Laten we het hebben over wat enantiomerisme is en hoe het stoffen, de farmacologie van de stof en het lichaam beïnvloedt.
Om te beginnen, wat zijn isomeren. Isomeren zijn chemische stoffen met dezelfde formule, maar verschillende structuren. Een bepaald atoom kan op verschillende plaatsen aan een molecuul vastzitten - zo worden geometrische isomeren verkregen. We zijn echter geïnteresseerd in een andere groep isomeren - optische of stereoisomeren. Deze verschillen van elkaar doordat al hun atomen zich op dezelfde plaatsen van een bepaald molecuul bevinden, maar op verschillende punten in de ruimte.
Laten we voor de duidelijkheid een speciaal geval van stereoisomeren nemen - enantiomeren. Deze worden vandaag besproken en dit concept is eenvoudig uit te leggen. Enantiomeren zijn spiegelstereoisomeren. Ze verschillen van elkaar, zoals een reflectie in een spiegel verschilt van het gereflecteerde object. De analogie is indicatief, maar impliceert een echt object en zijn "onwerkelijke" reflectie. Terwijl in een paar enantiomeren beide moleculen even echt zijn en tegelijkertijd een verschillende biologische activiteit hebben.
Enantiomeren verschillen van elkaar in structuur zoals de rechterpalm verschilt van de linker.
Het is belangrijk om nog een paar termen te benoemen.
Rechts en links. De analogie met palmen voortzettend, net zoals er een rechter- en linkerpalm is, zijn er ook rechter- en linker enantiomeren. Ze kunnen absoluut R (rechts) en S (sinister) zijn, en relatief D (dexter) en L (laevus). Er is een verschil tussen deze notaties, maar dat brengt ons gesprek in de wildernis van de chemie. Het belangrijkste dat we hebben opgemerkt is dat enantiomeren rechts en links zijn.
Chiraliteit. Een molecuul wordt chiraal genoemd of heeft chiraliteit als het in de ruimte niet combineert met zijn spiegelbeeld. De term is gebaseerd op de oude Griekse naam van het meest herkenbare chirale object - de palm. En als ik geen tijd had om je te verwarren, dan is de voor de hand liggende conclusie de verklaring: alle enantiomeren zijn chiraal.
Het chirale centrum is het deel van het molecuul van waaruit het spiegelverschil in de ruimte verschijnt. Afhankelijk van de complexiteit en structuur van het molecuul kan dit een atoom zijn (meestal koolstof), interatomaire ruimte, de kant van de uitgang uit het vlak of de richting van de spiraal van het molecuul.
Optische activiteit. Het verschil tussen enantiomeren wordt opgevangen, zelfs als ze gewoon in een potje worden bewaard. Ze roteren het polarisatievlak van licht op verschillende manieren. Als de rotatie met de klok mee gebeurt, wordt zo'n enantiomeer rechtsdraaiend genoemd en aangeduid met (+). Als het polarisatievlak linksom draait, hebben we een links-roterende enantiomeer (-).
Racemaat. Het is een gelijkwaardig mengsel van + en - enantiomeren. De rotatie van de ene enantiomeer wordt gecompenseerd door de rotatie van de tweede. In totaal is de rotatie van het racemische mengsel 0. Dergelijke mengsels kunnen worden aangeduid als (±), rac (racem) of RS (SR).
Waarom veroorzaakt stereoisomerisme verschillende biologische effecten van stoffen?
Tertiaire structuren creëren unieke driedimensionale bindings-, katalytische en stabilisatiedomeinen. Op macroscopische schaal hebben zowel het menselijke hart- als het menselijke astro-intestinale systeem tijdens normale groei en ontwikkeling specifieke tertiaire structuren.
astro-intestinale systemen specifieke rotatiepatronen en bovendien ontwikkelt zich links-rechts "spiegelsymmetrie". Unieke structuur-activiteitsrelaties zijn dus het gevolg van specifieke architectuurbeperkingen op meerdere systemische niveaus. Daarom kunnen stereoisomeren in een chirale omgeving te maken krijgen met selectieve absorptie, eiwitbinding, transport, enzyminteracties en metabolisme, receptorinteracties en DNA-binding.
Elk stereoisomeer of isomeermengsel kan dus verschillende farmacokinetische, farmacodynamische, therapeutische en bijwerkingenprofielen hebben. Het vermogen van een bepaalde structuur om chirale verschillen op te vangen is van invloed op de grootte en het type van het verschil in effecten (indien aanwezig) dat tussen enantiomeren wordt waargenomen. Zo kan het zijn dat de ene enantiomeer helemaal niet kan complexeren met een bepaalde receptor of enzym of dat de precieze afstemming op een katalytische plaats verloren gaat, terwijl bij een andere molecule geen verslechtering optreedt. Deze gevolgen van stereospecificiteit zijn gemeld voor meerdere farmaceutische klassen, waaronder antibiotica, cardiovasculaire, chemotherapeutische, long-, reumatische en psychotrope medicijnen.
En nu is het (eindelijk) tijd om het over specifieke stoffen te hebben.
Amfetamine enantiomeren
Beide stereo-isomeren van amfetamine zijn indirecte agonisten van de catecholaminerge systemen, die vooral werken om de heropname van dopamine en noradrenaline te voorkomen en het vrijkomen ervan uit zenuwuiteinden te stimuleren. Beide isomeren hebben een verschillende activiteit. Dit werd bijvoorbeeld aangetoond in onderzoeken gericht op de behandeling van narcolepsie met D- en L-amfetamine afzonderlijk. D-amfetamine blijkt zowel gedragsmatig als farmacologisch krachtiger dan L-amfetamine.
De farmacologie van Dextroamfetamine wordt hier in detail beschreven. Laten we daar niet te lang bij stilstaan en onze aandacht verleggen naar Levamfetamine. We hebben D echter nodig ter vergelijking. In het algemeen heeft L-amfetamine meer perifere en cardiovasculaire kanten dan D, waarvan de activiteit vooral centraal is.
Wanneer de in vivo farmacologische profielen van de isomeren van amfetamine worden vergeleken, is D-amfetamine drie tot vijf keer krachtiger dan L-amfetamine.
Bovendien onthult een analyse van de relatieve effecten van amfetamine-isomeren op individuele catecholaminen dat D-amfetamine grotere effecten heeft op dopamine dan op noradrenaline, terwijl L-amfetamine een meer gebalanceerde werking heeft om zowel de dopaminerge als de noradrenerge neurotransmissie te verhogen.
Dextroamfetamine remt de dopamine heropname bijna 10 keer meer dan Levoamfetamine, hoewel de noradrenaline heropname hetzelfde was bij normale doseringen. Lage doses Levoamfetamine hebben meer effect op noradrenaline dan Dextroamfetamine. D-amfetamine heeft ook, zij het weinig, activiteit op 5-HT heropname, waar de activiteit van L-amfetamine zo laag is dat het nauwelijks het vermelden waard is.
Er is een mogelijkheid dat omdat Levoamfetamine adrenerge kwaliteiten toevoegt, het leidt tot seksuele verbetering in vergelijking met D-amfetamine. Dit kan de reviews verklaren dat racemaat meer effecten heeft op de seksuele functie dan pure D-amfetamine. Aan de andere kant heeft voor velen elk stimulerend middel in welke vorm dan ook een opwindend effect.
Ook een gelijke hoeveelheid van de L-isomeer had nauwelijks dezelfde bijwerkingen als D. Pas toen de dosering van Levo-amph werd verdubbeld (40 mg), waren de bijwerkingen vergelijkbaar met D-amph (20 mg). Een oud onderzoek toont ook aan dat Levoamfetamine,
in zoverre het minder "centrale bijwerkingen" heeft dan Dextroamfetamine, uiteindelijk het voorkeursmedicijn kan worden voor de agressieve,
agressieve, vijandige subgroep van hyperkinetische kinderen/ Ja, er waren zulke onderzoeken in de jaren 70. Sindsdien komt Levamfetamine trouwens alleen nog voor in historische overzichten.
Halfwaardetijd
Het is belangrijk op te merken dat de halfwaardetijd van amfetamine sterk afhankelijk is van het isomeer. Voor D-amfetamine is de gemelde halfwaardetijd ongeveer 9-11 uur, terwijl voor L-amfetamine de halfwaardetijd 11-14 uur is. De pH-waarde van de urine kan deze farmacokinetische parameter wijzigen, die kan variëren van 7 uur in zure urine tot 34 uur in alkalische urine.
Geneesmiddelen met amfetamine enantiomeren
De numero uno Adderall bevat 76% dextroamfetamine tot 24% levoamfetamine, wanneer alle zouten worden herberekend. In de industriële farmacologie zijn er andere combinaties van amfetamine enantiomeren. Medicijnen op basis van dextroamfetamine worden tegenwoordig ook actief gebruikt. Levamfetamine is echter uit de geschiedenis verdwenen. De laatste vertegenwoordiger - L-amfetaminesuccinaat werd tussen 1952 en 1955 in Hongarije verkocht onder de merknaam Cydril. Het zou interessant zijn om de gegevens van deze drug te bekijken, maar ze staan praktisch niet online.
Hoewel Cydril veel minder aandacht kreeg dan het racemaat of de D-isomeer, toonden klinische onderzoeken in de jaren zeventig aan dat beide isomeren van amfetamine klinisch effectief waren bij de behandeling van ADHD. Tegenwoordig worden farmaceutische formuleringen die enantiopure levoamfetamine bevatten niet meer gemaakt. Amfetamine staat onder internationale controle. De D en L enantiomeren en het racemaat staan op lijst II van het VN Verdrag inzake psychotrope stoffen van 1971.
Straatamfetamine is meestal een racemaat in een verhouding van bijna 1:1, wat waarschijnlijk komt door de optimalisatie van de productie, het is inefficiënt om pure D-amfetamine te produceren. En levamfetamine is meer geschikt als therapeutische drug dan als recreatieve stof. De geschiedenis heeft echter aangetoond dat zelfs in de medische farmacologie Levamfetamine als aparte stof geen plaats had.
Bedankt voor uw tijd.
Als je ervaring, informatie of gedachten hebt over de werking en vooruitzichten van pure levamfetamine of in het algemeen over dit onderwerp, dan nodig ik je uit voor een discussie.
In het volgende deel van de serie over stereoisomerisme zullen we het hebben over methamfetamine en mogelijk cocaïne.
