beter te begrijpen en zal in de toekomst leiden tot de ontwikkeling van nieuwe en effectievere behandelingsmethoden.
Last edited by a moderator:
